Pharmacologie gé né rale 

: devenir des
mé dicaments dans l’organisme

Remarque : xéniobiotique = exclut les placebos

Tous les psychotropes pénètreront :

- dans le SNC
- dans le placenta : ils toucheront l’enfant à venir
 donc très haute dangerosité de tous les produits psychotropes.
Les psychotropes doivent être solubles dans l’eau et dans les lipides pour traverser la BHE

Pénétration dans l’organisme :

- Diffusion à travers les membranes poreuses : concerne les capillaires.

- Puis il devra diffuser à travers une membrane lipidique

Définition : le pKa correspond au pH de demi-ionisation ou 50% est sous forme ionisé et 50% sous
forme non ionisé.

Remarque : Ce qui traverse la membrane, c’est ce qui est non ionisé.

3 facteurs expliquent ce qui se passe dans le plasma :

- la molécule passe dans le plasma et se ionise car le pH est élevé

- le plasma représente un gros volume donc dilution
- pour les psychotropes ils sont tous très lipophiles et avec des liaisons plasmatiques très
importante (>95%).
  La résorption sera très bonne mais une interaction sera possible lors de la résorption avec
l’huile de paraffine (très lipidique, le médicament s’y dissous et comme c’est une huile non
résorbable, le psychotrope partira dans les fèces sans être résorbé), à part ça, il n’y aura
aucun souci de résorption.

Particularité : La liaison aux protéines plasmatiques est très importante, mais il n’y aura pas
nécessairement de compétition, il faut savoir sur quel site se situe la liaison et si un autre
médicament se liera à ce site, alors il y aura compétition.

Exemple : les BZD qui se lient en grande quantité (80-90%), il n’y a jamais d’interaction car malgré le
fait qu’elles se lient fortement, elles se lient sur des sites ou il y aura la place pour d’autres produits
éventuellement.

 On observe assez peu de problème d’interaction malgré cette fixation.

La liaison est réversible, pour le cerveau tout sera question de rapport d’affinité.

Dans la plupart des cas, ce qui fait le caractère de psychotropes, c’est la très grande lipophilie, donc
leur appétence pour les graisses. En même temps que la fraction libre passe dans le cerveau, on a
défixation de la fraction liée, qui pourra se vider très vite.

 La fraction liée est donc mobilisable directement, et le cerveau aura alors une concentration
importante, grâce à la lipophilie importante.

Remarque : certains médicaments psychotropes seront à concentration maximal dans le cerveau :

- en 1mn : héroïne, thiopental (barbiturique)

- en 20mn pour la morphine
 C’est la lipophilie qui explique ça.
 Pas de barrière à cause de la fraction liée, c’est une autoroute.

 Donc la voie IV sera difficile à gérer. Pourquoi ?

Injection IV d’un psychotrope : Ropinirole est administré pour favoriser le sommeil, mais par IV, il
entrainera une anesthésié général : dans les secondes qui suivent l’injection, on aura une anesthésie
générale, car la concentration anesthésique sera dépassé. Au bout de 20mn, le sujet se réveillera car
la concentration aura diminué, non à cause d’une élimination/excrétion mais parce que le produit
se sera redistribué dans le tissu graisseux très peu vascularisé.
Explication : Les graisses des tissus adipeux aiment autant les psychotropes que le cerveau, mais le
cerveau est fortement vascularisé, donc au départ la concentration s’élève vite dans le cerveau, puis
petit à petit, ils s’accumuleront dans les graisses, peu vascularisé.

 Donc la voie IV est dangereuse car la redistribution rapide.

Ex : la voie perlingual peut ressembler à une voie IV, par exemple prescrit lors de crises d’anxiété,
avec le tranxène (BZD) par exemple.

Problème : Le produit agit dans le cerveau et devrait y rester à cause de la grande lipophilie.

 mais il y aura des biotransformations.

 pour un psychotrope, c’est ce qu’on appelle la phase d’élimination (disparition du produit en
tant que tel).

Comment peut-on éliminer :

- Par le rein : le produit devra répondre à des critères non lipophiles

- Eliminé directement : quand il se trouve que du fait du pH urinaire il est ionisé, donc il suffit
de se trouver à un pH urinaire pour qu’il soit ionisé et éliminé.

Remarque : Phénobarbital (barbiturique) subira 50% de biotransformation et 50% élimination direct.

 La plupart seront éliminés par des biotransformations uniquement, à part quelques exceptions,
tous ces produits auront des biotransformations.

 Les psychotropes poseront un gros problème chez les insuffisances hépatiques (lieu des
biotransformations).

Les cytochromes hépatiques vont avoir comme mission d’oxyder les molécules qui étaient très
lipophiles. Et à force d’avoir des oxydations multiples (hydroxylation, méthylation…une trentaine de
réaction est possible), ces molécules vont perdre leur lipophilie. Ils seront transformés en produit
peu lipophile/très hydrophiles, et seront alors excrétés par les reins.

Remarque : Ces systèmes d’enzymes des cytochromes sont non spécifiques. Ce sont des enzymes qui
sont capables d’oxyder n’importe quel substrat.

 Perte de lipophilie, gain d’hydrophilie

  Ces molécules ne pourront plus s’accoupler au récepteur tellement il y aura eu de
modifications

L’exemple du diazépam ou Valium © :

- Le valium traverse la BHE par l’agitation thermique et exerce une action

- Dans le foie, il se fait oxyder, et ne pourra plus rentrer dans le cerveau :
o au début on avait le diazépam ou ©Valium, qui a subi une de méthylation et s’est
transformé en nor-diazépam, ou le ©Tranxène mis dans de l’eau.
o ce dérivé est ensuite a subit une hydroxylation, transformant le nor-diazépam
(molécule active) en oxazépam (©Seresta)
o qui subit ensuite une glucuroconjugaison, et alors la molécule est devenu
complétement hydrosoluble en donnant du glucuronide d’oxazépam.

