Application des BPF

Dr. Aziz Chraibi, ing.

Expert Scientifique
Santé Canada
Président,
PBE, Pharma Bio Expert Inc

à la conception des
salles blanches &
HVAC / Pharma 1
Partie 1 / 5
1
1 +22 ANS

3
*DIRECTEUR EXPERT
EXPÉRIENCE
INGÉNIERIE SCIENTIFIQUE
NOTRE EXPERTISE
PROCÉDÉS
INDUSTRIES SANTÉ
PHARMA SYST. BAT
BIOTECH VALIDAPRO CANADA
SNC LAVALIN
CONSULTATION PHARMA

+ 80 PROJETS AUDIT
4

6
AMO
CANADA REVUE CONCEPTION
FRANCE CONFORMITÉ URS
INDÉPENDANTEBP
SUISSE F, CGMP FDA APS/BOD
TUNISIE ASTM-BPE
RAA, APD 2
MAROC ISO14644
ISPE
Expertise PBE au service des Pharma & Biotech

3
 Table de matière – Partie 1/5
1. Cadre & exigences réglementaire
2. Rappel des URS / Salles Blanches
3. Conception de salles propres
4. Types de contaminants
5. Code d’habillement & moyens de prévention
6. Classifications des salles vs normes & applications
7. Types de ségrégation, des flux, des cascades
8. Éléments de construction et de finis architecturaux
9. Conception des systèmes HVAC, formulation humide / sèche
10. Conception HVAC pour produits Stériles
11. Conception en présence de produits Hautement Toxiques
12. Conception en présence de produits Biologiques dangereux
13. Équipements de protection
14. Éléments de Commissioning/Validation des Locaux & HVAC 4
Références

5
 Définitions
• GLP Good
Laboratory Practices • GDP Good Distribution
(preclinical studies) Practices (wholesalers,
• GCP Good Clinical distributors)
Practices (clinical trials) • GTP Good Tissue
• GMP Good Practices (tissues, cells, etc.)
Manufacturing Practices • GPvP Good Pharmaco-
(manufacturing: biologics, vigilance Practices
drugs, radiopharmaceuticals,
sterile,
vaccines/biotech, veterinary,
natural health, packaging,
etc.)

6
 GxP
 GLP Laboratories conducting non-clinical studies
 (toxicology & pharmacology studies in animals)
(21 CFR 58, blue book in EU)
 GCP USA, Canada, Europe, Japan: ICH E6
 GDP Storage, transportation, handling
part of GMP + guidance (Guide 069 in Canada)
 GTP Tissues, cells (21 CFR 1271)
 API GMPs ICH Q7A

7
 Références réglementaires ?
cGMP /
FDA

PDA / APIC ICH /

/PIC/ PICS OMS

BPF / Santé BPF / EMA /

Canada AFSSAPS

8
 Références réglementaires (Suite)
• World Health Organization
(WHO)
– http://www.who.int/medicine
s/areas/quality_safety/quality
_assurance/production/en/ind
ex.html
• EU - EMEA
– http://ec.europa.eu/enterpri
se/pharmaceuticals/eudralex/
vol4_en.htm
• United States – FDA 21 CFRs
– http://www.fda.gov
• Canada – Health Canada
– http://www.hc-sc.gc.ca/dhp-
mps/compli-conform/gmp-
bpf/index-eng.php
– ICH = International Conference
on Harmonization
• http://www.ich.org/products/guid
elines/quality/quality-
single/article/good-
manufacturing-practice-guide-
for-active-pharmaceutical-
ingredients.html
9
 Sommaire des exigences réglementaires
EUROPÉENNES / www.dg3.eudra.org

 Européens : fabrication, – Guide BPF (GMP)

 • § 5.20 : « Les mesures prises pour éviter la contamination
croisée ainsi que leur efficacité doivent être contrôlées
périodiquement selon des procédures prévues»

10
 Sommaire des exigences réglementaires
AMÉRICAINES / www.fda.gov
 Applicable regulations and requirements
 21 CFR 211

11
 Sommaire des exigences réglementaires
AMÉRICAINES / www.ich.org
 Guidance
 FDA, Guide to Inspection for Validation of Cleaning
Processes, 1993
 FDA CDRH Guidance for Sterilants & Disinfectants, 1/3/00
 ICH Q7A, GMP for Pharmaceutical Active Ingredients

12
 Sommaire des exigences réglementaires AMÉRICAINES /
www.pda.org

 – PDA :

