République Algérienne Démocratique et Populaire

Ministère de L’enseignement Supérieur et de la Recherche Scientifique

Médicaments du Système Nerveux Central

4. Antidépresseurs
(3ème Année Pharmacie)

Conçu par
Dr. MATMOUR. D
 Médicaments du Système Nerveux Central

I. Introduction

I.1. Définition
La dépression : est une maladie mentale caractérisée par une modification de
l’humeur, accompagnée d’une souffrance morale et d’un ralentissement
psychomoteur. Relativement caractéristique chez l’adulte. Chez l’adolescent peut
se confondre avec la « crise de l’adolescence ».

I.2. Principaux signes cliniques de la dépression

Tristesse pathologique, anxiété avec la peur d’un danger vital, troubles du sommeil,
divers troubles organiques, propension au suicide.

I.3. Traitement médicamenteux

Premiers traitements empiriques : effet calmant et euphorisant de l’opium, effet
stimulant de l’amphétamine.

1957 : deux découvertes décisives à l’origine de tous les antidépresseurs

— Observation du pouvoir antidépresseur de l’iproniazide (USA), dérivé de

l’isoniazide.

— Découverte de l’effet antidépresseur puissant de l’imipramine (Suisse),

chef de file des tricycliques.

— De nouvelles classes d’antidépresseurs ont été découvertes : inhibiteurs

réversibles de la MAO ; inhibiteurs sélectifs de la recapture de la
sérotonine et/ou de la noradrénaline, dont le plus célèbre est la
Fluoxétine (Prozac®).

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I.4. Physiopathologie de la dépression

Beaucoup des hypothèses.

Les mécanismes d’actions complets des antidépresseurs restent ignorés.

Toutes les dépressions ont en commun des perturbations biochimiques des

neuromédiateurs : Sérotonine et noradrénaline, et dans une mesure moindres
de la dopamine.

La dépression serait liée à un déficit des centres nerveux en noradrénaline et

/ ou en sérotonine, au niveau des fentes synaptiques des terminaisons nerveuses
noradrénergiques ou sérotoninergiques.

Les antidépresseurs : corrigent ces déficits en augmentant la concentration de

ces monoamines dans la fente synaptique.

I.5. Classification des Antidépresseurs

Ils sont classés en tenant compte à la fois de leur structure et de leur mécanisme
d’action :

— Les Tricycliques ;

— Les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine ISRS ;

— Les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine et de la

noradrénaline ISRSNa ;

— Les inhibiteurs de la monoamine oxydase IMAO ;

— Les antidépresseurs noradrénergiques et sérotoninergiques sélectifs NaSS.

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II. Les antidépresseurs Tricycliques

II.1. La Structure

Chef de file est l’imipramine, TOFRANIL® (1957)

Ce qui à été modifié : soit la structure tricyclique, soit la chaîne latérale ou le centre
basique.

Bien que généralement classées dans cette famille, les deux molécules suivantes
ont une structure plus complexe.

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II.2. Synthèse du noyau tricyclique des dibenzazépines

II.3. Propriétés physico-chimiques

Amines : formation des sels de chlorhydrate sauf la Trimipramine sous forme
de maléate.

Les chlorhydrates : poudres blanches ou légèrement jaunâtres assez solubles dans

l’eau et l’alcool, ± solubles dans les solvants organiques.

Le maléate de Trimipramine est peu soluble dans l’eau et l’alcool et insoluble dans
l’éther.

II.4. Contrôle
Identification: PF, UV, IR, CCM.

Essai :

— Pureté : limpidité de la solution aqueuse des sels, perte à la dessiccation,

cendres sulfuriques, recherche de métaux lourds, recherche des substances
apparentées (intermédiaires et produits de dégradation) par CCM.

Exemple des impuretés pour la Clomipramine

— Dosage : Dosage des sels d’ammonium. Exemple des chlorhydrates: dosage

par la soude. Point de fin de titrage déterminé par potentiométrie ou par
virage d’un indicateur coloré.

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II.5. Mécanisme d’action

Inhibition de la recapture des amines biogènes au niveau de la fente synaptique.

Les médiateurs concernés :

La sérotonine : les tricycliques possédant une amine tertiaire

La noradrénaline : les tricycliques possédant une amine secondaire.

Effets anticholinergiques : sécheresse de la bouche, constipation, troubles de

l’accommodation, tachycardie, sueurs, trouble de la miction, et éventuellement
rétention urinaire.

Effets adrénolytiques : hypotension orthostatique, impuissance

Également un effet antalgique à des doses inférieures aux doses anti-

dépressives.

III. Les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine

Premières classe d’antidépresseurs nouveaux depuis les premiers agents de la fin
des années cinquante. Leurs effets anticholinergiques et cardiaques sont
virtuellement négligeables.

