Contrôles Pharmacotechniques

et Biopharmaceutiques

DR BELLIR NABILA
2020-2021
Introduction

 Le dossier d’AMM doit définir le niveau de qualité exigé pour le produit fini
en vue de sa commercialisation. Pour cela, il doit établir les spécifications et
chaque lot de produit fini libéré doit être conforme à ces spécifications.
 Les différents essais pharmaco-techniques préconisés par les
pharmacopées pour contrôler la qualité des comprimés non enrobés sont :
Introduction

Essai de désagrégation

Essai de dissolution in vitro. Contrôles biopharmaceutiques

Essai de friabilité
Résistance mécanique
Essai de dureté ou de résistance à la rupture

Essai d’uniformité de masse

Essai d’uniformité de teneur

Uniformité

Essai de sécabilité
Introduction

Les essais qui ne sont pas exigés par la pharmacopée mais qui sont à la base
d’un contrôle pharmaco technique sont :
 Le Contrôle macroscopique: se fait en vérifiant la conformité des
observations faites sur ces Cp, par rapport aux spécifications fixées par le
laboratoire fabricant dans le dossier d’AMM.
 Les dimensions de Cp :paramètres spécifiques à chaque spécialité
pharmaceutique, leur contrôle se fait en vérifiant la conformité des
valeurs de dimensions mesurées aux normes de dimensions (spécifications
internes) fixées par le laboratoire fabricant dans le dossier d’AMM.
Devenir in vivo des médicaments

Entre le moment de l’administration du principe actif par une voie

quelconque et celui de l’obtention de l’effet thérapeutique, le principe actif
doit franchir plusieurs étapes groupées en trois phases :
 la phase biopharmaceutique ;
 la phase pharmacocinétique ;
 et la phase pharmacodynamique.
Devenir in vivo des médicaments

Entre le moment de l’administration du principe actif par une voie

quelconque et celui de l’obtention de l’effet thérapeutique, le principe actif
doit franchir plusieurs étapes groupées en trois phases :
 la phase biopharmaceutique ;
 la phase pharmacocinétique ;
 et la phase pharmacodynamique.
Devenir in vivo des médicaments

Phase biopharmaceutique
Cette première phase comporte les étapes de la mise à disposition de
l’organisme des principes actifs qui sont la libération et la dissolution. Il est évident
qu'il ne peut y avoir absorption du principe actif sans qu'il soit libéré au préalable.
Donc les étapes de libération et dissolution limitent l'absorption proprement.
LA LIBERATION
Elle s’effectue sous l’influence du milieu biologique et des conditions mécaniques
du site d’administration. La phase biopharmaceutique Pour un comprimé, elle
peut être subdivisée en deux sous-étapes :délitement du comprimé en agrégats
et désagrégation en particules de petites taille pour faciliter la dissolution.
Devenir in vivo des médicaments
Devenir in vivo des médicaments

Le Délitement et la dissolution, sont deux phénomènes concurrentiels, le plus

lent des deux contrôlant la suite du processus, c'est-à-dire l’absorption.
En effet la dissolution du PA ne se fait pas seulement à partir « des fragments
ultimes issus du délitement », mais également à partir « des agrégats plus ou
moins gros » qui sont libérés bien souvent en premier lieu et même, surtout si
le délitement est long, et aussi à partir du comprimé lui-même, par diffusion à
partir de la surface de celui-ci.
Contrôle biopharmaceutiques = essais de désagrégation+ dissolution
Test de désagrégation des formes
orales solides

 « Cet essai est destiné à déterminer

l’aptitude des comprimés ou capsules
à se désagréger dans un temps
prescrit, en milieu liquide et dans des
conditions expérimentales bien
définies. » Pharmacopée Européenne

 La désagrégation n’implique pas une

dissolution complète de l’unité
soumise à l’essai ni même de son
composant actif.
Test de désagrégation des formes
orales solides

Appareillage
 06 tubes en verre, maintenu verticaux
par 02 plaques percées par 06 trous.
 Sous la plaque inférieure se trouve une
toile métallique inoxydable.
 Une tige métallique met le tout en
relation avec un système mécanique
qui lui assure un mouvement alternatif
vertical,
Test de désagrégation des formes
orales solides

Appareillage
 -L’ensemble est plongé dans de l’eau
à 37+/-1 C,
 -Chaque tube est muni d’un disque
mobile de matière plastique.
Test de désagrégation des formes
orales solides

Appareillage A :pour les comprimés et

capsules de dimensions normales
( ≤ 18 mm).

