Faculté de pharmacie d’Alger

Département de pharmacie

Cours de graduation 5ème année pharmacie

Module Pharmacie Industrielle

Matières premières
Principes actifs

Dr. BOUZID
Octobre 2023 Laboratoire de pharmacie galénique

Cycle de vie du Médicament (simplifié)

Préclinique

Pharma. AMM
• Galénique Clinique
• analytique
 Introduction

Les propriétés PA fixées en R&D*

doivent être maintenues

lors de l’appro. en routine en PA

-> reproductibilité -> spécifications.

* R&D : Recherche et développement

Introduction

Fournisseur Client
(Fabricant PA) PA
(Fabricant PF)
Qualité
« Ce pour quoi le client est prêt à payer »

Pour assurer la qualité PA,

le fabricant doit fournir un PA conforme aux :
– BPF pour PA
– Spécifications PA -> Cahier des charges /contrat;
– Drug Master File (DMF) .
 Exemple de spécifications
d’une substance active
Paramètre Méthode Critère
d’acceptation
Aspect Observation Poudre blanche

Identification Spectro Infra Rouge Conforme

Pureté Ph Eur (HPLC) 95 – 103 %

Impuretés Ph Eur (HPLC) Total < 5%

Aucun > 1%

Essai microbio Ph Eur <10 CFU/gr

Définition de « spécifications »
selon ICH (Q6A)
• Liste de :
o tests,
o références à des procédures analytiques,
o et critères d’acceptation appropriés
auxquels la Substance Active doit se conformer,
afin d’être considérée Acceptable pour l’usage prévu.

• Les spécifications sont des standards qualité critiques :

o proposées et justifiées par le fabricant,
o et approuvées par les autorités réglementaires.
 I. Exigences qualité pour les MPUP
MPUP = Principes actifs & Excipients
Les Matières Premières à Usage Pharmaceutique (MPUP)
sont produites et utilisées à l’échelle mondiale.

Marché mondial du PA
Qui consomme
les PA (pour
fabriquer du PF)?

Qui produit
les PA ?

Source EFCG _API Facts and Figures. 2014

Marché caractérisé par la délocalisation…

 I. Exigences qualité pour les MPUP

Grande variabilité dans la « qualité » des MP achetées.

Le fabricant de mdts (client) doit

choisir avec soin ses fournisseurs.

Le risque de contrefaçon n’est pas négligeable !

I. Exigences qualité pour les MPUP

Selon les Bonnes Pratiques de Fabrication des Mdts

• L’achat des MP est une opération importante ;

• Elle requiert un personnel ayant une
connaissance particulière et approfondie
des produits et des fournisseurs.

• Les MP ne doivent être achetées

qu’auprès de fournisseurs agréés,
si possible, directement chez le fabricant.
 I. Exigences qualité pour les MPUP

• Il est souhaitable que le fabricant ait des discussions

avec le fournisseur sur les spécifications établies pour
les MP.

• De même, il est utile que tous les aspects critiques de

la production et du contrôle des MP fassent l’objet
d’un accord contractuel entre le fabricant et le
fournisseur (Quality Agreement ou Contrat Qualité).

I. Exigences qualité pour les MPUP

• Le fabricant PF doit intégrer dans son système qualité la
documentation des étapes de :
o Sélection des fournisseurs;

o Leur qualification (audit/ certification par un tiers);

o L'approbation et le maintien des fournisseurs de MP;

o L’achat et l’acceptation des MP.

-> type de documents : procédures internes, rapports d’audit,

bulletins d’analyse, spécifications ...etc
 II. Exigences qualité pour les PA

1ère exigence qualité pour PA

L’application des BPF
Guide organisé en 4 parties:

Partie I. BPF Mdts

Partie II. BPF Sub.actives
Partie III. Docs relatifs aux BPF
Partie IV. Lignes directrices

« BPF pour les substances actives utilisées

comme MP dans les médicaments »
• Management de la qualité
• Personnel
• Locaux
• Equipements
• Documents
• Procédés de fabrication & IPC
• Conditionnement
• Stockage & distribution
• Contrôles en laboratoire
• Réclamations et rappels
• …
 II. Exigences qualité pour les PA
Les « BPF pour PA » sont semblables aux BPF Mdts.

Ils incluent des règles à respecter par le fabricant de PA :

o Locaux appropriés (concept°, Nett, Flux matières et personnel),

o Personnel formé,

o suivant des procédés validés,

o La documentation appropriées doit être mise en place,

o …etc.

Fournisseur PA souvent ≠ Fabricant PA, donc :

Il existe également des textes BPD que le Fournisseur PA doit appliquer :

« Bonnes Pratiques de Distribution pour principes actifs » (BPD pour PA),
avec une attention particulière portée à la chaîne d'approvisionnement:

Supply chain :

Plusieurs intervenants dans la Supply Chain : fabricants PA, mais aussi agents, courtiers,
commerçants, distributeurs, reconditionneurs …etc
La traçabilité de la chaîne d'approvisionnement doit être établie,
et les risques associés doivent être formellement évalués.
(depuis le matières de départ du PA jusqu’au PF)

• Appro. • Centre de
Précurseurs Intervenant 2 distribution Intervenant 4
synthèse PA Principe actif
• Usine • Usine
fabrication fabrication
PA Produit fini
Intervenant 1 Intervenant 3

Nbre d’intervenants souvent + important dans chaine logistique.