13
 Sommaire des exigences réglementaires
AMÉRICAINES / (www.hc-sc.gc.ca)
 FDA 21 Century Risk-Based Quality System
Initiative
 Define critical product attributes and control of critical
processes (Process Capacity) to ensure:

14
 Sommaire des exigences réglementaires AMÉRICAINES /
(www.hc-sc.gc.ca)
 FDA 21 Century Risk-Based Quality System Initiative
 Define critical product attributes and control of critical
processes (Process Capacity) to ensure:
SAFETY, PURITY, EFFICACY, QUALITY
/ (ICH)
 Design “Quality” into processes (QBD)
 Science-based risk management
 Real time QA

 15
 Exigences normatives
• Pharmacopée • The Canadian
européenne (Ph.Eur.) Formulary (C.F.)
• Pharmacopée • The National Formulary
française (Ph.F.) (N.F.)
• The Pharmaceutical
• Pharmacopoeia
Codex: Principles and
Internationalis (Ph.I.)
Practices of
• The British Pharmaceuticals
Pharmacopoeia (B.P.) • The United States
Normes de fabricants acceptables sous certaines
conditions Pharmacopoeia
(U.S.P.) 16
 Salle propre: réglementation
 BPF (Bonnes pratiques de fabrication)
 ISO 14644 (Salles propres et environnements
maîtrisés apparentés)
 ISO 14698
 ISPE

17
Historique des BPF / 30 Ans

18
 Top inspection – Systèmes & éléments critiques
Contrôle de la qualité

19
 HVAC : 1 des systèmes critiques Pharmaceutiques

2
0
 HVAC : 1 des systèmes critiques Pharmaceutiques

2
1

www.pharmabioeng.com C. 1-514-616-2692 pbe@pharmabioeng.com

 HVAC : 1 des systèmes critiques Pharmaceutiques

2
2

www.pharmabioeng.com C. 1-514-616-2692 pbe@pharmabioeng.com

 HVAC : 1 des systèmes critiques Pharmaceutiques
Feb – July 2002: 212 Inspections (US)

Method
Validation Training/Qual.
13% 4%
Controls. General
Stability Program 35%
21%

Inadequate
Records
27%

* Reference: Albinus D’ Sa, FDA, CDER Office of Compliance, from AAPS, Nov. 2002 presentation.
23
 BPF AFSSAPS
Du génie au service
des sciences de la vie

24
 Exigences réglementaires européennes
 AFSSAPS, Bulletin officiel No 2011/8 bis,
Fascicule spécial, juillet 2011
 http://www.sante.gouv.fr/IMG/pdf/sts_20110008_0001_p000.pdf
 Pharmacopée Européenne
 http://online.pheur.org/FR/entry.htm
 ANSM, 4/12/2013

25
 Exigences réglementaires Françaises
 Agence Française de sécurité sanitaire des
produits de santé / AFSSAPS/ANSM
 Bonnes pratiques de fabrication
 Partie I : bonnes pratiques de fabrication des médicaments a usage
humain
 Partie II : bonnes pratiques de fabrication pour les substances actives
utilisées comme matières premières dans les médicaments
http://www.sante.gouv.fr/IMG/pdf/sts_20110008_0001_p000.pdf

26
Exigences réglementaires Françaises / AFSSAPS /
Partie 1
 PARTIE I - Bonnes Pratiques de Fabrication
des médicaments à usage humain

 ► ? CHAPITRES

 ► ?? LIGNES DIRECTRICES PARTICULIÈRES

27
 Dr. Aziz Chraibi, ing.
Expert Scientifique
Santé Canada
Président,
PBE, Pharma Bio Expert Inc

Exigences
réglementaires / BPF28?
1
Graphique 1.0 : Règlements des BPF qui s'appliquent aux
activités demandant une licence

29
 BPF
Main
d’œuvre

Milieu Matière

Matériel Méthode

30
 BPF – Santé Canada
Tous les éléments essentiels au respect des BPF sont en place /
5 M / PLIMME:
1.→ Personnel compétent et bien formé;
2.→ Locaux et espaces adéquats;
3.→ Installations et fournitures appropriées;
4.→ Matières, contenants et étiquettes convenables;
5.→ Méthodes et instructions approuvées;
6.→ Entreposage et transport appropriés. 31
 MAITRISER LES 5M selon les BPF
MATÉRIEL MAIN D ’OEUVRE
Formation et
Entretien et qualification des habilitation
Identification du équipements de fabrication
matériel Hygiène et habillage
Comportement et
Nettoyage et statut responsabilités

