GMP AUDIT Guide For Pharmaceutical Excipients

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com
Le joint
IPEC–PQG
Bonne fabrication
Les pratiques
Guide de vérification
POUR
PHARMACEUTIQUE
EXCIPIENTS
Copyright© 2007 Le Conseil international des excipients pharmaceutiques et

Copyright© 2007 Groupe Qualité Pharmaceutique
LE CONSEIL MIXTE INTERNATIONAL DES EXCIPIENTS PHARMACEUTIQUES
GROUPE QUALITÉ PHARMACEUTIQUE
BONNES PRATIQUES DE FABRICATION

GUIDE D'AUDIT
POUR
EXCIPIENTS PHARMACEUTIQUES

je
REMERCIEMENTS
Ce guide a été préparé par une équipe de l’International Pharmaceutical Excipients Council (IPEC) et du groupe de qualité
pharmaceutique (PQG) du Charted Quality Institute (CQI).
IPEC
L'IPEC est une association industrielle internationale créée en 1991 par des fabricants et des utilisateurs finaux d'excipients. Il s'agit d'une
association comprenant trois associations régionales de l'industrie des excipients pharmaceutiques couvrant les États-Unis, l'Europe et le Japon
(connues respectivement sous les noms d'IPEC-Americas, IPEC Europe et JPEC). L'objectif de l'IPEC est de contribuer au développement et à
l'harmonisation des normes internationales sur les excipients, à l'introduction de nouveaux excipients utiles sur le marché et au
développement de bonnes pratiques de fabrication des excipients.
L'IPEC a publié pour la première fois son guide d'audit BPF pour les excipients pharmaceutiques en vrac en 1995 et il a été révisé en 2004 pour l'aligner
sur le guide BPF révisé de 2001.
Pour plus d'informations, voir www.ipec.org
PQG
Le PQG a été créé en 1977 pour promouvoir le développement d'une approche cohérente en matière de qualité pharmaceutique
et de bonnes pratiques de fabrication. Le groupe s'est depuis élargi et est désormais intégré au Charted Quality Institute du
Royaume-Uni.
En 1990, le PQG a publié trois codes de bonnes pratiques couvrant les matières premières pharmaceutiques, les matériaux d'emballage imprimés et par
contact. En 1995, les codes ont été révisés et intégrés à la norme ISO 9002:1994. Le code des matières premières a été révisé et réédité sous le nom de
PS 9100:2002 Excipients pharmaceutiques, une norme d'application et un guide BPF pour les excipients pharmaceutiques.
Pour plus d'informations, voir www.pqg.org
L'IPEC et PQG apprécient grandement et reconnaissent les nombreuses heures de travail acharné des personnes suivantes consacrées à
la création de ce guide ainsi que le soutien généreux fourni par leurs employeurs :
IPEC-AMÉRIQUES
Dale Carter, MS, Archer Daniels Midland
Arthur J. Falk, Ph.D., IPEC-Amériques
Sidney A. Goode, RPh, Pharm.D., The Dow Chemical Company
Maria Guazzaroni Jacobs, Ph.D., Pfizer, Inc.
David B. Klug, MS, sanofi-aventis US LLC. Philip
Merrell, Ph.D., Jost Chemical Company R
Christian Moreton, Ph.D., FinnBrit Consulting
Kristin Moore, Archer Daniels Midland
Frank Murphy, The Dow Chemical Company Ann
Perry, The Dow Chemical Company Patricia
Pranke, International Specialty Products David R.
Schoneker, MS, Colorcon, Inc.
Irwin B. Silverstein, Ph.D., IBS Consulting in Quality (consultant du comité)
Jack Tully, Hercules, Inc.
Katherine Ulman, Dow Corning Corporation Ann
Van Meter, The Dow Chemical Company Phyllis
Walsh, Schering-Plough Corporation Robert E.
Wiens, MS, Eli Lilly and Company Priscilla
Zawislak, Hercules, Inc
Robert Zega, Chr Hansen.