Appareillage B :pour les comprimés et

capsules de grandes dimensions
(> 18 mm).
Test de désagrégation des formes
orales solides

MODE OPÉRATOIRE
- Test s’effectue sur 06 unités
- 01 unité par tube.
- Vérifiez la température.
-Ajuster le volume du liquide d’immersion.
Test de désagrégation des formes
orales solides

MODE OPÉRATOIRE
Test de désagrégation des formes
orales solides

RÉSULTATS
A la fin du temps spécifié, remonter le porte‐ tubes hors du liquide, et
examinez les unités.
Produit est Conforme:
Si les 6 unités sont désagrégées.(aucun résidu sur la grille)
S’il y a 1ou 2 unités qui ne sont pas désagrégées refaire le test sur 12 unités
supplémentaires.
Le test est satisfaisant
si on a au moins 16/18 unités sont désagrégées
Test de désagrégation des formes
orales solides

RÉSULTATS
La désagrégation est considérée comme atteinte lorsque:
La dissolution est complète.
les unités ne contiennent pas de noyau résistant
L’enveloppe de gélatine des capsules présente
une déchirure et commence à libérer son contenu.
Pas de résidu sur la plaque perforée(s’il y en a il doit être constitué d’une
masse molle)
Test dissolution des formes solides

L’essai de dissolution est destiné à déterminer l’aptitude des formes

pharmaceutiques solides orales (comprimés et capsules) à laisser passer en
solution, dans un milieu déterminé, le ou les principes actifs qu’elles
contiennent.
La vitesse de passage en solution est évaluée par dosage du principe actif
dans des échantillons prélevés du milieu de dissolution à intervalle de temps
donné.
Lorsqu’un essai de dissolution est prescrit, un essai de désagrégation peut ne
pas être exigé.
Test dissolution des formes solides

L’essai de dissolution est demandé à plusieurs stades du développement du

médicament :
En développement :
Des études comparatives de dissolution permettent d’optimiser la formule ou
le procédé de fabrication.
En contrôle de routine :
Il sert à démontrer la reproductibilité inter lot du procédé de fabrication et la
conformité du produit fini.
Étude de l’équivalence in vitro :
Comparaison des profils de dissolution générique/princeps.
Test dissolution des formes solides

Appareillage :
Il existe 4 types d’appareils de dissolution pour les formes orales solides
standardisés et définis par les Pharmacopées (américaine, européenne et
japonaise) :
Appareil 1 : appareil à panier tournant ; Appareil 2 : appareil à palette
tournante ; Appareil 3 : appareil à cylindres réciproques ; Appareil 4 : cellule
à flux continu.
Le choix de l’appareillage est fonction des caractéristiques
physicochimiques de la forme pharmaceutique.
Test dissolution des formes solides

Appareillage :
Appareil 1 : appareil à panier tournant ; Appareil 2 : appareil à palette
tournante ; Appareil 3 : appareil à cylindres réciproques ; Appareil 4 : cellule
à flux continu.
Test dissolution des formes solides

L’appareil à palette et l’appareil à panier sont souvent les mieux adaptés

dans le cas des formes orales solides.
Ils se composent des éléments suivants :
Un récipient cylindrique à fond hémisphérique, d’une capacité de 1L, muni
d’un couvercle ;
Un agitateur constitué par une tige verticale qui se termine par le mobile
tournant (palette ou panier) ;
Un bain d’eau avec thermostat permettant de maintenir la température du
milieu de dissolution à 37 ± 0.5°C.
Test dissolution des formes solides