Médicament
Zone à Atmosphère Règles d’identification Documentation et
Traçabilité
de qualité
contrôlé des produits

Gestion modifications Traitement des non

Maîtrise de conformes et actions
Identification des locaux et Maîtrise des
l’environnement correctives
respect des flux contaminations croisées
Vide de ligne
Validation des
procédés
32
MILIEU MATIÈRE MÉTHODES
33
 - BPF –
Dr. Aziz Chraibi, ing.
Expert Scientifique
Santé Canada
Président,
PBE, Pharma Bio Expert Inc.
Locaux &
HVAC

34

1
 Salle propre: définition
Selon ISO:

 Concentration des particules dans l’air

maîtrisée
 Construite et utilisée afin de minimiser
l’introduction, la production et la rétention
des particules
 Paramètres applicables contrôlés:
température, humidité, pression
Source: ISO 14644-1:1999 35
 Salle propre: définition

 Contrôle environnemental de la contamination des

micro-organismes et particulaire
 Construite, maintenue et utilisée afin de réduire
l’introduction, l’apparition et la conservation des
contaminants

Zone aseptique (synonyme de salle blanche): Classe A

ou B située à l’intérieur d’une zone propre

Source: BPF 2002

36
 BPF
Les LOCAUX dans lesquels un lot ou un lot de fabrication
d'une drogue / médicament est :

FABRIQUÉ EMBALLÉ ETIQUETÉ ENTREPOSÉ

sont

CONÇUS CONSTRUITS

de manière :
37
 5.0 Règlement – Locaux C.02.004

BPF
Les LOCAUX ? dans lesquels un lot ou un lot de
fabrication d'une drogue / médicament est :

38
 5.0 Règlement – Locaux C.02.004

BPF
a) à permettre l'exécution des opérations d'une
façon:

39
 5.0 Règlement – Locaux C.02.004

BPF
a) à permettre l'exécution des opérations d'une
façon:

b) à permettre ____________________ efficace de

toutes les surfaces qui s'y trouvent; et

c) à empêcher ________________________de la drogue

/ médicament ou l'introduction de toute matière étrangère
à la drogue.
40
 5.0 Règlement – Locaux C.02.004
Interprétation

BPF
2. → Les locaux sont conçus, construits et entretenus de manière à
empêcher la pénétration:

41
 5.0 Règlement – Locaux C.02.004
Interprétation

BPF
2.1 → Absence de Cavités, Fissures (autres que celles prévues lors
de leur conception).

42
 5.0 Règlement – Locaux C.02.004
Interprétation

BPF
2.2 → Les portes des aires de fabrication et d'emballage qui
donnent directement sur l'extérieur ne sont utilisées qu'en cas
d'urgence.

Ces portes sont scellées de façon appropriée.

Les aires de réception et d'expédition ne permettent pas un

accès direct aux aires de production.

ZONES DE
ACCÈS CONTRÔLLÉ
PRODUCTION

43
 5.0 Règlement – Locaux C.02.004
Interprétation

BPF
2.3 → Les aires de production sont séparées des aires de non-
production.

→ SÉGRÉGATION des aires :

PHYSIQUE MÉCANIQUE HABILLEMENT PROCÉDURE

• 1- • 1- • 1- • 1-
• 2- • 2- • 2- • 2-
• 3- • 3- • 3- • 3-
• 4- • 4- • 4- • 4-
• 5- • 5- • 5- • 5-
• 6- • 6- • 6- • 6-
→ Elles sont clairement définies et isolées. 44
 5.0 Règlement – Locaux C.02.004
Interprétation

BPF
2.3 → Les aires de production sont séparées des aires de non-
production.

→ SÉGRÉGATION PHYSIQUE des aires :

FABRICATION EMBALLAGE ANALYSES

→ Elles sont clairement définies et isolées.

45
 5.0 Règlement – Locaux C.02.004
Interprétation

BPF
2.3… → Aires d’analyses confinées :

ANALYSES ANALYSES
ANALYSES
MICRO- ISOTOPES
BIOLOGIQUES
BIOLOGIQUES RADIOACTIFS

46
 C-GMP / ICH-Guidelines
47
 5.0 Règlement – Locaux C.02.004
Interprétation

BPF
2.4 → Les animaleries sont isolées.

2.5 → Les activités d'INGÉNIERIE,

→ sont isolées des aires de production.