ii
IPEC-EUROPE
Patricia Rafidison, RPh, Ph D., Dow Corning Kevin
McGlue, CSci, CHEM, MRSC, Colorcon, Ltd.
Iain Moore, Ph D, CChem MRSC, MCQI, Croda Chemicals Europe Ltd
Gianluca Minestrini, Ph D., F. Hoffmann –La Roche
PQG
Steve Moss Ph.D., MBA, CChem FRSC, MCQI, GlaxoSmithKline

iii
INTRODUCTION
Objectif et portée
Dans l'industrie pharmaceutique, il incombe au fabricant du produit pharmaceutique de garantir la qualité de toutes les matières premières et
autres composants contenus ou utilisés dans la fabrication de la forme posologique du produit final. En auditant le producteur d'excipients
pharmaceutiques, un utilisateur est en mesure de déterminer si des contrôles adéquats sont en place pour garantir que le producteur est
capable de fabriquer un produit de qualité appropriée. Le Guide d'audit IPEC-PQG BPF est donc conçu comme un outil d'aide à l'évaluation des
pratiques de fabrication et des systèmes qualité des fabricants d'excipients. Il s'agit également d'une référence utile pour aider les fabricants
d'excipients à répondre aux exigences cGMP appropriées afin de garantir une qualité constante des produits.
Le Guide d’audit est applicable chaque fois qu’un fabricant d’excipients ou un sous-traitant d’excipients est audité. Il est destiné à avoir une
application internationale, sachant que la production d'excipients pharmaceutiques couvre un large éventail d'industries et de processus
différents qui ont souvent des utilisations autres que les applications pharmaceutiques. Bien que l'audit puisse inclure d'autres domaines tels
que la logistique de livraison et le traitement des commandes, le Guide d'audit est destiné uniquement à couvrir les aspects des bonnes
pratiques de fabrication actuelles liées à la fabrication des excipients. Pour l'audit des reconditionneurs ou des distributeurs, voir l'IPECGuide
des bonnes pratiques de distribution des excipients pharmaceutiques © 2006.
Contenu et utilisation
Le « Guide conjoint IPEC-PQG des bonnes pratiques de fabrication pour les excipients pharmaceutiques » © 2006 a été utilisé comme base
pour construire les questions ou les phrases de rappel contenues dans le guide d'audit et devrait servir de source principale pour évaluer les
réponses fournies par l'audité. Les auditeurs doivent être familiers avec l'introduction, les définitions et les orientations générales contenues
dans le Guide BPF IPEC-PQG, et doivent se référer au guide si des détails supplémentaires sont nécessaires.
Le guide d'audit est destiné à aborder le fondement des exigences, et non tous les détails, nécessaires pour fabriquer des excipients
conformément aux BPF applicables. Il peut ne pas inclure toutes les questions/phrases de rappel appropriées pour un audit spécifique, et tous
les points peuvent non plus être appropriés à chaque audit. En tant que document international, il ne peut pas non plus préciser toutes les
exigences légales nationales, ni couvrir en détail les caractéristiques particulières de chaque excipient. Toutefois, son utilisation est destinée à
des personnes expérimentées et compétentes dans le domaine de l'audit qui doivent faire preuve de diligence dans la sélection des domaines
de bonnes pratiques de fabrication pertinents pour un audit particulier et dans la détermination du caractère approprié des questions (et des
réponses fournies) sur la base de les caractéristiques de l'excipient fabriqué, les procédés utilisés et les exigences spécifiques de l'utilisateur de
l'excipient.
Format
Ce guide d'audit est fourni sous deux formats, l'un ou l'autre pouvant être utilisé par l'auditeur en fonction de ses préférences personnelles :
• Questions détaillées disposées dans le même ordre que dans le Guide GMP. Ce format est souvent utile comme outil de
formation pour le personnel de la société d'audit et de celle auditée.
• De courtes phrases de « rappel » disposées dans le même ordre que dans le Guide BPF, un format qui est généralement plus utile
lors d'un audit.