Conclusion : chaque fois qu’on prescrit du valium, on donne du nor-diazépam et du Seresta, si on

dose le sang, on trouvera un cocktail de diazépam, nor-diazépam et de seresta.

Ces 3 molécules sont actives mais ont des lipophilies très différentes, elles iront sur les mêmes
récepteurs et auront les même propriétés pharmacologiques.

Excrétion rénale : les biotransformations sont souvent la première étape de l’élimination (ex :
quand le valium est généré en tranxène, on dit que le valium est éliminé).

Rq : le ©Témesta qui est un BZD qui est directement éliminé par voie urinaire, donc il sera
intéressant chez un insuffisant hépatique.

On classe ces produits selon leur ½ vie d’élimination :

 - Tranxène : 4j
- Valium : 24-48h
- Seresta : 6h
- Halcion : 1h30 à 2h

Il y a une loi général et des exceptions : les produits mères sont ceux qui ont une ½ vie très longue, et
plus ça devient hydrophile, plus la ½ vie devient courte. Mais il y a une exception qui fait que le
Valium subit une biotransformation activante, il va, grâce à l’oxydation, gagner de la lipophilie, donc
il aura une ½ vie plus longue, ça reste une exception, il aura eu du Tranxène un moment, un gain de
lipophilie, puis il aura toutes les biotransformations présentées auparavant.

La règle des 4 à 5 demi-vies : la concentration d’équilibre n’est atteinte qu’au bout de 4 à 5 demi-vies
d’élimination. Donc si un patient est sous Seresta (½ vie = 6h), on arrivera à l’état d’équilibre au bout
de 24h.

Exemple : Tranxène (½ vie = 4j) 1 comprimé tous les jours, ses concentrations dans le sang vont
augmenter sur 16 à 20jours, avant d’être stable et efficace.

Définition : ½ vie = concentration diminue de moitié

Exemple du Valium ½ vie 24h :

- 1e jour : un comprimé à 10mg de valium

- 2e jour : je suis à 5, je reprends : je suis à 15mg
- 3e jour : concentration diminué de moitié, je suis à 7,5, je reprends, je suis à 17,5mg
- 4e jour : 8,75  18,75
 Progressivement on arrive à des fluctuations qui varieront entre 10 et 20.
 Finalement j’éliminerais la demi-vie chaque jour

On a une proportionnalité parfaite entre concentration et dose donnée donc si on double la dose, on
double la concentration (cinétique dite linéaire d’ordre 1).

Rq : Valium peut se donner une seule fois par jour. Si on fragmente les doses, on aura moins
d’amplitude, et on se rapprochera de l’injection IV du médicament.

Conclusion : quand on arrête un produit on n’a plus de produit au bout de 4-5 demi-vies.

Remarque : le lithium qui ne subit pas de métabolisme (c’est un ion), le simple arrêt ferra arrêter de
moitié en 1 jour car de cinétique 1.
Schéma :

- Le produit princeps X, ses bios dérivés A et B perdent de l’efficacité.

- Au milieu, ce sont les prodrogs (ex : tranxène), il faut une biotransformation pour qu’ils
deviennent actif et devienne du nor-diazépam
- Le valium donne un bio dérivé plus efficace (le tranxène), plus puissant, et à la fin, donne le
Seresta.

Remarque : chlorpromazine : 100 métabolites !

Intérêt : aucun, mais détournement de brevets.

- Tranxène (BZD) : chlorazépate dipotassique, se transforme en nor-diazépam au contact de

l’eau, c’est une prodrug.
- Prazépam (BZD) : prodrug
En ce qui concerne le foie, 2 éléments majeurs  :

- L’induction enzymatique : des médicaments inducteurs, qui vont aller stimuler les enzymes
de l’ergastoplasme (ou se trouve le cytochrome P450) : phénobarbital, rifampicine, et un
psychotrope très utilisé, le ©Tegretol ou carbamazépine.
 Donc le Tegretol qu’on prescrit se trouvera en 15j à des concentrations moitié moindres
qu’au départ, à cause du phénomène de tolérance pharmacologique, la ½ vie d’élimination
se sera accéléré, donc il faudra doubler les posologies.

- Les inhibiteurs enzymatiques des biotransformations  : à regarder systématiquement dans le

Vidal, certains produits : antifongiques notamment (miconazolés), sont des inhibiteurs
énormes du métabolisme, entrainant des surconcentrations énormes.

Rq : Pourra entrainer un découplage entre pharmacocinétique et effet pharmacologique, dans les
corticoïdes par exemple. Il éxiste un mécanisme de sensibilisation des récepteurs pour les
psychotropes (en dehors de la pharmacocinétique, il faut 15j pour qu’ils aient un effet).

Remarque : Neuroleptiques d’action prolongée (NAP) sont des produits qui restent dans la fesse,
mais sera disponible 15j/3semaines et sera libéré progressivement dans l’organisme.

Les benzodiazépines ont toutes ont la même action, mais on les différencie par la cinétique  :

- ne sont considéré comme hypnotique que les produits de ½ vie de résorption rapide (va
dans le torrent circulatoire et le cerveau très vite, c’est logique car on ne donnera pas un
médicament pour dormir des heures avant).

Conséquence : sur les insomnies chroniques, on ne traitera pas sur de longue durée, pas plus de
15j, sinon entrainera une dépendance.