Vous êtes sur la page 1sur 30

INTERACTIONS

MEDICAMENTEUSES
LES ANTIDEPRESSEURS
INTRODUCTION
 Du fait de leurs propriétés pharmacodynamiques mais
également pharmacocinétiques d’inhibition enzymatique,
les antidépresseurs sont largement pourvoyeurs
d’interactions médicamenteuses
 Interactions d'ordre pharmacologique

Synergie entre les effets sédatifs des benzodiazépines et


ceux des antidépresseurs imipraminiques
 Interactions d'ordre pharmacocinétique : AD métabolisés
par CYP: 1A2, 2D6, 2C9, 2C19 et 3A4
 CYP1A2  déméthylation métabolite actif 2
 CYP2D6  hydroxylation métabolite inactif
RAPPEL SUR LE PROFIL PK DES ISRS
 Citalopram est métabolisé par 2C19, 2D6, et 3A4. C’est un
inhibiteur modéré du 2D6 (il augmente le taux plasmatique de
la désipramine et du métoprolol). Le Citalopram est un substrat
du P-gp.
 Escitalopram Profil PK identique à celui du citalopram
 Fluoxétine (norfluoxetine) Fluoxetine et son métabolite la
norfluoxétine sont métabolisées par 2C9, 2C19, 2D6, et 3A4.
Ce sont des inhibiteurs puissants du 2D6 et moyennement des
1A2, 2B6, 2C9, 2C19 et 3A4.
 LaFluoxétine peut être considéré comme un P450 pan-inhibiteur,
comme la cimétidine. C’est un inhibiteur aussi de la P-gp.
3
RAPPEL SUR LE PROFIL PK DES ISRS (2)
 Fluvoxamine est métabolisée par 1A2 et secondairement par 2D6
 C’est un pan-inhibiteur comme la fluoxétine:
 Puissant inhibiteur du 1A2 et 2C19
 Moyennement inhibiteur du 2B6, 2C9, 2D6, et 3A4.
 C’est également un substrat et un inhibiteur de la P-gp

 Paroxetine est métabolisée par 2D6 et secondairement par 3A4.


 C’est un inhibiteur puissant du 2B6 et 2D6
 C’est un inhibiteur modéré des autres CYP
 C’est également un substrat et un inhibiteur de la P-gp

4
RAPPEL SUR LE PROFIL PK DES ISRS (3)
 Sertraline et son métabolite actif desmethylsertraline sont des
substrats de plusieurs CYP
 Sertraline inhibe le 2D6 de manière dose-dépendante. A la dose
de 100 mg/jour, la sertraline inhibe uniquement le 2D6.
 A des doses >150 mg/jour, l’inhibition de 2D6 devient
puissante et un inhibiteur modéré de 2B6 et 2C19 et un faible
inhibiteur de 1A2 et 3A4.
 La sertraline est le seul inhibiteur spécifique et puissant de
l’UGT 1A4, à 25 mg/jour la sertraline double la dose de la
Lamotrigine.
 La sertraline est un inhibiteur de de P-gp
5
DULOXETINE
 La Duloxetine est un inhibiteur puissant de recaptage de la
sérotonine et de la noradrénaline.
 Elle est indiquée comme antidépresseur, comme traitement de
la neuropathie diabétique, contre l’incontinence urinaire,
contre l’anxiété et la fibromyalgie.
 Les études ont montré que la duloxetine peut augmenter les
effets des benzodiazépines, mais pas l’alcool ou la
coumarine. 
 Duloxetine 2*60 mg/jour est un inhibiteur modéré du
CYP2D6, intermédiaire entre la paroxetine et la sertraline.
 La paroxétine est un inhibiteur puissant du CYP2D6. 