III.1. Structure
Faible analogie structurelle entre les molécules de cette famille.

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-Amines I (Fluvoxamine), II (Fluoxétine, sertraline, paroxétine), III (Citalopram)

-L’amine est reliée au reste de la structure par une séquence d’au moins 2
carbones.

-Possèdent tous un ou plusieurs atomes d’halogène.

III.3. Propriétés physicochimiques

Chlorhydrate de Fluoxétine : poudre cristalline blanche, assez soluble dans l’eau,
facilement soluble dans l’alcool.

Possède un carbone asymétrique mais seul le racémique est utilisé.

III.4. Contrôle

Identification : PF, UV, IR, CCM, réaction des chlorures.

Essai :

— Pureté : limpidité de la solution aqueuse des sels, perte à la dessiccation,

cendres sulfuriques, recherche de métaux lourds, recherche des substances
apparentées (intermédiaires et produits de dégradation) par CCM.

— Dosage : Chromatographie liquide haute performance (HPLC)

III.5. Mécanisme d’action des ISRS

Inhibition sélective de la recapture de la sérotonine par les terminaisons
nerveuses sans altérer la recapture de la noradrénaline.

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IV. Les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine et de la

noradrénaline (ISRNa)

Trois composés : « antidépresseurs idéals », Pas d’analogies de structure.

Mécanisme d’action

Inhibition sélective de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline

au niveau de la fente synaptique des terminaisons nerveuses.

Profil d’activité globalement comparable aux tricycliques mais sans les effets
anticholenergiques majeurs associés.

V. Les inhibiteurs de la monoamine-oxydase (IMAO)

V.1. Structure

V.2. Mécanisme d’action

Rappel : MAO= enzyme la plus importante du catabolisme des amines biogènes.

Deux types : chez l’homme la MAOa oxyde préférentiellement la sérotonine et la

noradrénaline, et la MAOb oxyde préférentiellement la dopamine.

Iproniazide inhibe les deux types de MAO, de manière irréversible. Donc sa

durée d’action est très longue, car la resynthèse de la MAO est lente (t1/2=10j).

Moclobémide inhibe sélectivement la MAOa de manière réversible. En

conséquence, son action ne dure que quelques heures.

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Inhibition des MAO inhibition du catabolisme des amines biogènes

augmentation de leur concentration en particulier au niveau des terminaisons
nerveuses.

VI. Les antidépresseurs Noradrénergiques et Sérotoninergiques

Sélectifs (NaSS)

La Mirtazapine, dernière venue des antidépresseurs sur le marché. Mise sur le

marché 1999.

VI.1. Mécanisme d’action de la Mirtazapine original

Non inhibitrice de la recapture de la sérotonine ni de la noradrénaline.

Effet antagoniste sur les récepteurs α2 présynaptiques.

La stimulation de ces récepteurs est responsable d’une inhibition de la

libération des amines biogènes dans la fente synaptique, l’activité antagoniste
de la Mirtazapine lève cette inhibition.

VII. Indications
Les antidépresseurs sont tous indiqués dans les épisodes dépressifs majeurs.

Certains anti-dépresseurs efficaces dans la prévention des attaques de panique, le

traitement des troubles obsessionnels compulsifs.

Chez l’enfant, efficacité de dérivés imipraminiques dans certains cas d’énurésie.

Quel antidépresseur choisir?

Les imipraminiques : régularité de leur efficacité (70% des cas environ), dans les
épisodes majeurs.

Les ISRS et autres non IMAO non tricycliques : meilleure tolérance. Mais
efficacité moins régulière.

Les IMAO réversibles : meilleure tolérance que les irréversibles, mais efficacité
moins régulière.

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Délai d’action de tous les antidépresseurs est de l’ordre de 4 à 6 semaines, sauf

pour la Mirtazapine (NaSSA) et le Moclobémide qui serait d’environ 1 semaine.

L’arrêt du traitement doit être progressif.

VIII. Effets indésirables

— Communs à tous les antidépresseurs : nausées et vomissements. Plus
fréquents avec les ISRS et les ISRSNa dus aux effets sur les récepteurs 5-HT3.
— Dus aux effets anticholinergiques : plus particuliers aux imipraminiques
et IMAO non sélectifs.

Ces effets expliquent les contres indications en cas d’adénome prostatique et de

risque de glaucome.

— Effets neuropsychiques : fatigue en début de traitement, anxiété. Trouble

de la vigilance et du sommeil. Levée de l’inhibition psychomotrice.

IX. Conclusion

Quarante ans après l’avènement de l’imipramine, aucun des antidépresseurs

proposés depuis ne s’est révélé plus puissant.

Les progrès réalisés portent sur les effets indésirables.

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