Zones
Chaufferie HVAC Compresseur… EPU, EPPI, etc.
techniques

48
 5.0 Règlement – Locaux C.02.004
Interprétation

BPF
3. Dans les aires où les matières premières, le matériel
d'emballage primaire, les drogues semi-finies ou les
drogues sont exposées, les points suivants s'appliquent
dans la mesure où ils sont nécessaires pour prévenir la
contamination.

3.1 À SCELLER ? pour permettre Nettoyage

3.3 Les joints entre les murs, les plafonds et les planchers
sont scellés.
49
 5.0 Règlement – Locaux C.02.004
Interprétation

BPF

3.1 À ÉVITER ?

→ Les matériaux de surface susceptibles

de libérer des particules.

→ Pour permettre Nettoyage

50
 5.0 Règlement – Locaux C.02.004
Interprétation

BPF
3.1 → Pour permettre Nettoyage

3.2 → À ÉVITER les surfaces où des substances

étrangères peuvent s'accumuler et exempts d'angles aigus.

Plancher Mur Plafond Portes Fenêtres

→ Les surfaces sont durs, lisses

→ (SOFT WALL : ???? ) 51

 5.0 Règlement – Locaux C.02.004
Interprétation

BPF

3.4 LOCAUX DE CONCEPTION

& À SURFACES NETTOYABLE

AUTRES
APPAREILS ORIFICES ÉLÉMENTS
TUYAUX
ÉCLAIRAGE AÉRATION DE
SERVICES

52
 5.0 Règlement – Locaux C.02.004
Interprétation

BPF

3.5 → Drains équipements &

→ Égouts de sol :
► Grillagés et munis de siphons.
► En salles classées B/A : ???
► En salles classées C : ???

53
 5.0 Règlement – Locaux C.02.004
Interprétation

BPF

3.6 → On maintient la qualité de l'air :

► en contrôlant la poussière,
► en surveillant la différence de pression entre les
zones de production,
► en vérifiant et en remplaçant périodiquement les
filtres à air.

54
 5.0 Règlement – Locaux C.02.004
Interprétation

BPF
3.6 …

→ HVAC sont conçues en tenant compte :

► de la direction de l’air, (Uni-Directionnel ou Non)
► de la vitesse d’air, (Déplacement par Débit
volumétrique)
► du volume d'air,
► de la classification de la salle (ISO 14644 / BPF):
► ► Taux de changement horaire d’air (TCA) 55
 ISPE vol.6-p126

Classification des Salles (Non Vials)

56
 5.0 Règlement – Locaux C.02.004
Interprétation

BPF
7. ..Des directives additionnelles sont fournies dans le
document de Santé Canada intitulé Directives sur la
validation des formes posologiques pharmaceutiques
(GUI-0029).

► Chauffage ► Système d'alimentation en

eau purifiée
► Ventilation (CVAC) ► Vapeur

► Collecteur de ► Air comprimé

poussières ► Azote etc.]
57
 5.0 Règlement – Locaux C.02.004
Interprétation

BPF
11.2.2 d'autres classes de drogues très puissantes:

Produits Produits BSL

Stéroïdes Vaccins
Chimiques Cytotoxiques HT
puissants vivants
HT Pathogènes:

→ Pour ces classes de HP : des procédés de nettoyage

ou d'inactivation validées ne peuvent être établis (p.
ex., le niveau acceptable de résidus est INFÉRIEUR à
la limite de détection des meilleures méthodes
analytiques disponibles !)
58
 5.0 Règlement – Locaux C.02.004
Interprétation

BPF
2.5 → Les activités de PRODUCTION À RISQUES ,

→ sont isolées & confinées.

Produits Produits BSL Produits Produits Produits

HP 2 à 5 2@4 ATEX Inflammables Radioactifs

PHYSIQUE MÉCANIQUE HABILLEMENT PROCÉDURE

• Locaux dédiés • HVAC • Partiel • BPF / Formation

• Accès dédié • RABS • Intégral • Habilement
• Accès contrôlé • LAF • Scaphandre • Accès ZAC
• PAL / portes interlock • HOTTE Bio • Respirateur HEPA • Flux (Cross Conta)
• MAL / portes interlock • Hygiène
• Corridors • Pratiques Interdites 59
dans Salles Prod
• Sécurité (lunette…)
 5.0 Règlement – Locaux C.02.004
Interprétation

BPF

11.3 Pour les types de produits (HP) énumérés aux

interprétations 11.2.1 et 11.2.2, (pénicilline, hormone,
cytotoxique, etc.)