⇒Risques à évaluer :
•rupture chaine de froid (si applicable),
•mauvaise conservation lors du transport,
•effraction des sacs lors du contrôle douanier….etc
 En raison du risque sur la qualité PA :

• Des audits doivent être conduits chez les

fabricants PA et les distributeurs PA, afin de
confirmer leur conformité aux exigences des
BPF et BPD.

• C’est le titulaire d’AMM (médicament) qui est

tenu de vérifier ladite conformité:
– soit par ses propres moyens,
– soit en faisant appel à une entité agissant pour son
compte en vertu d'un contrat.

III. Choix du fournisseur de PA

dépendra des :
• Spécifications PA identifiées durant la phase R&D
-> capacité du fournisseur à y répondre;

• Son respect des normes Qualité:

« Bonnes Pratiques de Fabrication des Principes Actifs »
-> certificat BPF du fabricant PA.

• Résultat de son Audit Qualité,

réalisé par le client ou par un tiers qu’il aura délégué sous contrat;

• Documents réglementaires du PA que le fournisseur est

prêt à mettre à disposition…
 III. Choix du fournisseur de PA
….D’autres critères peuvent rassurer le client, tel que :

• La pré-qualification OMS
Programme OMS depuis 2001.

Seul programme mondial d’AQ des médicaments.

Il permet de présélectionner les médicaments, mais

également les PA, et les laboratoires de contrôle qualité.

L’objectif étant d’assurer aux pays en voie de développement

l’accès à des médicaments de qualité.

IV. Documents réglementaires du PA

D’un point de vue réglementaire, 3 documents justifient de la
qualité d’un PA :

IV.1. Drug Master File (DMF)

IV.2. Dossier CTD (partie 3.2.S)

IV.3. Certificat de conformité aux monographies de la

Pharmacopée Européenne (CEP)
 IV.1. Drug Master File (DMF)

• Document obligatoirement fourni par le fabricant PA

à son client (fabricant PF).

• reconnu à l’international,

• appelé également Active Substance Master File (ASMF) en

EU.

• renferme toutes les info. sur Préparation et Qualité PA.

(Procédé de fabrication, méthodes d’analyse, validation de ces méthodes,
études de stabilité sur PA…etc)

Il comporte 2 parties :

Une partie ouverte, accessible à l'acheteur de la

substance active,

Une partie fermée, uniquement accessible aux Autorités.

Cette partie contient les informations les plus

confidentielles, relevant du savoir-faire particulier de
l'entreprise.
La partie ouverte du DMF est nécessaire au fabricant PF
pour l’aider au Dvpt du Mdt

(meilleure connaissance du PA),

mais surtout pour élaborer le dossier d’enregistrement du

médicament (dossier CTD).

IV.2. Le dossier CTD partie 3.2.S

CTD: Commun Technical Document

Tous les dossiers d’enregistrement (dossier AMM) des
médicaments dans le monde doivent actuellement être
élaborés sous format CTD.

Le dossier CTD du médicament comporte, entre autres, une

partie 3.2.S concernant la qualité et la pureté des
substances actives du médicament.
Cette partie 3.2.S. (S pour substance active) est
préparée par le fabricant PF sur la base des données
qu’il a obtenu de son fournisseur à travers la partie
ouverte du dossier DMF.

Ainsi, le dossier CTD partie 3.2.S. est le 2ème document

réglementaire reconnu pour caractériser un PA.
IV.3. Certificat de conformité aux monographies de la
Pharmacopée Européenne (CEP)

IV. Documents réglementaires du PA

IV.3. Certificat de conformité aux monographies de la
Pharmacopée Européenne (CEP) :
Le fabricant de PA peut solliciter de la Direction européenne de la
qualité du médicament (DEQM) une certification de conformité
aux monographies de la Pharmacopée Européenne, lorsque son
PA est inscrit à cette pharmacopée (est monographié).

Pour cela, le fabricant PA doit suivre une « procédure de

certification CEP » et fournir principalement son dossier DMF
(ASMF) partie ouverte et partie fermée à cette instance
européenne.
 IV. Documents réglementaires du PA
IV.3. Certificat de conformité aux monographies de la Pharmacopée
Européenne (CEP) :
La démarche peut être contraignante, mais elle permet au fabricant PA, si
son PA est certifié CEP, d’offrir une garantie de qualité à ses clients
(profitabilité) sans avoir à distribuer dans plusieurs pays (plusieurs
autorités de santé) la partie fermée de son dossier DMF contenant des
informations sensibles pour son business.

Le CEP est le 3ème document réglementaire du PA; il n’est pas obligatoire,

mais offre l’avantage non négligeable d’être reconnu par toutes les
autorités de santé comme garant de la qualité d’un PA.

Conclusion
• L’achat des MP requiert une connaissance approfondie

des produits et des fournisseurs.

• Les PA doivent être fabriqués selon les BPF des PA, et

distribués selon les BPD.

• Des documents réglementaires liés au PA sont

nécessaires à l’enregistrement des PF par les autorités.