Nouvelles formes Pharmaceutique

Formes à libération
Contrôlée
 Introduction :
 Lorsqu’on veut protéger un malade par une
action thérapeutique constante du médicament, on essaye
de maintenir la concentration sanguine du PA au-dessus
du seuil d’efficacité
 Il ne sera plus question donc d’absorber une dose unique
du médicament, le malade absorbera alors une nouvelle
dose à un intervalle de temps régulier
 Le problème qui va se poser c’est que si on atteint que la
dose précédent soit totalement éliminée pour en absorber
une nouvelle
 Les concentrations sanguine en médicament
redescendront régulièrement en dessous du seuil
d’efficacité on observera donc des échecs thérapeutique
 Si nous avons supposons un malade à un mal à la tête et le médecin lui a prescrit du Paracétamol :
 Une pénétration du liquide à l’intérieur du comprimé au niveau de l’estomac
 Une augmentation du volume du comprimé
 Une désintégration du comprimé
 Une libération du PA (étape de dissolution)
 La résorption sanguine : passage du PA vers le sang
Donc la concentration plasmatique en PA va se retrouver entre la zone d’efficacité (seuil d’action
thérapeutique) et le seuil de toxicité

Et donc comment éviter les échecs thérapeutiques ?

On a deux solutions :
 Soit on doit adapter la posologie :
En administrant une nouvelle dose au malade de telle sorte que la concentration en PA reste comprise entre le
seuil d’action thérapeutique et le seuil de toxicité dans intervalle de temps régulier et bien précis
Mais cette solution n’est pas toujours pratique pour le patient

 
 
Soit on utilise les formes à libération contrôlée :
Dans une forme à libération contrôlée, la quantité de PA est beaucoup importante car la quantité doit être libérée dans
une langue période. Après la résorption sanguine, la concentration en PA se maintient constante sur une longue période
(quelque heures jusqu’à quelque années)

 Comment éviter les prises répétées de médicament ?

 En ralentissant la vitesse d’absorption :
 Soit en diminuant la vitesse de dissolution :
on va jouer sur les caractéristiques physico-chimiques du PA
 Soit en diminuant la vitesse de libération du PA hors de sa forme pharmaceutique :
Contrôlée la libération de PA
 Avantages et Inconvénients des formes à libération
contrôlée :

 Avantages :
 Simplification de la posologie par diminution des prises quotidiennes
 Traitement en continu, étalé sur tout le nycthémère (24 h)
 Introduction lente et constante dans l'organisme
 Diminution ou suppression d’effets secondaires provoqués par la libération rapide d’une
fort dose
 Efficacité supérieure car prolongation des taux efficaces pour les principes actifs à temps de
demi-vie biologique court ( < 6 heures )
 Avantages et Inconvénients des formes à libération
contrôlée:
 Inconvénients :
 Risque d’accumulation de PA dans organisme si la vitesse d’élimination est lente
 Difficulté d’éliminer le médicament rapidement en cas d’intoxication grave ou
d’intolérance
 Manque de reproductibilité ou de régularité de la réponse thérapeutique selon la vitesse
de vidange de l’estomac
 Modification du schéma de libération lorsque la forme n’est pas avalée entière mais
cassée, écrasée ou mastiquée avec risque de surdosage dangereux si le produit est très
actif
 Les Polymères utilisées dans la fabrication des formes
à libération contrôlée
 Propriétés des polymères :
 Il doit présenter certaines caractéristiques de libération en relation avec les propriétés physico-chimiques du
PA
 Il doit posséder une résistance mécanique suffisante pour permettre l’administration de la forme
médicamenteuse et le maintient de sa relative intégrité au cours du traitement
 Il doit être compatible avec l’organisme
 classification des différente polymères :

Hydrophobe • Ethylcéllulose

Hydrophiles • HPMC

• Polymère de l’acide glycolique

Biodégradables • Polymère de l’acide lactique
Classification des systèmes polymériques à libération contrôlée
C'est des systèmes qui sont plus ou moins sophistiqués et complexes, ils peuvent 'être administrés par
différentes voie d'administration.
Et sont destinés à contrôler la libération du principe actif et en contrôlant sa libération, on peut contrôler son
l'absorption.