► la contamination externe par des résidus de produits

pharmaceutiques provenant du contenant définitif et de
l'emballage primaire

► n'excède pas les limites établies.

60
 5.0 Règlement – Locaux C.02.004
Interprétation

BPF
11.3.1 L'entreposage dans des zones
communes est permis :

► une fois que les produits sont mis dans leurs

contenants définitifs

► et que des CONTRÔLES sont en place pour

minimiser tout risque de contamination croisée.

61
 5.0 Règlement – Locaux C.02.004
Interprétation

BPF

11.4 Aucune activité de production de

substances non pharmaceutiques hautement
toxiques (HP), comme :

► les pesticides,
► les herbicides,

n'est menée dans les locaux utilisés pour la

production de drogues (normales).

62
 Dr. Aziz Chraibi, ing.
Expert Scientifique
Santé Canada
Président,
PBE, Pharma Bio Expert Inc

Quelle est la 1ere

étape dans un projet
63
en industrie Pharma ?
1
 Dr. Aziz Chraibi, ing.
Expert Scientifique
Santé Canada
Président,
PBE, Pharma Bio Expert Inc

Définition des
besoins des
utilisateurs 64

(URS / SBU) 1
65
 Définition des besoins des utilisateurs
 Description détaillée du procédé :
 Aseptique,
 Stérile,
 Biologique (BSL),
 Solide OSD, formulation sèche et humide:
 ATEX, Inflammable,
 Liquide,
 Crème,
 API (HP),
 Vaccins,
 Hormones,
 Cytotoxiques, … 66
 Définition et exigences - URS
 Performance:
 en plus de la capacité, inclue les critères de performance des
équipements; contrôle la qualité et la propreté du produit et des
divers contenants; définir les rendements escomptés
 Fonctionnalité:
 en plus du fonctionnement de base, on entend les attributs clefs
fonctionnels telle que la capacité à maintenir le fonctionnement à
l’intérieur des plages critiques d’opération
 Construction:
 neutralité, durabilité, nettoyabilité et stérilisabilité des matériaux de
construction des équipements entrant en contact avec le produit
 Instrumentation:
 les outils permettant de suivre le déroulement d’un procédé et d’en
évaluer le caractère critique

67
 GESTION PROJET / Modèle V

68 EN GESTION INTÉGRÉE DE PROJETS

 Définition des besoins de procédé
 Description du procédé
 Élaboration du PFD
 Liste des équipements & systèmes et utilités
critiques
 Matrice du procédé croisée
 Définition des paramètres critiques de procédé
(équipements, systèmes, utilités):
Plage de validation
Plage d’opération
Plage de conception
69
Leur qualité
 Plage Conception vs Opération
ACTION LIMIT ACTION LIMIT

• Design ALERT LIMIT ALERT LIMIT

conditions
and normal
operating
ranges set to
achievable
limits Design Condition
• OOS results
recorded Normal Operating Range

Operating Range - Validated Acceptance Criteria

70
 Définition des besoins URS
 Définition du % redondance :
 HVAC,
 Électricité,
 Génératrice de secours,
 UPS, …
 Identification du niveau de protection incendie
 NFPA 13, …
 Identification du niveau de sécurité
 NFPA 13
 RSST / LRQ
 OSHA / HSE, … 71
Définition des besoins URS
 Description des
besoins en protection
du personnel
du produit
de l’environnement

72
 Définition des besoins des services
 Les services mécaniques et de support de procédé:

 HVAC,
 Protection incendie,
 Décontamination/Nettoyage,
 Dépoussiéreur (central, local),
 Stérilisation (SIP),
 Autoclave (SOP),
 Neutralisation,
 CIP/NEP, laveurs,
73
 Vide (vacuum, central, local).
 URS – Spécifications du type de production /
Confinement / Aseptique / ATEX / BSL
► Identification de l’activité de production
► Potentiel de contamination & HP

► Injectable Stérile / ► Formulation Humide / ► Sèche

► Classification A-D & Niveau de protection 1-3ab

► Niveau de confinement / Risque :
► HP 2-5, BSL 2-4, ATEX 1-3
74
 URS – Spécifications du type de production /
CONFINEMENT / Aseptique / ATEX / BSL

Confinement HP : Protéger le personnel &

l’environnement vis à vis des API HP

Identification des opérations critiques

Choix équipement de confinement approprié

75
URS – Spécifications du type de production /
Confinement / ASEPTIQUE / ATEX / BSL

API
Stérile

Non
Stérile
76
 URS – Spécifications du type de production /
Confinement / ASEPTIQUE / ATEX / BSL
Usine
Formulation Remplissage
Injectables Aérosol Distribution Formulation Séchage / Lyo
Liquide Stérile
Stériles

