Médicaments du système nerveux central

Les barbituriques

Description

Les barbituriques sont des dépresseurs du système nerveux central (médicaments qui causent la
somnolence).

Les barbituriques produisent un large spectre de la dépression du système nerveux central , de la sédation
légère à un coma, et ont été utilisés comme sédatifs, des hypnotiques, des anesthésiques et des anticonvulsivants.

Mais, ils peuvent être addictif et une cause d’abus. Des doses excessives peuvent causer la dépression,
troubles de l'élocution, les réflexes ralentis et de la confusion.

Les barbituriques ont été introduits à des fins médicales dans les années 1900. Plus de 2500 barbituriques
ont été synthétisés, et la hauteur de leur popularité 50 d’entre eux ont été commercialisés à usage des humains.
Aujourd'hui, seulement une douzaine sont utilisés.

Développement barbituriques

En 1864, Von Baeyer synthétisa le premier barbiturique, l'acide barbiturique.

Le premier hypnotique barbiturique, l'acide diéthylbarbiturique, a été synthétisé par Fischer et Mering en
1903.
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De nombreux autres barbituriques hypnotiques-sédatifs ont été développés et testés, mais tous avaient un
commencement d’effet trop lent et une trop longue durée d'action.

En 1932, Weese et Schapff synthétisèrent le premier barbiturique à action rapide et de courte durée,
l’oxybarbiturique hexobarbital méthylé. Malheureusement, hexobarbital a causé des effets secondaires indésirables
excitateurs.

Hexobarbital

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 Le thiopental a d'abord été administré par Waters (Wisconsin) et Lundy (Mayo Clinic) en 1934. Il s’était avéré
être à action rapide et brève et dépourvue d'effets secondaires excitateurs.

En 1950, Brodie et al. démontrèrent que l'activité hypnotique sédatif barbiturique a été supprimée non par
métabolisme, mais par redistribution des sites d'action neuronaux centraux à d'autres tissus du corps. Il a été
démontré plus tard (Prix, 1960) que pendant les perfusions prolongées, la redistribution devient moins efficace parce
que les sites de redistribution se rapprochent l'équilibre.

Classification des barbituriques

Les barbituriques sont classés comme ultra court, court, moyen et long agissant sur la base de leur durée d’action :

 Barbituriques à action ultra courts : Les barbituriques à action ultra courtes produisent une anesthésie après
environ une minute après l'administration intraveineuse. Ceux qui sont en usage médical courant sont le
methohexital, le thiamylal et le thiopental.

 Barbituriques à action rapide : L'action commence après une 1/2 heure et dure environ 4 heures.

Exemple : pentobarbital, quinalbarbitone (secobarbitone), cyclobarbitone

 Barbituriques à action intermédiaire : L'action commence après une 1/2 heure et dure environ 6 heures.

Exemple : Allobarbitone, butobarbitone, amylobarbitone

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  Barbituriques longue durée d’action : L'action commence à 1/2 heure et dure 8 heures.

Exemple : Barbital, phénobarbital et methylphenobarbitone. Ils sont principalement utilisés pour sédation diurne
et le traitement des troubles épileptiques ou anxiété légère.

Les barbituriques, sont généralement pris par voie orale, mais sont parfois injecté par voie intraveineuse ou
par voie intramusculaire. Ils sont rapidement absorbés ; 30-40% est lié aux protéines plasmatiques, et le reste est
distribué aux muscles, la graisse et le foie (où ils sont finalement inactivés).

Chimie des barbituriques

1. Les barbituriques sont des dérivés de l'acide barbiturique (2,4,6-trioxy hexahydropyrimidine) qui est dépourvu
d'activités hypnotiques et sédatifs.

Tautomérie céto-énolique de l'acide barbiturique

2. L'acide barbiturique peut être décrit comme un "uréide cyclique de l'acide malonique". L’acide barbiturique peut
être préparé par condensation de l'urée avec le malonate d'éthyle en présence d'éthylate de sodium.

3. Les barbituriques hypnotiques-sédatifs importants cliniquement ont des substitutions dans les sites 1, 2 et, en
particulier, 5 de l'acide barbiturique.

4. La tautomérie céto-énolique de l'acide barbiturique et des barbituriques permet la formation de sels solubles dans
l'eau avec une base forte.

3
5. Les barbituriques ne se dissolvent pas facilement dans l'eau, mais leurs sels de sodium le sont facilement.

6. L’effet tampon de Na2CO3 en plus le CO2 atmosphérique maintient le pH entre 10 à 11. Dans des solutions moins
alcalines (pH<10), ces barbituriques peuvent précipiter sous forme d’acides libres ; alors ne pas reconstituer des
solutions de barbituriques avec un sel normal et ne pas mélanger avec des solutions acides d'autres médicaments (pKa
de l’acide barbiturique = 7).

Les relations structure-activité des barbituriques

1. L'activité Hypnotique : Les chaînes latérales en position 5 (en particulier si l'un d'eux est ramifié) essentiel pour
l'activité.

2. La puissance et durée d'action : la longueur de la chaîne latérale en position 5 influence la puissance et la durée
d'action.

Exemple : Sécobarbital et thiamylal sont légèrement plus puissant que le pentobarbital et le thiopental,
respectivement.

3. Plus le début de l’action est rapide et plus la durée d'action est plus courte. Du soufre à la place d'un atome
d'oxygène en position 2 résulte en un début d'action plus rapide, mais pour une plus courte durée.

Exemple : thiamylal et thiopental ont un début d’action plus rapide et une durée d'action plus courte que sécobarbital
et le pentobarbital, respectivement.

4. Augmentation de l'incidence des effets secondaires excitateurs : la méthylation en position 1

(Methohexital) augmente les effets secondaires excitateurs.