iv
LE CONSEIL INTERNATIONAL DES EXCIPIENTS PHARMACEUTIQUES
GUIDE D'AUDIT BPF

POUR
FORMAT : QUESTIONS DÉTAILLÉES EN SÉQUENCE

DU GUIDE CONJOINT BPF
Copyright© 2007 Conseil international des excipients pharmaceutiques et Copyright© 2007 Pharmaceutical Quality Group
GUIDE D'AUDIT BPF IPEC-PQG POUR LES EXCIPIENTS PHARMACEUTIQUES
REMARQUES
4SYSTÈME DE GESTION DE LA QUALITÉ-SYSTÈMES DE QUALITÉ EXCIPIENTS

4.1 Exigences générales
4.2 Exigences en matière de documentation
4.2.1 Général
4.2.2 Manuel qualité
Existe-t-il un manuel qualité et si oui, quelle en est la version actuelle ? Si non, existe-t-il
une alternative appropriée ?
Existe-t-il une politique de qualité ou une déclaration similaire indiquant l'intention de répondre aux
exigences BPF des excipients ?
Le fabricant a-t-il défini le point auquel les BPF doivent être appliqués et
maintenus ?
Comment s’exprime l’engagement à appliquer les BPF appropriées ?
Comment explique-t-il quelles activités sont couvertes par les BPF et lesquelles ne le sont pas ?
4.2.3 Contrôle des documents

Existe-t-il une liste de procédures opérationnelles standard (SOP) pour les domaines de
l'opération affectant la qualité ?
Le système de contrôle des documents couvre-t-il les instructions de fabrication écrites
complètes telles que :
• préciser la quantité et l'identité des matières premières,
• équipement,
• flux de fabrication,
• Paramètres de fonctionnement,
• échantillonnage en cours de fabrication,
• nettoyage du matériel,
• matériaux d'emballage,
• l'étiquetage, et
• une documentation de chaque étape significative ?
Comment les SOP actuelles sont-elles facilement accessibles aux employés ?

(procédures opératoires, instructions de fabrication et méthodes de test)
Existe-t-il une SOP pour la rédaction, la gestion et la mise à jour des SOP ?
Quelle est la procédure de révision périodique des SOP ? Cela inclut-il la mise à jour et l'approbation
par le personnel responsable et la formation est-elle effectuée après les mises à jour ?
Comment la conformité aux SOP est-elle vérifiée et documentée ?

Quel est le système garantissant que les documents inutiles ou obsolètes ne sont plus
utilisés ? Seules les versions actuelles des documents sont-elles utilisées ?
Copyright© 2007 Conseil international des excipients pharmaceutiques et Copyright© 2007 Pharmaceutical Quality Group 1
REMARQUES
Les documents ayant un impact sur la qualité du produit sont-ils examinés et approuvés
par l'unité qualité ou tout autre personnel qualifié désigné, indépendant de la
production ?
Comment sont contrôlés les documents (copies électroniques et papier) ? Les versions obsolètes
sont-elles retirées du service ? Comment sont-ils identifiés ? Comment les propriétaires sont-ils
indiqués ?
4.2.4 Contrôle des dossiers

Quel est le système utilisé pour suivre, contrôler et conserver tous les
enregistrements liés aux exigences du système qualité ?
Comment les changements de processus imprévus (excursions de processus) sont-ils documentés ?
Lorsque des signatures électroniques sont utilisées, sont-elles contrôlées pour fournir une
assurance équivalente aux signatures écrites ?
La politique de conservation des dossiers est-elle justifiée et quelle en est la justification ? Est-ce
décrit dans une politique écrite de conservation des dossiers ?
Une copie de l'étiquette du produit est-elle conservée avec le dossier de lot ?
Les enregistrements sont-ils lisibles, indélébiles, signés, datés et conservés dans un