Formulation
Non Aérosl Distribution Formulation
Liquide

Formulation
Poudre Distribution Formulation Remplissage
Solide

Formulation Déchargement
Séchage LYO Distribution Formulation
Solide LYO

77
 URS – Spécifications du type de production /
Confinement / ASEPTIQUE / ATEX / BSL

Usine Injectables Stériles

1- Salles Blanches 2- RABS / Stérile 3- ISOLATEUR / HP

78
 Définition - RABS
RABS: Restricted Access Barrier System

79
 Définition - RABS
RABS: Restricted Access Barrier System is an
advanced aseptic processing system that can be
utilized in many applications in a Fill & Finish area.

RABS provides an enclosed environment to reduce

the risk of contamination to product, containers,
closures, and product contact surfaces compared to
the risks associated with conventional cleanroom
operations.” ISPE definition, August 2005
80
 Principaux composantes du RABS
1. Enceinte à paroi rigide (Open & Closed RABS)
2. Isolateur avec fuite de ∆pression +
3. Système d'écoulement d'air unidirectionnel ISO 5/A
4. RABS Installée dans un local propre de classe ISO
7/B minimum en opération, sinon muni de SAS de
transfert ISO 7 / Grade B
5. Portes entre-barrées durant production aseptique
6. Gants étanche intégrés pour accéder aux zones de
travail par l'opérateur lors de la fabrication
7. Transfert aseptique des matériaux (RTP, ports α/β, 81
volet aseptique, etc.)
Principaux composantes du RABS

82
 URS – Spécifications du type de production /
Confinement / ASEPTIQUE / ATEX / BSL

Transfert de
Usine OSD Distribution Encapsulation Blistéreuse
produit

• Système Fermé • Compression • Remplissage de

• Système Ouvert • Enrobage blistères
• Impression
• Remplissage de
géllules

83
 Dr. Aziz Chraibi, ing.
Expert Scientifique
Santé Canada
Président,
PBE, Pharma Bio Expert Inc

Les zones
d’atmosphère
84
contrôlée 1
 Définition
• Années 60 : « maîtrise des
ambiances » en
microélectronique  industrie
des salles propres ou « zones
à atmosphère contrôlée »
(ZAC)
• = salle blanche, salle
microbiologiquement
maîtrisée, zone à
empoussièrement contrôlé
85
 Définition

• Une ZAC est une zone dont le contrôle de la

contamination est défini et qui est construite et
utilisée de façon à réduire l’introduction, la
multiplication ou la persistance de substances
contaminantes

86
Les zones à atmosphère
contrôlée
Normes et contexte
réglementaire

87
WHO EXPERT COMMITTEE ON SPECIFICATIONS FOR PHARMACEUTICAL
PREPARATIONS (WHO Technical Report Series 937, p.46)

88
 Les différentes normes pour salles propres
• 1963 : la « Federal
Standard » (USA) définit
les classes
d’empoussièrement en
concentrations
maximales de particules
dans l’air dont les
dimensions sont
supérieures ou égales à
un diamètre donné
89
« Federal Standard » 209

• Exemple: la classe 100

se définit par : « pas plus
de 100 particules de
taille  0,5 μm par pied
cube d’air
échantillonné »
• 1 pied cube = 28,3 L

90
 Démarche normative internationale
• Adoption du système métrique en 1992 (FS 209
version E)
• Classe 100 = 3.500 particules de 0,5 μm par m3 d’air 
classe M 3,5

• « Japan Industry Standard » (JIS 9920) : particules de

0,1 μm
• AFNOR, « British Standards » (BS 5295), « Verein
Deutscher Ingenieure » (VDI 2083)

91
 Harmonisation des normes
• Nouvelle normes
internationale : ISO
14644-1 (1999) et
14644-2 (2000),
homologuée en Norme
Européenne (EN) en
Europe

• ISO : « International
Standardisation
Organisation » 92
 Normes ISO

• La nouvelle génération des références normatives

ISO sur les « salles propres et environnement
maîtrisés apparentés » comprend les normes ISO
14644 et 14698

• Ces normes posent les exigences et les méthodes de

maîtrise pour un ensemble de paramètres (et non
plus seulement les contaminants particulaires)

93
 ISO 14644-1
• Cette norme présente un
nouveau système de
classification des salles
propres par la propreté de
l’air (concentration par m3
des particules de 0,1 μm)

