Département de Pharmacie de Constantine Laboratoire de Chimie Analytique Dr TITEL.

Contrôle des produits pharmaceutique

I. Introduction
Les produits pharmaceutiques ou médicaments sont, généralement constitués de substances
actives éventuellement combinées à des excipients, qui sont formulés et mis en forme
pharmaceutique de façon à être adaptés à l’usage qui en est prévu et qui sont présentés dans
un récipient approprié, convenablement étiqueté.

Les contrôles de qualité pour la libération des médicaments font partie intégrante des bonnes
pratiques de fabrication (BPF)

Les essais suivants sont effectués sur le produit pharmaceutique :

Identification de la (des) substance(s) active(s) et d’excipient(s) spécifique(s)

Essais de pureté
Dosage de la (des) substance(s) active(s) et d’excipient(s) spécifique(s)
Essais liés à la forme posologique : essais pharmacotechnique ou galénique

II. Référentiels de contrôle :

Les Pharmacopées:

Pharmacopée Américaine USP

Pharmacopée Britannique BP

Pharmacopée Européenne Ph Eur

Les normes ICH:

Harmonisation entre EP, JP et USP

III. Les contrôles universels

Les tests et les analyses suivants sont généralement considérés applicables à tous les produits
pharmaceutiques :

1. Description
2. Identification

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3. Impuretés
4. Dosage

1. Description
Une description qualitative de la forme galénique doit être fournie (taille, forme et couleur).

Si l'une de ces caractéristiques change durant la fabrication ou l'entreposage, ce changement

doit être examiné et des mesures appropriées doivent être prises (test quantitatif).

2. Identification
But : établir et confirmer l'identité de la (des) substance(s) active(s) et d’excipient(s)
spécifique(s) dans le produit pharmaceutique.

Les épreuves d'identification doivent être spécifiques pour pouvoir distinguer le principe actif
des autres composés présents dans la forme galénique (excipients et substances apparentées).

Les techniques utilisées :

L’utilisation de deux méthodes chromatographiques est généralement acceptable, lorsque

la séparation repose sur différents principes
Une combinaison de méthodes chromatographique et spectrale dans une seule méthode,
comme :
la chromatographie liquide couplée à la spectroscopie UV-Vis : HPLC DAD
la chromatographie liquide couplée à la spectroscopie de masse : LCMS
la chromatographie gazeuse couplée à la spectroscopie de masse : GCMS.
La spectroscopie infrarouge après séparation ou extraction de la substance en question

3. Impuretés
Les impuretés organiques
Les impuretés inorganiques : Directive de l’ICH « GUIDELINE FOR ELEMENTAL
IMPURITIES Q3D»
les solvants résiduels : Directive de l’ICH «IMPURITIES: GUIDELINE FOR
RESIDUAL SOLVENTS Q3C(R7)».

En règle générale, il n'est pas nécessaire de tester les caractéristiques de qualité d'un produit
pharmaceutique qui sont exclusivement liées à la substance médicamenteuse.

Les impuretés organiques

La formation des impuretés organiques est issus de :

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la dégradation de la (des) substance(s) active(s)

la réaction de la (des) substance(s) active(s) avec un excipient
la réaction de la (des) substance(s) active(s) avec le récipient primaire

Ces impuretés apparaissent :

durant le procédé de fabrication du produit pharmaceutique

pendant sa période de conservation

Les impuretés découlant du procédé de synthèse de la substance active sont normalement

contrôlées lors des essais de cette substance. Donc, elles ne sont pas incluses dans les
spécifications du produit pharmaceutique.

Les impuretés doivent faire l’objet d’une évaluation. Selon le résultat de cette évaluation, des
limites de teneur en produits de dégradation et/ou de réaction sont établies, et font l’objet d’un
suivi dans la préparation pharmaceutique.

4. Dosage
Un dosage spécifique en utilisant des méthodes indicatrices de stabilité (stability
indicating method).

Les techniques analytiques utilisées sont des techniques séparatives

La chromatographie liquide.
La chromatographie en phase gazeuse.
L’électrophorèse capillaire
Un dosage non spécifique tel que les méthodes titrimétriques

Il faut appliquer des tests complémentaires pour obtenir une spécificité globale. Par
exemple :

un test de dosage approprié pour les impuretés

des preuves de la non interférence d'excipients avec le dosage non spécifique.

VI. Les contrôles spécifiques

En fonction de la forme posologique, il existe différentes méthodes de contrôle galénique
dans les pharmacopées européenne (Ph. Eur.) et américaine (USP) pour aider au
développement du médicament et justifier son utilisation sur des patients par des analyses les
plus proches possibles de la pratique.

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1. Les formes solides par voie orale

Les essais ci-dessous s'appliquent aux comprimés (pelliculés ou non) et aux gélules. Un ou
plusieurs de ces tests peuvent également s'appliquer aux capsules à enveloppe souple et aux
granules.

Dureté et friabilité

Les caractéristiques de dureté et de friabilité ont une incidence sur la qualité du produit
pharmaceutique

Dissolution

Cet essai est destiné à mesurer la libération de substance active à partir du produit
pharmaceutique.

Désagrégation

Pour les produits à dissolution rapide (dissolution > 80 % en 15 minutes à un pH de 1,2, 4 et

6,8) qui contiennent des drogues hautement solubles dans l'ensemble de l'intervalle
physiologique (dose/volume de solubilité < 250 mL avec un pH compris entre 1,2 et 6,8), la
désagrégation peut remplacer la dissolution.

Uniformité des préparations unidoses (Ph Eur 2.9.40)

Le degré d’uniformité de la quantité de substance active sur l’ensemble des unités.