environnement approprié pour minimiser la détérioration ou les dommages ?
4.3 Contrôle des modifications
Existe-t-il des procédures écrites adéquates pour un système de contrôle des modifications
susceptibles d'avoir un impact sur la qualité de l'excipient ou sur leur conformité aux BPF ?
Cela inclut-il l’examen et l’approbation des modifications apportées aux matières premières,
aux processus, aux documents et à l’équipement ?
Une unité indépendante de la production (par exemple l'unité qualité ou les affaires réglementaires)
a-t-elle la responsabilité et l'autorité pour l'approbation finale des modifications ?
Si l'entreprise effectue des activités de qualification et de validation, le système de contrôle

des changements prend-il en compte l'exigence d'évaluer l'impact d'un changement sur
ces enregistrements ?
Le système de contrôle des modifications nécessite-t-il une prise en compte pour informer les clients ou les
autorités réglementaires ?
Comment le système de contrôle des modifications est-il lié aux soumissions DMF ou CEP ?
Un journal des modifications est-il tenu ?
5.RESPONSABILITÉ DE LA DIRECTION
5.1 Engagement de la direction
Comment la direction a-t-elle démontré l’importance de la satisfaction et de la conformité des clients ?
Est-ce documenté dans une déclaration formelle telle qu'une politique qualité d'entreprise ?
REMARQUES
5.2 Orientation client

Quelle est la politique relative aux audits clients de l’installation ?
Comment les exigences des clients sont-elles déterminées et traduites dans le système de
gestion de la qualité ?
5.3 Politique de qualité
Quelles preuves existe-t-il que tout le personnel est au courant de la politique ?

La politique soutient-elle l’amélioration continue du système de gestion de la qualité ?
5.4 Planification
5.4.1 Objectifs de qualité

Quels objectifs mesurables ont été établis pour la conformité aux
exigences du système qualité et des BPF ?
5.4.2 Planification du système de gestion de la qualité
Quel processus existe-t-il pour identifier les ressources adéquates nécessaires au

respect des BPF ?
Existe-t-il des preuves observables que des ressources adéquates n’ont pas été
fournies ?
5.5 Responsabilité, autorité et communication
5.5.1 Responsabilité et autorité
Quels moyens sont utilisés pour montrer la relation hiérarchique indépendante
entre la Cellule Qualité et la Production ?
Existe-t-il des organigrammes ?
Existe-t-il des descriptions de poste clairement écrites ?
Où l'autorité et les responsabilités de l'unité qualité sont-elles clairement définies par

écrit ?
Quelle documentation soutient l'autorité indépendante de l'unité qualité pour approuver ou
rejeter les procédures, les spécifications et les modifications de processus susceptibles d'avoir
un impact sur la qualité du produit ?
Quelle documentation montre que l'unité qualité dispose d'un pouvoir indépendant pour
rejeter les matières premières, les composants d'emballage et les lots de produits finis ?
Quels contrôles sont en place pour les responsabilités de l'unité qualité qui ont été déléguées
à d'autres membres du personnel ?
Quel rôle l'unité qualité joue-t-elle dans l'enquête sur les écarts, les défaillances et les
plaintes ?
Comment l'unité qualité documente-t-elle son approbation ou son rejet de nouveaux fournisseurs de
matériaux et de services critiques pour la qualité ?
REMARQUES
Comment l'unité qualité s'acquitte-t-elle de sa responsabilité en matière d'examen de la

documentation de fabrication appropriée et des décisions relatives à l'élimination des lots ?
5.5.2 Représentant de la direction

À quelle fréquence le représentant de la direction rend-il compte de la conformité du
système qualité à la direction générale ?
5.5.3 Communication interne
Comment les exigences BPF et réglementaires, les politiques qualité, les objectifs et
procédures qualité sont-ils communiqués dans toute l’organisation ?
Comment la direction générale est-elle informée des situations critiques en matière de qualité ?
5.6 Examen de la direction