• Cn = 10N x (0,1/D)2,08
Cn = concentration maximale
admissible;
N = classe ISO; D = taille des particules 94
 ISO 14644-2

• La norme ISO 14644-2 établit les essais à

effectuer et leur fréquence minimale, en vue de
surveiller et prouver la conformité de la classe

95
 Types d’essais de la norme ISO 14644-2

• Un programme de surveillance, fondé sur une analyse de risques,

doit être écrit

• Il doit prendre en compte le suivi de la concentration particulaire

avec les points imposés suivants :

• Points d’échantillonnage, volume minimal d’air pour prélèvement,

durée des mesurages, taille des particules
• Limites acceptables, niveaux d’alerte, niveau d’action

•  Installation conforme ou non conforme (remise en conformité 

nouveaux essais de maintien de la conformité : requalification)

96
 ISO 14644-3

• Complète les normes ISO 14644-1 et 2

• Définit les normes de métrologie et d’essais
nécessaires pour caractériser les performances
des salles propres

Métrologie : science de la mesure ; ensemble des techniques

qui permettent d'évaluer des performances
97
 ISO 14644-3

• Différents essais sont ainsi spécifiés :

• Pour les 3 états possibles d’occupation :

• Après construction, « As Built »

• Au repos « At Rest »
• En activité « In Operation »
• Pour les 2 types de flux d’air :

• Ecoulement unidirectionnel
• Ecoulement non unidirectionnel
98
 ISO 14644-3

• Les procédures d’essais comprennent :

• Le comptage des particules ultrafines et des macro-particules
en suspension dans l’air
• Le mesurage du débit d’air, de la pression différentielle dans
l’air, de la température, de l’humidité
• La recherche de fuites sur un système de filtration, la
visualisation des flux d’air
• Les essais de la direction d’écoulement d’air, l’essai
électrostatique et le test générateur d’ions, les essais de
sédimentation des particules, de récupération et de fuite du 99
confinement
 ISO 14644-4

• Cette norme a pour objet de spécifier la

« conception, la construction et la mise en
fonctionnement » des salles propres
• Mais cette norme n’impose pas les moyens pour
atteindre ces exigences car ils restent dans le
champ de discussion entre client et fournisseur

100
 Autres normes ISO 14644
• La norme ISO 14644-5 traite de l’exploitation des
salles, après réception et mise en route
• D’autres normes sont en projet :

• ISO 14644-6 : termes et définition

• ISO 14644-7 : enceintes séparatives
• ISO 14644-8 : maîtrise de la contamination
moléculaire

101
 ISO 14698

• La famille des normes ISO 14698 concerne « la

maîtrise de la biocontamination »
• Ces documents permettent de guider les
utilisateurs dans leur analyse de risques pour leur
permettre de choisir les réponses technologiques
appropriées

102
 ISO 14698-1

• Cette norme présente les principes généraux de la

démarche de la maîtrise de la biocontamination,
notamment avec le recours à un système
d’analyse des dangers et des risques

103
 ISO 14698-1

• La norme présente, en annexe, des méthodes de

mesurage de la biocontamination des différents
milieux (air, surfaces, textiles, liquides, entretien
des tenues, formation spécifique des personnels)

104
 ISO 14698-2

• Cette norme établit les principes d’estimation et

d’évaluation des données (interprétation) dans la
phase de surveillance initiale et dans la phase de
surveillance régulière

105
 ISO 14698-3

• Cette norme concerne une méthode de laboratoire

permettant de mesurer l’efficacité de méthodes de
nettoyage et de désinfection des surfaces, en
présence de souillures humides ou de biofilms

106
 ISO 13408

• La norme ISO 13408 a pour objet le « traitement

aseptique des produits de santé »
• Elle traite notamment de la conception de
l’installation, de l’état de santé et de formation du
personnel, des exigences vestimentaires, du
nettoyage et de la désinfection

107
 ISO 13408

• Concernant la surveillance microbienne de

l’environnement, des contrôles réguliers doivent
être effectués (exemple : prélèvements sur
vêtements et gants)
• Des contrôles supplémentaires sont aussi
recommandés dans le cas d’une période
prolongée d’arrêt de la zone aseptique ou après
toute modification apportée à l’installation

108
 ISO 13408
• Le programme de surveillance doit être décrit dans
une procédure détaillant entre autres :

• La fréquence des contrôles

• Le type de contrôles
• Les points contrôlés
• Les niveaux d’alerte et d’action
• Les mesures à prendre si les spécifications
sont dépassées
109
 Autres normes : EN-1822-1998
Les zones d’atmosphère contrôlée