Appareil à palette
Test dissolution des formes solides

 Panier  Palette
Test dissolution des formes solides

Appareillage
Récipient cylindrique muni d’un
couvercle.
Un agitateur constitué d’une tige qui se
termine par le mobile tournant.
Bain d’eau avec thermostat (37±0.5°C)
Test dissolution des formes solides

L’appareil à cylindres réciproques (à pistons) et la cellule à flux continu

permettent un changement de pH contrôlé du milieu de dissolution tout au
long du test, pour simuler les variations de pH rencontrées au niveau du
tractus gastro-intestinal.
Ces appareils ont été plus particulièrement développés pour étudier la
dissolution des formes à libération prolongée.
Test dissolution des formes solides

Appareil à cylindres réciproques (à pistons)

Test dissolution des formes solides

Cellule à flux
Test dissolution des formes solides

Mode opératoire (Appareils 1 et 2)

Introduisez le volume indiqué du milieu de dissolution (± 1 pour cent) dans le récipient ;
Assemblez l’appareil ;
Équilibrez le milieu de dissolution à 37 ± 0,5 °C et retirez le thermomètre ;
Placez 1 unité de la préparation à examiner dans chaque récipient et couvrez le pendant
toute la durée de l’essai ;
Mettez l’appareil en marche à la vitesse spécifiée.
Dans l’intervalle de temps spécifié ou à chacun des temps indiqués, prélevez un échantillon
du milieu de dissolution dans une zone située à mi-distance de la surface du milieu et du
haut du panier ou de la pale en rotation, et à au moins 1 cm de la paroi du récipient.
Filtrez les échantillons immédiatement après prélèvement.
Effectuez une analyse des échantillons prélevés, par une méthode de dosage appropriée.
Test dissolution des formes solides

Conditions opératoires
Les paramètres de dissolution devant être spécifiés sont :
Type de l’appareillage : palette ou panier.
Composition du milieu : aqueux de pH habituellement compris entre 1 et 8.
Volume : représente 3 à 10 fois au moins le volume de saturation (conditions d’immersion),
généralement 500 ml à 1000 ml.
Vitesse de rotation : 50 à 100 tr/min, elle ne doit pas excéder 150 tr/min.
Spécifications de dissolution : la valeur de Q est de 75% en 45 min.
Support de filtration et dilution éventuelle des échantillons.
Préparation des standards.
Technique de dosage (spectrophotométrie UV-visible ou HPLC).
Formule de calcul du taux de PA dissout.
Test dissolution des formes solides

Interprétation des résultats

Formes à libération conventionnelle
Test de friabilité

Intérêt
 Le test de friabilité permet de s’assurer que les comprimés non enrobés
présentent une résistance mécanique suffisante, pour que leurs surfaces
ne soit pas endommagées ou ne présentent pas des signes d’abrasion ou
de rupture, sous l’effet de toutes les manipulations (chocs mécaniques,
frottements, attrition) qu’ils vont subir jusqu’au moment de leur utilisation.
Principe
 Le test de friabilité appliqué à un certain nombre de comprimés non
enrobés, consiste à apprécier la perte de masse de ces comprimés, sous
l’effet des frottements et des chutes qui leurs ont été imposés dans
certaines conditions.
Test de friabilité

Appareillage
-Un tambour transparent en polymère
synthétique
L’une des faces du tambour est amovible
pour permettre l’introduction des
comprimés ;
À chaque rotation, les comprimés sont
projetés du centre du tambour vers la
paroi extérieure, par une pale curviligne ;
La vitesse de rotation du tambour est de
25 ± 1 tr/min.
Test de friabilité des comprimés non
enrobés