5.6.1 Général
La haute direction organise-t-elle des examens périodiques pour confirmer la
conformité continue au système de gestion de la qualité ?
Comment se manifeste l’implication de la haute direction ?
Comment les opportunités d’amélioration et les besoins de changements sont-ils
capturés, examinés, mis en œuvre et enregistrés ? »
5.6.2 Révision des commentaires
Les données de l'examen de direction incluent-elles, par exemple, les résultats d'audit, les plaintes et
commentaires des clients, la conformité des produits, les performances des processus, l'état des
actions correctives et préventives et les modifications réglementaires/législatives pertinentes ?
5.6.3 Résultat de l'examen
Le résultat de l’examen aborde-t-il les ressources nécessaires à l’amélioration du système

de gestion de la qualité et définit-il les actions à entreprendre ?
6LA GESTION DES RESSOURCES

6.1 Fourniture de ressources
Existe-t-il des ressources adéquates pour effectuer et superviser les opérations nécessaires
à la production, au conditionnement, aux tests, au stockage et à la libération des
excipients conformément aux exigences BPF applicables ?
6.2 Ressources humaines
6.2.1 Général
Comment les qualifications (formation, expérience et éducation) sont-elles documentées
et liées aux tâches assignées ?
REMARQUES
Le cas échéant, qui examine les qualifications des consultants pour s’assurer qu’ils possèdent une
éducation, une formation et une expérience suffisantes pour donner des conseils sur le sujet pour
lequel ils sont retenus ?
Les consultants et les entrepreneurs sont-ils correctement formés avant d’être autorisés à entrer
dans l’installation ?
6.2.2 Compétence, sensibilisation et formation

Existe-t-il une SOP pour identifier les besoins en formation et fournir régulièrement
la formation nécessaire ?
Quelles sont les qualifications des personnes effectuant une formation GMP ?
Les exigences de formation spécifiques à l’emploi sont-elles clairement définies ?
Comment le programme de formation garantit-il que le personnel comprend que les écarts par
rapport aux procédures peuvent avoir un impact sur la qualité des produits du client ?
Existe-t-il une formation en hygiène personnelle pour le personnel manipulant le produit

afin qu'il comprenne les précautions nécessaires pour prévenir la contamination de
l'excipient ? Comment est-il documenté ?
Quels registres sont conservés pour démontrer que la formation BPF est dispensée en temps
opportun pour les employés nouveaux et temporaires ainsi que pour les consultants et les
entrepreneurs ?
Quelle est la fréquence de la formation continue BPF et est-elle suffisante pour garantir que
les employés restent familiarisés avec les exigences BPF applicables ? Dans quelle mesure la
formation est-elle dispensée au sein du site ?
Comment l’efficacité de la formation et les compétences des employés sont-elles évaluées ?
Comment la formation et les qualifications de chaque employé sont-elles documentées ?
Comment les changements dans les exigences réglementaires sont-ils surveillés, interprétés et
communiqués aux employés ?
6.2.3 Hygiène du personnel

Comment les exigences en matière d’hygiène du personnel et les équipements de protection sont-ils
spécifiés et communiqués aux employés ?
Le personnel est-il observé pour se conformer aux exigences en matière de propreté, de vêtements
spéciaux, de protection et de couvre-cheveux, comme requis dans les différentes zones de
fabrication, d'emballage et de test ? Existe-t-il une signalisation appropriée pour ces exigences ?
Le personnel est-il tenu de signaler tout problème de santé pouvant avoir un

effet néfaste sur le produit ?
REMARQUES
Le personnel souffrant de maladies ou de lésions cutanées ouvertes susceptibles de contaminer ou