6
1A2 2C9/C19 2D6 3A4
IMIPRANIQUES:
IIaires ++ ++
III aires ++ ++

ISRS:
Fluoxetine PROZAC ++ ++ +++ +++
Fluvoxamine +++ +++ + +++
Paroxetine PAXIL ++ + +++ ++
Sertraline ZOLOFT + ++ + ++
S- citalopram CIPRALEX + + + +
AUTRES
Mirtazapine REMERON + + + +
Nefazodone SERZONE + + + +++
Venlafaxine EFFEXOR + + + +

INHIBITION ENZYMATIQUE
+ , ++, +++ : risque d’inhibition minime, modéré , élevé
7
substrats inhibiteurs inducteurs

Antidépresseurs Fluvoxamine Tabac


CYP1A2 Neuroleptiques: Carbamazépine
Clozapine , Olanzapine, Phénytoine
Halopéridol Rifampicine

CYP2C19 Antidépressurs: Fluvoxamine Carbamazépine


Amitryptiline, Phénytoine
Clomipramine, Rifampicine
imipramine,
Citalopram

CYP2D6 Antidépresseurs Fluoxétine


Neuroleptiques: Paroxétine
olanzapine, clozapine,
risperidone halopéridol
8
Substrats Inhibiteurs Inducteurs

CYP3A4 Antidépresseur Fluvoxamine Carbamazépine


Neuroleptique Fluoxétine Phénytoïne
Benzodiazépine Néfazodone Rifampicine
Carbamazépine

9
ISRS – EFFETS INDÉSIRABLES
 Différents
types d’interactions :
Syndrome sérotoninergique
Modulation de l’activation enzymatique
ISRS abaissent le seuil convulsivant qui dépend de
facteurs endogènes et exogènes (fièvre,
médicaments: NLP, ADT imipraminiques, AD
atypiques, tramadol,  lactamines, théophylline,
quinolones, anticancéreux) l’association à
d’autres médicaments qui abaissent le seuil
convulsivant expose à des crises convulsives
10
HYPONATRÉMIE - SAIGNEMENT
 ISRS provoquent une hyponatrémie  dosage biologique de
la natrémie quand ils sont associés aux médicaments
hyponatrémiants: diurétiques, venlafaxine, carbamazépine,
lamotrigine,sulfamides hypoglycémiants, IEC, IPP, AINS,
théophylline
 ISRS provoquent des saignements (trouble fonctionnel
plaquettaire) comme effet indésirable potentialisation de
l’effet antiagrégant plaquettaire de l’aspirine, AINS ,
antiagrégants plaquettaires.

11
SYNDROME SÉROTONINERGIQUE
 Le syndrome sérotoninergique est dû à une hyperstimulation du système
sérotoninergique suite à l'action combinée de deux mécanismes, plus rarement un
seul, qui augmentent la sérotonine disponible dans la synapse.
 Les symptômes sont de nature cognitive et comportementale, ou bien une
atteinte du système nerveux autonome et neuromusculaire.
 on observe au moins trois des signes suivants :
 confusion-hypomanie,
 agitation, myoclonies,

 hyperréflexie,

 sueurs abondantes,

 frissons,

 tremblements,

 diarrhée,

 incoordination motrice,

 fièvre
12
 Les symptômes phares sont la myoclonie et l'hyperréflexie.
ISRS
 Syndrome
sérotoninergique :
IMAO = contre-indication absolue
 IMAO+ ISRS la concentration cérébrale de la 5HT
Tricycliques  la concentration de citalopram,
sertraline
Buspirone
Triptans = contre indication absolue
Lithium
Tramadol
13
Millepertuis
ISRS
 Action sur CYP :
Index thérapeutique large
Modulation de leur métabolisme peu significative
au niveau clinique
Action par modulation du métabolisme d’autres
traitements
Particulièrement chez le sujet âgé :
Polymédication

Métabolisme ralenti
14
 +++ Fluoxétine, Paroxétine, Fluvoxamine
FLUOXETINE
↑taux de Tricycliques x 2 à 4 Réduction de la
posologie
 Toxicitédes ATC : atropinique, sédation…
 D’autant que Fluoxétine = ½ vie longue

↑ taux de NLP classique (Haldol)


 Sd extra-pyramidal
↑ taux de Clozapine x 1,5 à 2
 ↑ taux de Risperidone avec fraction active x 76%
 Sd extra-pyramidal
15
FLUOXETINE
↑ taux de BZD
Mais index thérapeutique large : peu d’incidence
 ↑ taux de Carbamazepine

 ↑ taux de phénytoïne
 ↑ taux de bêta-bloquants (métoprolol, propranolol)
 Bradycardie, hypotension orthostatique, syncope
↑ taux de Warfarine (AVK)
INR à surveiller ++

