Médicaments du système nerveux central (suite)

Les benzodiazépines
Les benzodiazépines sont une classe de composés organiques formés d'un cycle benzénique fusionné à un
cycle diazépine.

Ils forment une classe de médicaments psychotropes, familièrement appelés anxiolytiques, utilisés dans le
traitement médical de l'anxiété, de l'insomnie, de l'agitation psychomotrice, des convulsions, des spasmes,
ou dans le contexte d'un syndrome de sevrage alcoolique. Ils sont principalement utilisées comme
anxiolytiques, moins pour leurs propriétés hypnotiques. Ils possèdent également trois autres
effets : antiépileptiques, amnésiantes et myorelaxantes.
Les benzodiazépines agissent sur le système de frein du cerveau : au niveau des neurones GABA. Ils ont une
affinité avec les récepteurs GABAA, et agissent comme des agonistes complets sur ces récepteurs. Leur
dangerosité les a fait classer dans de nombreux pays dans la liste des stupéfiants. En effet, l’usage prolongé
des benzodiazépines (plus de quatre semaines) est problématique en raison de l'apparition d'une
accoutumance, d'une tolérance et d'une dépendance tant physique que psychique et d'un syndrome de
sevrage à l'arrêt de la consommation.

Mécanisme d’action
Ces médicaments ne sont pas entièrement compris dans leurs actions. Le récepteur des benzodiazépines a
été annoncé en 1977. Aujourd'hui, il est reconnu qu'il y a au moins trois sites de liaison distincts des
benzodiazépines. En outre, ces récepteurs ne sont pas isolés, mais sont plutôt des parties d'un complexe
macromoléculaire qui comprend :

- 1) le récepteur GABA-A.
- 2) Le récepteur des benzodiazépines.
- 3) le site de liaison pour les barbituriques.

Les benzodiazepines modulent l'activité de l'acide gama-aminobutyrique (GABA) dans le cerveau et peuvent
être responsables de l'effet inhibiteur.
Etant anxiolytiques, elles potentialisent un neurotransmetteur inhibiteur majeur appelé acide gama-
aminobutyrique (GABA). Cela provoque une diminution de l'excitabilité du système nerveux central.
Lorsque le neurotransmetteur inhibiteur, le GABA, se lie à son un site de liaison, le résultat est que le canal
de chlorure s’ouvre et permet l’entrée aux ions Cl -, hyperpolarisant la cellule et la rendent moins excitables.
Maintenant, le site benzodiazépine, lorsqu'il est lié, il altère allostériquement la forme du site du GABA.
Ainsi, ce dernier afin se fixe GABA mieux sur son site : il acquit une plus grande affinité pour la molécule de
GABA.

Les relations structure-activité des benzodiazépines

1. Il y a plusieurs benzodiazépines. Les benzodiazépines produisent une large gamme d’effets, et sont utilisés
pour toutes sortes de choses. En médecine, ils sont généralement utilisés pour l'anxiété et l'insomnie, mais
ils sont occasionnellement utilisés dans les blessures musculo-squelettiques, désintoxication alcoolique,
trois de leurs effets sont considérés comme caractéristiques

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- 1) anticonvulsivant effet,
- 2) l'effet myorelaxant et
-3) l'effet anti-anxiété.

2. La quasi-totalité des benzodiazépines actives, sauf celles qui possèdent un noyau hétérocyclique condensé
ou un groupe de thionyle, possède un groupe carbonyle en position 2.

3. Un cycle benzénique, séparé du système de noyau benzodiazépine hétérocyclique par une seule liaison.
Un cycle benzénique est appelé un groupe phényle quand il fait partie d'une plus grande molécule.
Il doit y avoir un substituant attracteur d'électrons en position 7. Les halogènes : chlore, fluor, brome et
l'iode sont de bons attracteurs d'électrons.

4. L'addition d'un groupe méthyle sur l'azote en position 1, on obtient une benzodiazépine prototype du
diazépam. Ce médicament présente les trois effets de base des benzodiazepines :
- 1) relaxation du muscle squelettique ;
- 2) une activité anticonvulsivant ;
- 3) les effets anxiolytiques à des doses bien inférieures à celles qui provoquent l'ataxie (perte
d'équilibre).

5. La première benzodiazépine, la chlordiazépoxide, est un 2-amino benzodiazépine. Ce composé se

métabolise rapidement en plusieurs benzodiazépine-2-ones, et est plus puissant.
Finalement, les triazolobenzodiazepines (alprazolam et le triazolam) se sont révélés être beaucoup plus
puissantes. Les composés triazolo ne nécessitent aucune substitution en position 7.