de nuire d'une autre manière à la sécurité ou à la qualité du produit est-il autorisé à travailler dans
toute opération susceptible de provoquer la contamination du produit ?
Existe-t-il une politique interdisant les bijoux ou autres objets en vrac et/ou non sécurisés
dans les opérations où ils peuvent tomber dans le produit ? Le personnel est-il en
conformité ?
Où le personnel de laboratoire et d’exploitation peut-il stocker et consommer des aliments, des boissons
ou des produits du tabac ? Ces zones de non-production/laboratoire sont-elles désignées ?
Quelles mesures ont été prises au sein de l'installation pour empêcher l'accès non
autorisé et sans escorte aux opérations de traitement critiques et à d'autres zones
sensibles ?
6.3 Infrastructures
6.3.1 Bâtiments et installations
Existe-t-il des contrôles spatiaux et environnementaux adéquats pour garantir l’intégrité du produit et
éviter toute confusion ou contamination croisée, en particulier lors des opérations de séchage, de
broyage, de mélange, d’emballage et d’entreposage ?
Lorsque l’excipient est exposé, existe-t-il des mesures adéquates pour prévenir la
contamination, y compris microbienne ?
Quels autres matériaux sont produits ou stockés à proximité immédiate de la production des
excipients ou là où ils sont exposés à l'environnement ? L’installation utilise-t-elle ou produit-
elle des substances hautement sensibilisantes ou toxiques ? Si oui, quels contrôles sont utilisés
pour prévenir la contamination de l’excipient ? Quelles preuves existe-t-il de l’efficacité de ces
mesures ?
Les installations sont-elles maintenues en bon état ?
Existe-t-il des installations de laboratoire adéquates pour effectuer les tests requis ?
Y a-t-il un espace suffisant autour des emplacements des excipients finis dans l’entrepôt pour
faciliter le nettoyage ?
6.3.2 Équipement
Comment l’équipement est-il mis en service avant sa première utilisation ?
Le matériel est-il maintenu en bon état ?

Si le traitement a lieu à l'extérieur, quels contrôles sont en place pour minimiser les risques pour la
qualité de l'excipient ?
6.3.2.1 Construction de l'équipement

L'équipement est-il construit de manière à ce que les surfaces en contact avec le produit ne soient
pas réactives, additives ou absorbantes et n'affecteront pas négativement le produit ?
REMARQUES
L'équipement est-il conçu et utilisé de manière à minimiser le risque de contamination du

produit par des lubrifiants, des liquides de refroidissement, des fragments de métal ou de
joint, ou d'autres matières étrangères ?
Si l'exposition du produit à des lubrifiants ou des liquides de refroidissement ou une contamination par ceux-ci est
possible, ces matériaux sont-ils adaptés à une utilisation dans des applications alimentaires ?
Quelles dispositions sont prises pour surveiller le produit en cas de

contamination métallique, le cas échéant ?
Comment l'équipement est-il conçu, le cas échéant, pour minimiser la possibilité de
contamination par contact avec l'opérateur lors d'opérations telles que le déchargement
des sacs de centrifugation, l'utilisation de tuyaux de transfert et le fonctionnement de
l'équipement de séchage et des pompes ?
6.3.2.2 Entretien de l'équipement

Existe-t-il un système de nettoyage, d’inspection et d’approbation des
équipements destinés à être utilisés dans la fabrication une fois l’entretien et les
réparations effectués ?
Existe-t-il des SOP et une documentation appropriée pour l'inspection
(surveillance de l'état) et la maintenance des équipements et des instruments
de mesure et de test ? Les SOP attribuent-elles des responsabilités ? inclure les
horaires ; décrire les méthodes, les équipements et les matériaux à utiliser ?
Des registres sont-ils conservés sur l’entretien préventif, les réparations et l’utilisation ?
6.3.2.3 Systèmes informatiques
Si les systèmes informatisés sont utilisés d’une manière qui peut avoir un impact
sur la qualité des excipients, ont-ils démontré qu’ils fonctionnent
systématiquement comme prévu ?
Quel processus est utilisé pour contrôler les modifications apportées aux systèmes et aux
programmes qui peuvent avoir un effet sur la qualité du produit (voir 4.3), pour garantir
que les modifications reçoivent l'examen et l'approbation appropriés en ce qui concerne
les effets potentiels avant d'être instituées et que seul le personnel autorisé peut-on faire
de tels changements ? Le personnel est-il formé suite aux changements ?
Comment l'accès aux systèmes informatisés est-il limité afin de protéger les dossiers
contre la falsification et d'empêcher l'altération des données ?
Si les mots de passe sont utilisés comme mesure de sécurité, existe-t-il des dispositions pour le
changement périodique des mots de passe ? Y a-t-il des personnes désignées pour toutes les
opérations critiques du système et les urgences ?
REMARQUES
Quelle est la procédure de révision et de mise à jour des accès sécurisés