16
FLUOXETINE
 ↑ taux d’inhibiteurs calciques (vérapamil, nifédipine)
 Toxicité : œdèmes, nausées, tr. conduction
 Médicaments à index thérapeutique faible
 Cyclosporine

 Tamoxifène est transformé en métabolite actif par le CYP2D6


↓ activité thérapeutique du tamoxifène

 ↓ des effets du BUSPIRONE :  aggravation de la dépression


: anxiété, insomnie, convulsions
 à éviter

17
FLUVOXAMINE
 ↑ Tricycliques x 4 ↓ la dose
 Toxicité
 ↑ Mirtazapine x 3 à 4
 ↑ Haldol x 2 à 4
 Sd extra-pyramidal
 ↑ Clozapine x 5 à 10
 Toxicité ++
 ↑ Olanzapine x 2
 ↑ BZD (Diazepam, Alprazolam)

  Tacrine : association déconseillée

  Carbamazépine : surveillance clinique notamment des effets


neurologiques et dosage plasmatique de la carbamazépine
18
FLUVOXAMINE
 Phénytoïne: idem carbamazépine
 ↑ Théophylline
 IT faible : toxicité
 ↑ caféine
 ↑ Warfarine (AVK) x 65%

INR à surveiller ++
 ↑ Propranolol x 5
 Bradycardie, syncope
 ↑ Méthadone x 30 à 50%

19
PAROXETINE
↑ Tricycliques (désipramine x 3 à 4)
 ↑ taux de NLP classiques (perphenazine)
 Sd extrapyramidal
↑ Risperidone avec fraction active x 45%
 Sd extrapyramidal
2 études contradictoires pour la Clozapine
 Interaction faible ou non significative pour les anti-
épileptiques et les AVK
 paroxétine est métabolisée par la COMT  éviter
l’association à l’entacapone (ICOMT associé à la L
DOPA) risque de crises hypertensives 20
SERTRALINE
 Bon profil d’interaction
 ↑ modérée Clozapine et Olanzapine (non
significative)
 Pas d’altération significative des taux de BZD ou
d’antiépileptiques
 ↑ faible Warfarine (TP ↑ de 9%)

 Méthadone

21
AUTRES ANTIDEPRESSEURS
 VENLAFAXINE:
IRSNR, métabolisé par CYP2D6 desvenlafaxine
faible inhibiteur du CYP2D6
effets indésirables CV: HTA, tachycardie, allongement de l’intervalle
QT, troubles du rythme cardiaque  surdosage conséquences graves
 Risque de syndrome sérotoninergique :
IMAO, Lithium, Triptans, Millepertuis, etc…
 sédation:

alprazolam, diazepam, zolpidem, relaxant musculaire


 risque de saignement avec aspirine
22
MIRTAZAPINE

Substrat des CYP2D6, 3A4, sans être


inhibiteurs
taux ↓ de 50% par les inducteurs :
 Carbamazépine
 Phénytoïne

 Rifampicine

Taux ↑ de 50% ou + par les inhibiteurs :


 Kétoconazole et antifongiques azolés
 Cimétidine

 Erythromycine
23
 Antirétroviraux
NEFAZADONE - TRAZODONE
 Bloque les recepteurs 5HT2 et inhibite la recapture de la serotonine
 Syndrome serotoninergique :paroxetine , IMAO

 Anti hypertenseurs :Hypotension orthostatique

 concentration Triazolam : contre – indication

 Lorazepam : pas de modification des paramètres PK des 2 médicaments

 Alprazolam: concentration X2  ↓dose de Alprazolam

 Haloperidol : 35% de AUC , pas de modification de Cmax  pas de modification de la


dose
 Fluoxetine : concentration du métabolite de la nefazodone X3-6 interval de plusieurs
semaines entre fluoxetine et nefazodone vu la longue ½ vie de la fluoxetine et son métabolite

24
25
ETHNIC VARIABILITY FOR SELECTED
CYP

26
ROLE OF P-GP AND OTHER DRUG TRANSPORTERS
IN PSYCHOTROPIC TREATMENT

27
CHANGES IN PHARMACOKINETIC
VARIABLES AND TREATMENT
OUTCOMES

28
CHANGES IN PHARMACOKINETIC
VARIABLES AND TREATMENT
OUTCOMES

29
OBSERVED CHANGES IN PHARMACOKINETIC
VARIABLES AND TREATMENT OUTCOMES

30