Systèmes à diffusion contrôlée

Systèmes chimiquement contrôlée

Systèmes activés par pénétration de solvant

Systèmes activés par ondes magnétiques ou ultra-sonique

 Systèmes à diffusion contrôlée :
a. Systèmes réservoirs
b. Systèmes matriciels
 le système réservoir
 Dans ce système le principe actif est enrobé par un film de polymère gonflant ou non gonflant. Il
peut s'y trouver à l'état solide ou on solution ou en suspension concentré ou encore mélanger à
d'autres excipients solide, c'est la structure de la membrane polymérique qui contrôle la Libération
 Pourquoi la quantité en principe actif est beaucoup plus importante dans la forme a Libération
contrôlée que celle dans les formes conventionnelle ?
 Car Le malade ne va plus absorber plusieurs doses des médicaments conventionnelle il va donc
absorber 1 à 2 comprimés pour les systèmes à Libération contrôlée et qui vont permettre de libérer le
principe actif dans un intervalle de temps régulier dans une longue période par exemple 12 h jusqu'à
quelques années
 Imaginez que
 Vous avez fabriqué votre comprimé nu qui contient du principe actif bien sûr il contient une grande
quantité du principe actif
 si vous allez avaler ce comprimé la tel qu'il a été fabriqué il va vous libérer le principe actif dans un
minimum de temps c'est toujours une forme conventionnelle et pour que le comprimé puisse suivre
la définition d'un système réservoir on est donc dans l'obligation de l'enrober ou bien de l'entourer
avec un polymère un film
 Et c'est cette membrane polymérique qui va contrôler la libération du principe actif
 Et pour qu'il ait libération du principe actif hors de la forme pharmaceutique il faut qu'il ait une
pénétration du liquide du milieu stomacal vers l'intérieur du comprimé.
 Quel type de polymère on peut utiliser pour la fabrication d'un système réservoir ?
 Hydrophobe/ hydrophiles/ biodégradable
 imaginer qu'on va utiliser un polymère hydrophile lorsque le malade absorbera son comprimé ( bien sûr
pour un polymère hydrophile il n'y a pas un problème de mouillabilité ) le polymère hydrophile va se
désagréger et danc le P.A va se dissoudre / se solubiliser dans le milieu stomacal et on va se retrouver
avec une libération très importante du principe actif et donc un surdosage qui va conduire à une
intoxication du malade et dans ce cas-là pour les médicaments ou bien pour les systèmes à libération
contrôlée on n'utilise pas des polymères hydrophile.
 Le système matriciel
 Dans les systèmes matriciels le principe actif est répartie uniformément dans un polymère solide
 Lorsqu'on va absorber un médicament d'un système matricielle , au niveau de l'estomac y aura une
pénétration du liquide stomacale qui va dissoudre progressivement la substance médicamenteuse
 et qui va a son tour diffuser vers le milieu extérieur soit par le réseau poreux soit à travers les espaces
intermoléculaires
 Fabrication d'un médicament avec un système matriciel
 si on veut fabriquer un médicament sous forme de matrice nous avons besoin d'une grande quantité
de principe actif , qui va nous permettre de protéger le malade par une action thérapeutique constante
sur une langue période.
 Comme excipient On ne peut pas utiliser un désintégrant parce que le rôle de désintégrant est de
permettre la désintégration du comprimé
 lorsqu'on absorbe notre matrice il y a une pénétration du liquide à l'intérieur de la matrice il y aura
une dissolutions progressif du principe actif et puis sa diffusion vers l'extérieur soit à travers le
réseau poreux soin par les espaces intermoléculaire qui sont laissés par les grosses molécules sachant
que les polymères sont des grosses molécules
 Le polymère va contrôler la vitesse de libération du principe actif hors de sa forme pharmaceutique
 Quel type de polymère peut-on utiliser pour fabriquer des système matricielle ?
 On peut utiliser des polymères hydrophiles des polymères hydrophobes et aussi des polymères
biodégradables.
 si on veut fabriquer une matrice hydrophobe on utilise un polymère hydrophobe
 Si on veut fabriquer une matrice hydrophile on utilise un polymère hydrophile
 Prenons le cas d'une matrice hydrophobe, dans cette matrice le principe actif et les excipients sont bien
mélangés avec le polymère hydrophobe
 On peut utiliser des diluants hydrophile lactose par exemple comme on peut utiliser des diluants hydrophobe
 dans le cas de la fabrication d'une matrice hydrophile si on utilisait l'excipient hydrophile par exemple lactose
lorsqu'il y a une pénétration du liquide à l'intérieur de la matrice le liquide va dissoudre l'excipient hydrophile
de la surface du comprimé vers l'intérieur et lorsqu'il y a une dissolution de l'excipient hydrophile , ça va se
traduire par une porosité de plus en plus importante parce que la dissolution de l'excipient hydrophile va
laisser des pores et donc le principe actif va diffuser à travers les pores .
 Et si la porosité augmente la vitesse de libération du principe actif augmente
 Maintenant cas d'un excipient hydrophobe par exemple phosphate di calcique la vitesse du libération du
principe actif diminue.
 Maintenant plus la concentration de polymère est faible plus la vitesse de libération du principe actif
importante
 La sécabilité:
 on ne peut la faire que pour les systèmes matricielles c'est-à-dire si on veut fabriquer un médicament
sécable on ne peut le fabriquer que avec un système matricielle et pas avec un système réservoir parce que
pour les système réservoir
 le système réservoir est entouré par une membrane polymérique et si c'est sécable il y aura une rupture du
film polymérique et donc une libération importante en principe actif qui va se traduire par une intoxication
du patient
 Et pour les systèmes matricielle oui on peut fabriquer un médicament sécable avec un système matricielle
parce que le principe actif est mélangé uniformément avec le polymère.
 Le facteur qui limite la Libération et la diffusion du principe actif à travers le polymère
 Classification des systèmes matricielle
 Principe actif dissous dans une matrice non poreuse
 Principe actif dispersées dans une matrice non poreuse
 Principe actif dissous dans une matrice poreuse
 Principe actif dispersées dans une matrice poreuse
 Les systèmes chimiquement contrôlés
 Les systèmes biodégradables
Ils utilisent la technologie matricielle
Dans les systèmes biodégradables il est impossible utiliser la technologie réservoir car si on recouvre notre
comprimés par une membrane polymérique biodégradable il y aura une dégradation du polymère et ainsi une
libération accrue du principe actif et donc on va se retrouver par une intoxication
Si on va implanter ou bien absorber par exemple les médicaments d'un système biodégradables ce système la
va s'éroder / se réduire au cours du temps en libérant au fur et à mesure la substance médicamenteuse qu'il
renferme .
Et plus le temps passe plus il ya à une érosion du polymère en surface et plus le volume se réduit
 Les systèmes à chaîne greffée