lorsqu’une personne quitte le service ou l’entreprise ? Leur accès au système ou
leurs codes d'accès au système sont-ils révoqués en temps opportun ?
Quels systèmes de sauvegarde sont en place, tels que des copies de programmes et de
fichiers, des bandes en double ou des microfilms, et la récupérabilité des informations à
partir des bandes maîtresses et des bandes de sauvegarde a-t-elle été vérifiée ? Existe-t-il
des procédures de reprise après sinistre, en cas de panne de courant, de perte de serveur
et de systèmes informatisés, etc. ?
6.3.3 Utilitaires
Quels utilitaires sont utilisés dans la production, le stockage ou le transfert de matériaux qui
pourraient avoir un impact sur la qualité des excipients ? Comment ces utilités ont-elles été
évaluées et les mesures appropriées prises pour garantir qu'elles ne contaminent pas l'excipient ?
6.3.4 Eau
Si de l’eau est utilisée dans la fabrication de l’excipient, quelle en est la source et est-elle
adaptée à l’usage prévu ?
Si de l’eau est utilisée dans un endroit où elle pourrait contaminer l’excipient, l’eau de traitement
répond-elle au minimum aux directives de l’OMS concernant la qualité de l’eau potable (potable) ?
Existe-t-il une spécification écrite interne pour l’eau de traitement ?
Où l’eau peut avoir un impact sur la qualité des excipients :
• Comment la qualité chimique et microbienne de l'eau de traitement est-elle périodiquement

contrôlée ?
• L'eau de traitement est-elle fournie sous pression positive continue ou d'autres moyens
sont-ils utilisés pour empêcher le reflux ?
• Lorsque l'eau est purifiée sur place, existe-t-il des normes de qualité chimique et
microbienne et des limites d'action pour cette eau, avec un programme de surveillance
établi ?
• Lorsque l'eau est purifiée, le système de purification est-il périodiquement désinfecté
et correctement entretenu ?
• Si les limites d'action chimique ou microbienne pour l'eau de traitement ou l'eau
purifiée sont dépassées, comment la cause est-elle recherchée, le problème
corrigé, l'impact de la contamination des produits fabriqués avec l'eau évalué et
les résultats de l'enquête documentés ?
6.4 Environnement de travail
Les matériaux exposés sont-ils protégés de la contamination aérienne ?

Les zones de production présentant un potentiel de contamination sont-elles correctement contrôlées et
équipées de systèmes d'échappement ou d'autres systèmes appropriés ?
REMARQUES
6.4.1 Traitement de l'air