S’assurer que chaque unité d’un lot contient une teneur en substance active comprise dans un
intervalle étroit autour de la valeur indiquée sur l’étiquette.

L’uniformité des préparations unidoses peut être démontrée par 2 méthodes : l’uniformité de
teneur et la variation de masse

Teneur en eau

Dans certains cas, un test de perte à la dessiccation pourra être jugé adéquat, mais il est
toutefois préférable d'employer une méthode de détection spécifique à l'eau (comme la
méthode de Karl Fischer).

La qualité microbiologique

Pour les produits pharmaceutiques qui sont sujettes à une contamination microbienne, des
recommandations quant à la qualité microbiologique sont d’une application générale :

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5.1.4. Qualité microbiologique des préparations pharmaceutiques et des substances pour

usage pharmaceutique non stériles

2. Liquides par voie orale

Solution buvable, sirop, suspension, poudres destinées à être reconstituées sous forme de
liquides par voie orale

Uniformité des préparations unidoses (Ph Eur 2.9.40)

Le degré d’uniformité de la quantité de substance active sur l’ensemble des unités.

S’assurer que chaque unité d’un lot contient une teneur en substance active comprise dans un
intervalle étroit autour de la valeur indiquée sur l’étiquette.

L’uniformité des préparations unidoses peut être démontrée par 2 méthodes : l’uniformité de
teneur et la variation de masse

Teneur en agents de conservation antimicrobiens

Les liquides par voie orale qui sont sujette à une contamination microbienne, nécessitent un
agent de conservation antimicrobien pour maintenir la qualité microbiologique du produit.

La teneur en agents de conservation doit être fixée à la concentration efficace la plus faible de
cet agent qui permet de détruire efficacement les micro-organismes.

L'efficacité de l’agent antimicrobien doit être montrée durant le développement selon «Ph
Eur 5.1.3. EFFICACITÉ DE LA CONSERVATION ANTIMICROBIENNE »

L'analyse de la teneur en agents antimicrobiens doit généralement inclus dans les

spécifications du produit pharmaceutique.

Teneur en agents antioxydants

Les spécifications du produit pharmaceutique doivent normalement inclure la teneur en

antioxydants.

La teneur en antioxydants doit être justifiée avec les données issues du développement et de la
stabilité.

Dissolution

Pour les suspensions orales et poudres et granulés pour suspensions buvables

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pH

Des critères d'acceptation relatifs au pH doivent être fournis lorsqu'ils s'appliquent, en

justifiant l'intervalle proposé.

Propriétés rhéologiques

Pour les solutions ou suspensions relativement visqueuses, il peut être approprié d'inclure des
propriétés rhéologiques (la viscosité ou la gravité spécifique) dans les spécifications.

Teneur en alcool

Lorsque le produit contient l’alcool, son dosage doit être déclaré quantitativement sur
l’étiquette.

La teneur en alcool doit être précisée en réalisant un dosage : distillation ou CPG

Capacité de redispersion

Pour les suspensions orales qui se déposent durant l'entreposage (qui produisent un dépôt), il
peut être approprié d'établir des critères d'acceptation relatifs à la capacité de redispersion.

La méthode employée (mécanique ou manuelle) doit être précisée. Le temps nécessaire pour
remettre le produit en suspension à l'aide de la méthode indiquée doit être clairement défini.

Temps de reconstitution

Des critères d'acceptation relatifs au temps de reconstitution doivent être indiqués pour les
produits à base de poudre sèche à reconstituer. Le choix du diluant doit être justifié.

Teneur en eau

Pour les produits par voie orale à reconstituer.

La perte à la dessiccation
Dosage par la méthode de Karl Fischer

La qualité microbiologique

Pour les produits pharmaceutiques qui sont susceptibles à une contamination microbienne,
des recommandations quant à la qualité microbiologique sont d’une application générale :

5.1.4. Qualité microbiologique des préparations pharmaceutiques et des substances pour

usage pharmaceutique non stériles

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3. Produits pharmaceutiques à administration parentérale

Uniformité des préparations unidoses (Ph Eur 2.9.40)

Teneur en agents de conservation antimicrobiens

Teneur en agents antioxydants

pH

Capacité de redispersion

Temps de reconstitution

Teneur en eau

Contamination particulaire : Les produits à administration parentérale doivent disposer de

critères d'acceptation appropriés concernant les matières particulaires.

Contamination particulaire : particules non visibles (2.9.19).

Contamination particulaire : particules visibles (2.9.20).

Osmolarité : Lorsque la tonicité d'un produit est déclarée sur son étiquette, un contrôle
approprié de son osmolarité doit être appliqué.

Stérilité

Endotoxines et pyrogènes

V. Conclusion
Le contrôle de qualité de chaque lot de produit pharmaceutique fabriqué est une exigence
réglementaire BPF

Ces contrôles jouent un grand rôle pour garantir la qualité des produits pharmaceutiques au
moment de la commercialisation et pendant la durée de conservation.

Les contrôles de qualité des médicaments incluent les tests suivants:

L'identité

La pureté

Le dosage

Les contrôles spécifiques à la forme galénique

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Un portefeuille diversifié de méthodes d'analyse est utilisé pour le contrôle des médicaments:

Des tests chimiques

Des méthodes spectrales
Des techniques chromatographiques
Des tests galéniques et pharmacotechniques
Des méthodes microbiologiques

Pour garantir la fiabilité des résultats de contrôle, Les examens doivent être effectués :

selon des méthodes validées

Avec des équipements qualifiés

Par un personnel formé

En utilisant des réactifs et des substances de références de qualité

Dans un environnement adéquat