 Le principe actif dans ce système est fixé sur un squelette polymérique il pourra être libéré par clivage
enzymatique ou hydrolytiques.
 Le squelette polymérique lui-même peut-être biodégradable ou non
 L'avantage de ce système est l'importante proportion de la substance médicamenteuse qu'on peut y
incorporer (Jusqu'à 80 % en principe actif )
 Et donc on peut libérer une quantité très importante de principe actif dans une longue période
Système activé par pénétration du solvant
 Système gonflant et système à gonflement contrôlé

 Ils utilisent la Technologie matricielle

 Dans ce système le principe actif est dissous ou dispersé dans une matrice polymérique initialement à l'état vitreux.
 Dans l'état vitreux la vitesse de diffusion du principe actif à travers le polymère est nul
 et donc aucune diffusion n'est possible
 Si on donne un médicament de ce système à un patient, au fur et a mesure, après absorption l'eau pénètre dans ce système
 Et lorsqu'il y a une pénétration importante de l'eau à l'intérieur de ce système, le polymère va commencer à gonfler et
donc la température de transition vitreuse sera abaissée sous 37°
 Ce qui va permettre le passage du polymère à un autre état de l'État vitreux à l'état caoutchoutique à partir duquel la
diffusion du principe actif et alors possible.
 Avant pénétration du liquide dans le comprimé le polymère était vitreux (pas de diffusion du principe actif)
 Après la pénétration du liquide à l'intérieur du comprimé le polymère est devenu caoutchoutique (il y a une diffusion du
principe actif à travers le polymère)
 Le système oros
 Le système OROS :
 Contient un seul compartiment c'est un noyau solide qui contient un principe actif mélangé avec un agent osmotique
NaCl KCl où d'autre pour augmenter la pression osmotique à l'intérieur du comprimé
 le tout est enrobé par une membrane semi-perméable qui ne laisse passer que l'eau
 L'eau passera à travers la membrane semi-perméable à l'intérieur du comprimé jusqu'au noyau et donc il y aura une
dissolution du principe actif et une dissolution de l'argent osmotique et donc y aura augmentation de la pression
osmotique à l'intérieur du comprimé qui va pousser le principe actif de sortir à travers les orifices.