Mode opératoire
 Si la masse unitaire ≤ 650 mg, l’ essai se fait sur un nombre de comprimés
équivalent à
 6.5 g. Si elle est > 650 mg, l’essai se fait sur 10 comprimés ;
 Les comprimés doivent être soigneusement dépoussiérés avant l’essai ;
 Pesez les comprimés ;
 Placez les comprimés dans le tambour ; Procédez à 100 rotations (ou 4 min) ;
 Sortez les comprimés du tambour ;
 Éliminez les poussières libres comme précédemment ;
 Pesez à nouveau les comprimés ;
Test de friabilité des comprimés non
enrobés

Interprétation
 P1-P2 /P1 x100 : perte de poids en %
 P1: poids avant le passage dans le tambour
 P2: poids après 100 tours
 la perte de masse maximale considérée comme acceptable est de 1,0 %.
Test de dureté /résistance à la rupture

Intérêt
 Le test de dureté permet de s’assurer que les comprimés non enrobés
présentent une résistance mécanique suffisante pour ne pas se briser lors
de leurs manipulations ou d’étapes de production ultérieures.
Principe
 La détermination de la dureté d’un comprimé non enrobé se fait en
mesurant l’intensité de la force qui lui est diamétralement appliquée pour
provoquer sa rupture par écrasement.
Test de dureté /résistance à la rupture

Appareillage
 L’appareil de mesure de la dureté est constitué de 2 mâchoires se faisant
face, l’une se déplaçant vers l’autre. La surface plane des mâchoires est
perpendiculaire au sens du déplacement. La surface d’écrasement des
mâchoires est plane et plus grande que la zone de contact avec le
comprimé. L’appareil est étalonné à l’aide d’un système précis à 1
Newton près.
Test de dureté /résistance à la rupture

Mode opératoire
 Effectuez la mesure sur 10 comprimés.
 Placez le comprimé entre les 2 mâchoires et appuyez sur le bouton Start.
 L’appareil mesure dans un premier temps les dimensions du comprimé
(diamètre et épaisseur), puis sa dureté.
 Pour chaque détermination, orientez le comprimé de la même façon par
rapport à la direction d’application de la force.
Test de dureté /résistance à la rupture

Expression des résultats

 On exprime les résultats en donnant la valeur moyenne, les valeurs
minimale et maximale des forces mesurées, toutes exprimées en
newtons.
Test de friabilité /Test de dureté

Expression des résultats

 Il est généralement approprié d'effectuer des essais sur la dureté et/ou la
friabilité à titre de contrôles en cours de fabrication. Dans ce cas, il n'est
normalement pas nécessaire d'inclure ces caractéristiques dans la
spécification.
 Si les caractéristiques de dureté et de friabilité ont une incidence
déterminante sur la qualité du produit pharmaceutique (comme les
comprimés à mâcher), des critères d'acceptation doivent être inclus dans
la spécification.
Essai d’uniformité de masse

Intérêt
 L’essai d’uniformité de masse des comprimés non enrobés permet de
s’assurer qu’au cours de la fabrication, la répartition du mélange initial de
poudre ou de granulés, en unités de prises , a été suffisamment précise et
uniforme pour garantir une même masse et donc une même teneur en
PA pour l’ensemble des comprimé d’un même lot.
 Cet essai fait partie des méthodes proposées par les pharmacopées pour
vérifier l’uniformité des préparations unidoses.
Essai d’uniformité de masse

Principe
 Le test d’uniformité de masse appliqué aux comprimés non enrobés d’un
même lot, consiste à vérifier, que les poids individuels d’un nombre
spécifié de comprimés prélevés sur le lot, se trouvent dans un intervalle
étroit autour du poids moyen des comprimés de l’échantillon prélevé
Essai d’uniformité de masse

Intérêt
 L’essai d’uniformité de masse des comprimés non enrobés permet de
s’assurer qu’au cours de la fabrication, la répartition du mélange initial de
poudre ou de granulés, en unités de prises , a été suffisamment précise et
uniforme pour garantir une même masse et donc une même teneur en
PA pour l’ensemble des comprimé d’un même lot.
 Cet essai fait partie des méthodes proposées par les pharmacopées pour
vérifier l’uniformité des préparations unidoses.
Essai d’uniformité de masse