Methohexital

4
5. Puissance accrue, vitesse d’amorce de l'action : En général, une augmentation de la lipophilie augmente
la vitesse d’amorce de l’action et une augmentation de la puissance de l’effet du médicament..

6. L'introduction de groupes polaires (hydroxyl, céto, amino, ou carboxyle) sur la chaîne latérale en position
5 rend le composé plus hydrophile. En raison de la nature polaire, barbituriques hydrophiles ne se dissolvent
pas dans les membranes microsomales du foie et sont excrétés.

7. Une chaîne latérale Ramifiée, cyclique ou insaturé en position 5 réduit généralement la durée d'action en
raison d'une plus grande facilité de conversion du médicament en un métabolite plus polaire, inactive.

8. Stéréoisomérie : Bien que leurs isomères l sont presque deux fois plus puissants que leurs isomers d, les
barbituriques sont commercialisés sous forme de mélanges racémiques. Le methohexital a deux atomes de
carbone asymétriques, donc il en existe 4 stéréoisomères (alpha d, alpha l, bêta-d, et le bêta l-méthohexital).

Les isomères bêta sont associés à une vaste activité motrice, de sorte que le methohexital commercialisé
sous la forme alpha-d,l-méthohexital racémique. Différentes activités entre les différents stéréoisomères
(énantiomères ou énantiomorphes) est compatible avec le site d'action au un centre chiral d'un récepteur
ou enzyme.

Mécanisme d'action de barbituriques

Le site d’action le plus probable des barbituriques est le complexe récepteur de l'acide gamma-
aminobutyrique (GABA). Le GABA est le principal neurotransmetteur inhibiteur du système nerveux central
des mammifères. Le complexe récepteur GABA est composé de 4 à 6 sous-unités de glycoprotéine assemblés
pour former un canal des ions chlorure régulé par des ligands.

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Les barbituriques améliorent et imitent (miment) l'action du GABA sur le complexe récepteur de GABA. La
fixation d’un barbiturique à ce récepteur diminue la vitesse de dissociation de GABA et augmente la durée
d'ouverture du canal chlorure activé par le GABA. À des concentrations légèrement plus élevées, les
barbituriques activent directement l’ouverture du canal chlorure, même en l'absence de GABA, ce qui
conduit à ‘l'anesthésie barbiturique’.

Les effets secondaires des barbituriques

Les effets secondaires des barbituriques incluent la gueule de bois avec la somnolence, des vertiges, une
ataxie (non coordination des mouvements du corps), dépression respiratoire, réactions d'hypersensibilité,
des maux de tête, en particulier chez les personnes âgées ; l'excitation paradoxale et la confusion parfois
précédant le sommeil.

Usage des barbituriques

1. Les barbituriques peuvent être utilisés avant la chirurgie pour soulager l'anxiété ou la tension.

2. En outre, certains des barbituriques sont utilisés comme anticonvulsivants pour contrôler les crises dans
certains troubles ou maladies, tels que l'épilepsie.

3. Les barbituriques ont été utilisés pour traiter l'insomnie (trouble du sommeil) ; mais s’ils sont utilisés
régulièrement (par exemple, tous les jours) pour l'insomnie, ils ne sont généralement plus efficaces après 2
semaines d’utilisation.

4. Les barbituriques ont également été utilisés pour soulager la nervosité ou l'agitation pendant la journée.
Cependant, les barbituriques ont généralement été remplacés par des médicaments plus sûrs pour le
traitement de l'insomnie et la nervosité diurne. Si trop de barbiturique est utilisé, une accoutumance
s’installera. Les barbituriques ne devraient pas être utilisés pour l'anxiété ou la tension provoquée par le
stress de la vie quotidienne. Ces médicaments sont disponibles dans les formes suivantes : capsules,
comprimés, élixir (préparation composée de substances dissoutes dans l’alcoo), injection, suppositoires.

Phenobarbitone
Phénobarbital est l'acide barbiturique 5-éthyl-5-phényl. Il existe sous forme de sel de sodium.

Propriétés
Le sel sodique du phénobarbital est hygroscopique, de goût amer, solubles dans l'eau, sans odeur, et a
l’aspect d’une poudre cristalline blanche.

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La synthèse
Le phénobarbital est synthétisé en plusieurs étapes :

Methylphenobarbitone (Mephobarbital)
Propriétés
Le méphobarbital est une poudre cristalline blanche, insoluble dans l'eau. Il est soluble dans des solutions
aqueuses d'hydroxydes et de carbonates alcalins.

La synthèse
Le phénobarbital est l’acide méthyle 5-éthyl-1-méthyl-5-phénylbarbiturique. Il est préparé par
condensation de l’éthylphényl éthylmalonate avec l’urée monométhylé.

Cyclobarbital
Propriétés
1. Il est disponible sous forme de cristaux incolores, de goût amer ayant le point de fusion de 174 ° C.
2. Il est très peu soluble dans l'eau froide, mais facilement soluble dans l'eau chaude. Il est également soluble
dans l'alcool, l'éther, etc.

La synthèse
Le cyclobarbital est un dérivé de l'acide barbiturique. Chimiquement, il est la 5-éthyl-5- (1-cyclohexényle)
l'acide barbiturique.

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Il est synthétisé en plusieurs étapes :

Barbitone Quinal (de secobarbitone)

Propriétés
Le barbitone Quinal existe sous forme de sel de sodium. C’est une poudre blanche et facilement soluble
dans l'eau.

La synthèse
Le barbitone Quinal est l’acide (RS) 5-allyl-5-(1-méthylbutyl) barbiturique.

Il est préparé selon le schéma suivant :

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