 Système oros push pull

 C'est un système à 2 compartiments c'est-à-dire le comprimé est partagé en deux à cause de la présence d'une
membrane flexible qui sépare les deux compartiments
 Dans le compartiment supérieur du comprimé il y a le principe actif mélangé avec d'autres excipients
 Et dans le compartiment inférieur du comprimé il y a les agents osmotique
 Le tout est enrobé par une membrane semi-perméable
 Lorsqu'on va absorber ce système il y aura une pénétration du liquide à travers la membrane semi-perméable
cette pénétration va faire dissoudre le principe actif dans le compartiment supérieur et les agents osmotiques
dans le compartiment inférieur et donc il y aura une augmentation de la pression osmotique qui va pousser la
membrane flexible vers le haut et ce qui va permettre de libérer le principe actif dans le milieu extérieur
o les deux systèmes présente le même principe mais avec une technologie différente
 Quels sont les paramètres influençant sur la vitesse de libération
du principe actif dans le système oros et oros push pull.?
 1) L'épaisseur de la membrane
 plus l'épaisseur est grand plus la vitesse de permutation de l'eau à l'intérieur du comprimé sera faible et
donc la vitesse de libération du principe actif vas diminuer
 2) la surface totale du comprimé
 Plus la surface du comprimés est importante plus la quantité libérée du principe actif sera importante
 3) le diamètre de l'orifice
 Plus le diamètre de l'orifice est grand plus la libération du principe actif sera grande
 4) la qualité de la membrane
 Plus la membrane est d'une haute qualité plus elle va contrôler la perméabilité
 5) les agents osmotique
 Plus la pression osmotique est importante plus la diffusion du principe actif sera importante
 système activer par les ondes magnétique

 Ce système est à l'état de recherche c'est-à-dire pas de médicaments de ce système sont fabriqués
 Le principe actif dans ce cas là est mélangé avec des petites billes magnétiques
 Le principe actif et les billes magnétiques sont dispersés uniformément dans une matrice polymérique
 lorsqu'on place le tout dans un milieu aqueux et exposé à un champ magnétique , le principe actif sera
libéré, et s'il n'y a pas de champ magnétique il y aura pas de libération du principe actif
 l'augmentation de l'intensité du champ magnétique va permettre une libération beaucoup plus rapide du
principe actif
 donc ce phénomène peut-être expliqué par une éventuelle augmentation de diamètre des canalicules poreux
à l'attraction et à la répulsion des billes les uns vers les autres en fonction de l'intensité du champ
magnétique.
Conclusion
 Il y a beaucoup de système à l'état de recherche
 On peut fabriquer comme forme avec système a libération contrôlé des patch (Système
thérapeutique transdermique c'est un article médicamenteux destiné à être appliqué sur la peau
sur un site délimité), Ils utilisent la technologie réservoir ou matricielle ou les deux à la fois.
 Système thérapeutique oculaire c'est des lentilles qu'on va appliquer sur la paupière il va
permettre de libérer le principe actif sur une longue période. Ils utilisent la technologie
réservoir
 Dans le système à Libération contrôlée la quantité en principe actif incorporée dans le
médicament et beaucoup plus grande que celle dans les systèmes conventionnels , car le
malade ne va pas absorber plusieurs doses dans un intervalle de temps régulier, il va absorber
une seule à deux dose d'un médicament à libération contrôlée , donc la quantité en principe
actif qu’il contient va être libérée dans une longue période de 12 h jusqu'à des années .
Références

 https://youtu.be/W0JPnC702BQ
 https://youtu.be/YpR9NcgmAZY