Mode opératoire
 Pesez individuellement 20 unités prélevées au hasard ;
 Déterminez la masse moyenne ;
 La masse individuelle de 2 au maximum des 20 unités peut s’écarter de la
masse moyenne d’un pourcentage > à celui qui est indiqué dans le
tableau, mais la masse d’aucune unité ne peut être > à 2 fois ce
pourcentage.
Essai d’uniformité de masse
Essai d’uniformité de teneur

Intérêt
 L’essai d’uniformité de teneur des comprimés non enrobés permet de
vérifier l’uniformité de la quantité de substance active sur l’ensemble des
comprimés non enrobés d’un même lot de spécialité.
 Cet essai fait partie des méthodes proposées par les pharmacopées pour
vérifier l’uniformité des préparations unidoses
Essai d’uniformité de teneur

Principe
 Le test d’uniformité de teneur appliqué aux comprimés non enrobés d’un
même lot, consiste à déterminer les teneurs individuelles en PA, d’un
nombre spécifié de comprimés du lot et à vérifier que chaque teneur
individuelle se trouve dans un intervalle étroit autour de la valeur indiquée
sur l’étiquette.
 Ce test est exigé, lorsque la teneur en PA est inférieure à 2 mg ou si le taux
ne dépasse pas 2 %. Dans le cas contraire, ce test est facultatif.
Essai d’uniformité de teneur

Mode opératoire
 Prélever au hasard 10 comprimés à analyser et doser individuellement la
substance active
 dans chacun des comprimés par une méthode analytique appropriée.
Essai d’uniformité de teneur

Critères d’acceptation
Pour les 10 comprimés prélevés :
 L’essai est satisfaisant si la teneur individuelle de chaque comprimé est
comprise entre 85 % et 115 % de la teneur indiquée sur l’étiquette.
 L’essai n’est pas satisfaisant si la teneur individuelle de plus d’un comprimé
n’est pas comprise entre 85 % et 115 % ou si la teneur individuelle d’un seul
comprimé se situe en dehors des limites de 75 % et 125 % de la teneur
indiquée sur l’étiquette.
 Si la teneur individuelle d’un seul comprimé n’est pas comprise entre 85 % et
115 % de la teneur indiquée sur l’étiquette mais qu’elle est comprise entre 75 %
et 125 % de la teneur indiquée sur l’étiquette, prélevez au hasard 20 autres
comprimé et dosez individuellement la substance dans chacun d’eux.
Essai d’uniformité de teneur

Pour les 30 comprimés prélevés au total pour l’essai :

 L’essai est satisfaisant si sur les 30 comprimés, un comprimé au plus a une
teneur individuelle en dehors des limites de 85 % et 115 % de la teneur
indiquée sur l’étiquette et si aucun des comprimés n’a une teneur
individuelle en dehors des limites de 75 % et de 125 % de la teneur
moyenne.
Essai d’uniformité de teneur

Pour les 30 comprimés prélevés au total pour l’essai :

 L’essai est satisfaisant si sur les 30 comprimés, un comprimé au plus a une
teneur individuelle en dehors des limites de 85 % et 115 % de la teneur
indiquée sur l’étiquette et si aucun des comprimés n’a une teneur
individuelle en dehors des limites de 75 % et de 125 % de la teneur
moyenne.
Test de sécabilité

Intérêt
 Réalisé sur les comprimés non enrobés portant une ou plusieurs barres de
cassure qui permettent de satisfaire à la posologie, le test de sécabilité a
pour objectif de s’assurer que le patient recevra bien la dose prévue
après fractionnement du comprimé.
Test de sécabilité

Principe
 L’essai consiste à vérifier sur un certain nombre de comprimé non enrobés
portant des barres de cassure, que leurs fractions sont de masses à peu
près égales.
Conclusion

 Les contrôles pharmaco-techniques restent incontournables dans

l’évaluation de la qualité des médicaments aidant son développement
et justifiant son utilisation sur des patients par des analyses les plus
proches possibles de la pratique.