6. Les positions 6, 8 et 9 devraient être laissées non substituées.

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7. La présence d'un groupe phényle position 5 augmente l'activité, et toutes benzodiazépines ont ce
substituant en cette position. Un groupe phényle en position portant un groupe électro-attracteur
(généralement halogène) : les groupes en position montrent 2’ (ortho) augmentent fortement l'activité, et
produisent une plus grande amnésie (lorazépam (comparez l’alprazolam au triazolam), tandis que la position
4 '(para) diminue ou supprime l'activité.

8. La double liaison en 4,5 ne doit pas être déplacée ou saturée.

9. Le substituant sur l’azote 1 doit être petit pour une activité intrinsèque supérieure ; cependant, des médicaments
avec de gros substituants en cette position ont été préparés et commercialisés (Par exemple, le flurazépam, le
prazépam, l'halazépam). Ils doivent leur activité à une désalkylation métabolique, souvent donnant le nordazépam.

flurazépam prazépam nordazépam

l'halazépam

Lorazepam
Le Lorazépam est le 7-chloro-5- (2-chlorophényl) -1,3-dihydro-3-hydroxy-1,4- benzodiazépine-2-one.

Propriétés
Il existe sous forme poudre cristallin blanche, insoluble dans l'eau.

Synthèse
Le Lorazépam est préparé selon la voie de synthèse suivante :

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Diazépam
Le diazépam est un dérivé de benzodiazépine. Chimiquement, il est le 7-chloro-1, 3-dihydro-1-méthyl-5-
phényl-2H-1,4-benzodiazépine-2-one.

Propriétés
Une poudre cristalline blanche ou presque blanche, très peu soluble dans l'eau, soluble dans l'alcool.

Synthèse
Le diazépam est préparé selon la voie de synthèse suivante :

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Utilisations cliniques
Le diazepam est le médicament de premier choix pour le traitement de l'état de mal épileptique (Un type
particulier de trouble convulsif) lorsqu'il est administré par voie intraveineuse.

Utilisations des benzodiazépines

1. Les benzodiazépines sont indiquées pour le soulagement à court terme (deux à quatre semaines
seulement) de l'anxiété grave, invalidante ou exposant l’individu à une détresse inacceptable, survenant seul
ou en association avec l'insomnie ou à court terme psychosomatique (Le terme psychosomatique désigne
une manifestation d'un trouble psychique au niveau de la santé physique sans qu'une autre cause puisse
être établie), organique ou d'une maladie psychotique.

2. L'utilisation des benzodiazépines pour traiter l'anxiété légère à court terme.

Les effets secondaires courants des benzodiazépines

Ralentissement mentale, la sédation, la parole floue, vision floue, une anorexie, des nausées, des
vomissements, sécheresse de la bouche, la diarrhée et la constipation.

Les carbamates
Les carbamates sont des dérivés d’alcools et d’amines, caractérisés par la fonction suivante :
-OCONH-
Parmi les carbamates les plus connus on peut citer :
- Meprobamate
C’est le 2-methyl-2- propyltrimethylene dicarbamate, de formule chimique développée :

Il est utilisé principalement comme agent anxiolytique, mais il possède également des propriétés sédatives
et hypnotiques. Les propriétés pharmacologiques du meprobamate ressemblent globalement à ceux des
benzodiazépines et les barbituriques. Le mécanisme d’action sous-jacent des effets anxiolytiques est
inconnu, mais il impliquerait des effets sur la conductivité dans certaines régions spécifiques du cerveau. Il
ne semble pas agir sur les systèmes GABAergiques (système récepteur GABA). Le médicament est efficace
contre les crises d'absence et peut aggraver les crises tonico-cloniques généralisées (grand mal, convulsions
généralisées, crise d’épilepsie motrice). Les crises toniques comportent un raidissement soudain et la
contraction des muscles. Le méprobamate provoque aussi la relaxation du muscle squelettique.
Le meprobamate est préparé selon le schéma suivant :

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Le carisoprodol
C’est le N-isopropyl-2-methyl-2-propyl-1,3-propanediol dicarbamate, un analogue du meprobamate dont
le méthyle est remplacé par un isopropyle.

Il est indiqué dans des cas aigus caractérisés par la douleur, la raideur et les spasmes du muscle squelettique.
Il possède un effet secondaire majeur est la somnolence.

Chlorphenesin Carbamate

C’est le 3-(p-chlorophenoxy)-1,2-propanediol 1-carbamate. C’est un myorelaxant à action centrale utilisée

pour traiter la douleur et les spasmes musculaires.

Il n’est est plus utilisé à cet effet dans les pays les plus développés en raison de la disponibilité de
spasmolytiques beaucoup plus sûrs comme les benzodiazépines.

D'autres effets centraux sont la sédation, anxiolyse, et des étourdissements. Il a également et des propriétés
antifongiques, antibactériennes et est donc classé comme un antifongique à usage topique (administration
d'un médicament sur un point externe du corps, sur une surface du corps telle que la peau ou les muqueuse s)
par l’organisation mondiale de la santé.