Les définitions clés de cette norme incluent:

• Pénétration : Rapport entre le comptage de particules en
aval du filtre et le comptage de particules en amont.
• Efficacité : rapport entre le nombre de particules retenues
par le filtre et le nombre de particules arrivant sur le filtre.
110
 Autres normes : EN-1822-1998
Les zones d’atmosphère contrôlée

Les définitions clés de cette norme incluent:

• Efficacité/Pénétration globale : efficacité/pénétration
moyennée sur la surface “frontale/utile” d’un élément filtrant
dans des conditions données de fonctionnement du filtre.
• Surface utile : aire de la section de l’élément filtrant, qui
est traversée par l’air. 111
 Autres normes : EN-1822-1998
Les zones d’atmosphère contrôlée

Les définitions clés de cette norme incluent:

• Efficacité/Pénétration locale : efficacité/pénétration en un
point spécifique sur la surface frontale/utile de l’élément filtrant
dans des conditions données de fonctionnement du filtre.
• Seuil de fuite : pénétration locale supérieure ou égale à cinq (5)
fois la pénétration globale des filtres. Cette norme permet de
classer les filtres en termes d’efficacité et est donc utile à la fois
pour l’acheteur et pour le vendeur. 112
 BPF

• Selon les Bonnes Pratiques de Fabrication (BPF) de la

réglementation française, les ZAC destinées à la
fabrication des produits stériles sont classées « selon
les qualités requises pour leur environnement »
• Chaque opération de fabrication requiert un niveau
approprié de propreté de l’environnement de façon à
réduire le risque de contamination particulaire ou
microbienne des produits ou des substances manipulés

113
 BPF

• Les résultats de la surveillance doivent être pris en

compte lorsque la documentation accompagnant
les lots est examinée en vue de la libération des
produits finis

114
 BPF

• Des seuils d’alerte et d’action appropriés doivent

être définis pour les résultats de la surveillance
particulaire et microbiologique
• En cas de dépassement de ces limites, des
procédures opérationnelles doivent imposer des
mesures correctives

115
 • BPF distinguent 4 classes de ZAC
Surveillance particulaire (BPF)
Classe Opérations pour produits stérilisés Opérations de préparations
dans leur récipient final aseptiques
Remplissage de produits, si Préparation et remplissage
A l’opération présente des risques aseptiques
inhabituels

B Environnement immédiat
d’une zone de travail de classe A
Préparation de solutions, Préparation de solutions
C si l’opération présente des risques destinées à être filtrées
inhabituels
Remplissage de produits
Préparation de solutions et Manipulation d’accessoires
D d’accessoires aux fins de après nettoyage
remplissage 116
 Surveillance particulaire (BPF)
• Les zones sont contrôlées dans 3 situations :

• Tel Que Construit: La construction des salles propres est

complète et elles sont en service. Les services sont connectés
et fonctionnels, mais ni les équipements de production sont
installés ni la présence du personnel.
• Au repos: La construction des salles propres est complète
et elles sont en service, les équipements de production sont
installés mais en absence du personnel.

• En activité: La construction des salles propres est complète

et elles sont en service, les équipements de production sont
installés et en présence du nombre prévu d‘opérateurs. 117
 Surveillance particulaire (BPF)
Classe Nombre maximal autorisé de particules par m3,
de taille égale ou supérieure à :
Au repos En activité
0,5 μm 5 μm 0,5 μm 5 μm
A 3.500 0 3.500 0

B 3.500 0 350.000 2.000

C 350.000 2.000 3.500.000 20.000

3.500.000 20.000 Selon nature des opérations
D
118
 Surveillance microbienne (BPF)
Classe Limites recommandées de contamination
microbiologique
Echantillon Boîte de Gélose Empreinte
d’AIR Petri contact de gants
UFC/m3 (Ø 9 cm) (Ø 5,5 cm) (5 doigts)
UFC/4 h UFC/plaque UFC/gants
A <1 <1 <1 <1
B 10 5 5 5
C 100 50 25 -
D 200 100 50 - 119
 MERCI

Aziz Chraibi, PhD, ing

Canada +1.514-616-2692
Maroc +212-622-629-224
Algérie +213-561-234-333
Tunisie +216-96-751-330

pbe@pharmabioeng.com

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Expertise PBE au service des Pharma & Biotech

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