Contrôle du Produit Fini

Contexte réglementaire

Cécile Laugel
Laboratoire de Chimie Analytique EA4041
Faculté de Pharmacie Paris Sud
Contexte
• Il définit un niveau de qualité de la spécialité
pharmaceutique à libération et à péremption
• Il ne consiste pas en une caractérisation complète mais
se focalise sur les éléments qui permettent d’assurer la
sécurité et l’efficacité du produit fini
• Il résulte de la mise en pratique d’un procédé de
fabrication validé, de l’application des GMP, du niveau
d’expérience acquise par la firme lors du
développement
• Il est un élément important de l’assurance qualité mais
n’est pas le seul.
Les spécifications à libération et à péremption

• En Europe
– Les spécifications peuvent être différentes à libération et à
péremption

• Aux USA et au Japon

– Les spécifications sont identiques à libération et à péremption

– L’existence de critères d’acceptation resserrés à libération est

acceptée. Mais ces critères sont considérés comme des normes
internes.
 Choix des spécifications à libération des lots
• La justification du choix des spécifications à libération se
fait en fonction de:

– Des données acquises au cours du

• du développement analytique
• des études toxicologiques et cliniques

– De la forme pharmaceutique

– Du mode de fabrication et du nombre de sites de

fabrication

– Des exigences règlementaires : Pharmacopée, Guidelines

Spécifications à péremption et durée de péremption
• Les spécifications à péremption sont en accord avec celles
établies à libération et avec les exigences règlementaires

• La durée de péremption est établie sur la base :

– d’une teneur définie en substance active (efficacité)

– d’un niveau limite admissible des produits de dégradation ou

des impuretés (sécurité)

– des caractéristiques pharmacotechniques

– de l’expérience acquise par la Firme

Présentation des spécifications
• Sous forme de tableaux récapitulatifs

Paramètres Méthodes Critères

mesurés d’acceptation
Essais pharmaco- Ref Pharmacopée Cf. Pharmacopée
techniques
Identification PA CCM, CLHP Rf et Rtr idem
témoin
Dosage PA CLHP Teneur théorique 
5%
Identification CLHP Rtr idem témoin
antioxydant
Dosage CLHP Teneur théorique 
10%
Contrôle qualité du produit fini

• Tests pharmacotechniques
– liés à la forme pharmacotechnique

• Tests physicochimiques
– liés à la composition qualitative et quantitative du produit fini

• Tests microbiologiques
– liés à l’environnement Assurance Qualité ou à la forme
pharmaceutique
Essais et critères d’acceptation pour le contrôle du PF:
tests applicables à toutes les formes pharmaceutiques
ICH Topic Q6A (CPMP/ICH/367/96) Mai 2000
• Description: taille, forme, couleur
– Si la couleur change pendant la conservation, une évaluation
« quantitative » est souhaitée

• Identification : doit être spécifique

– Deux systèmes chromatographiques (principes différents) ou
couplage (CLHP/UV barrette de diodes)

• Dosage : doit être spécifique sinon justification

• Impuretés : organiques, inorganiques, solvants résiduels

– S’ils apparaissent lors du procédé de fabrication du PF
 Critères d’acceptation pour la teneur en PA

±5% sans justification

Une fourchette plus large doit être justifiée dans le

développement pharmaceutique en documentant la
variation liée à la production du produit fini et la variation
liée à la méthode d’analyse

surdosage à la fabrication

factorisation
Essais et critères d’acceptation pour le contrôle PF
: tests applicables aux formes solides orales
• Dureté / friabilité
– En contrôle in-process sauf si test critique (comprimés à croquer
ou à sucer)

• Dissolution / Désagrégation

• Uniformité de masse et/ou uniformité de teneur

• Teneur en eau

• Qualité microbiologique
Formes solides orales : test de dissolution ou de
désagrégation? ICH Topic Q6A (CPMP/ICH/604/96)
• Désagrégation
Pour les formes à libération immédiate
Si PA :
–Libéré très rapidement (>80% en 15 min)
–Très solubles (dose : solubilité volume < 250 mL) à pH compris
entre 1,2 et 6,8

• Dissolution
Si PA peu soluble ou matrice à libération programmée
Forme à libération immédiate : 1 seul point de mesure
Forme à libération contrôlée : plusieurs points
Forme à libération retardée : plusieurs points dans 2 milieux en
parallèle ou successivement
Formes solides orales :
Uniformité de masse / uniformité de teneur
• Choix d’inclusion de ce test :
Forme unitaire contenant 25 mg de PA

Forme unitaire dans laquelle le PA représente 25% de

la forme pharmaceutique

Harmonisation internationale

Guideline CPMP/QWP/1526/04

• Mode opératoire : cf Pharmacopées

Formes solides orales :
Propreté microbiologique (Pharmacopées)
Les critères d’acceptation concernent :

• Microorganismes aérobiques totaux

• Moisissures
• Levures
• Bactéries spécifiques
– Staphylococcus aureus
– Escherichia Coli
– Salmonella
– Pseudomonas aeruginosa
Essais et critères d’acceptation pour le contrôle PF :
tests applicables aux formes liquides orales

• Uniformité de masse et/ou uniformité de teneur

• pH

• Propreté microbiologique

• Teneur en conservateur

• Teneur en antioxydants

• Produits extractibles

• Teneur en alcool
Essais et critères d’acceptation pour le contrôle PF :
tests applicables aux formes liquides orales (suite)

• Dissolution

• Répartition granulométrique

• Re-dispersibilité (mécanique ou manuelle)

• Propriétés rhéologiques (viscosité, densité)

• Temps de reconstitution

• Teneur en eau
Essais et critères d’acceptation pour le contrôle PF :
propreté microbiologique

BPF

Assurance Qualité

Teneur en conservateurs

critères d’acceptation en fonction de

l’efficacité de la protection
 10% à libération
limite basse à péremption : test
d’efficacité des conservateurs
Essais et critères d’acceptation pour le contrôle PF :
tests applicables aux formes parentérales

• Uniformité de masse et/ou uniformité de teneur

• pH

• Stérilité

• Endotoxines / pyrogènes

• Particules

• Teneur en eau

• Teneur en conservateurs

• Teneur en antioxydants
Essais et critères d’acceptation pour le contrôle PF :
tests applicables aux formes parentérales (suite)

• Produits extractibles

• Fonctionnalité des systèmes d’administration

• Osmolarité

• Répartition granulométrique

• Re-dispersibilité

• Temps de reconstitution
Procédures Analytiques (mode opératoire – calculs)

• Description de la procédure dans les essais de la Ph. Eur.

ou description détaillée des protocoles internes
• Description des substances de référence
– Substance de référence officielle : SCR

– Substance de référence de travail ou substance secondaire

– Spectre de référence

• VALIDATION des méthodes

Modifications des spécifications du produit fini

• Tout changement post AMM des spécifications du produit

fini doit faire l’objet d’une demande auprès des Autorités
de Santé
• Type IA et IB
– N°37 : changement des spécifications du produit fini
(resserrement des normes – ajout de test)

– N°38 : Changement des procédures de contrôle du produit fini

(sans changement de normes)

• Type II