L’efficacité des systèmes de traitement de l’air utilisés pour protéger l’excipient a-t-
elle été démontrée pour assurer une telle protection ?
Si l'air est recyclé vers les zones où le produit est exposé, est-il filtré et
contrôlé pour éliminer la contamination croisée ? Ces filtres sont-ils
périodiquement vérifiés et remplacés et où est-ce documenté ?
6.4.2 Environnement contrôlé
L'environnement de fabrication est-il correctement contrôlé pour le processus en cours
afin de protéger l'excipient contre la détérioration et la contamination ? Comment est-il
surveillé ?
Si un environnement spécial est requis, est-il surveillé en permanence ?
En cas d'interruption de l'environnement particulier, l'impact sur la
qualité de l'excipient est-il évalué et documenté ?
6.4.3 Conditions de nettoyage et sanitaires
Les installations sont-elles entretenues de manière suffisamment propre, hygiénique et
ordonnée ?
Lorsque la qualité des excipients peut être affectée, existe-t-il des POS suffisamment
détaillées pour l'assainissement et le nettoyage ? Comment la conformité est-elle contrôlée
et documentée ? Les SOP attribuent-elles des responsabilités ? inclure les horaires ; décrire
les méthodes, l'équipement et le matériel à utiliser ; et nécessitent-ils la tenue de registres ?
Comment les déchets sont-ils triés et les conteneurs de stockage identifiés ? Quelle est la
fréquence d'élimination ?
L'environnement de fabrication a-t-il été évalué pour le potentiel de contamination par des
matériaux physiques ou chimiques ou par des microbes présents dans la zone ?
6.4.4 Lutte antiparasitaire
Le cas échéant, existe-t-il un programme visant à protéger les matériaux et produits critiques de
qualité contre la contamination due aux insectes, rongeurs, oiseaux et autres vermines (y
compris les animaux domestiques) ? Quelles preuves existe-t-il pour montrer que c’est adéquat ?
Le cas échéant, comment les fenêtres, portes ou autres ouvertures donnant sur l’extérieur sont-elles protégées de
manière adéquate contre l’entrée d’organismes nuisibles ? Si les matières premières ou les produits intermédiaires
sont stockés dans des silos, des réservoirs ou d’autres grands conteneurs, comment les évents sont-ils correctement
protégés pour empêcher l’entrée des oiseaux et des insectes ?
S’ils sont utilisés, les rodenticides, herbicides et pesticides sont-ils correctement évalués ?
REMARQUES
Si une partie externe effectue la lutte antiparasitaire, comment ses performances et sa

conformité sont-elles contrôlées ? Le parti utilise-t-il un plan du site et publie-t-il un rapport ?
Le rapport est-il examiné par le fabricant ?
Des registres de lutte antiparasitaire sont-ils conservés ? Quelles mesures correctives et préventives
ont été prises ?
Si la nature des matières premières (telles que les plantes) entraîne une contamination
inévitable, quels sont les contrôles pour empêcher l'augmentation ou la propagation de la
contamination ou de l'infestation ?
6.4.5 Éclairage
Y a-t-il un éclairage adéquat ?
L'éclairage est-il protégé contre les éclats dans les zones où le produit peut être
exposé ?
6.4.6 Drainage
Lorsque l'excipient est ouvert sur l'environnement, les drains sont-ils de taille adéquate ? Sont-ils
équipés d’un système de coupure d’air ou d’un autre mécanisme pour empêcher le reflux ?
Le système de plomberie est-il exempt de défauts pouvant entraîner une contamination de

l’excipient ?
6.4.7 Installations de lavage et de toilettes
Existe-t-il des installations adéquates de lavage, de séchage et de désinfection des mains aux endroits
appropriés de l’usine ? Sont-ils tous en bon état ? Fournissent-ils de l'eau chaude et froide, du savon ou du
détergent, et disposent-ils de séchoirs à air ou de serviettes à service unique ?
Existe-t-il des toilettes propres, facilement accessibles et entretenues en

bon état ?
Y a-t-il des installations pour prendre une douche et/ou changer de vêtements ?
7.REALISATION DU PRODUIT
7.1 Planification de la réalisation du produit
Un diagramme de flux de processus ou une autre description appropriée des étapes du processus
est-il disponible pour les produits audités ?
Le fonctionnement de l'unité est-il discontinu ou continu, ou une combinaison des deux ?

L'excipient est-il produit dans des équipements dédiés à sa fabrication ou ces équipements
sont-ils également utilisés pour d'autres produits ?
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REMARQUES
Le processus a-t-il été entièrement décrit concernant :

• les réactions,
• les épurations,
• étapes critiques,
• Paramètres de fonctionnement,
• les limites du processus,
• les impuretés, et
• tests clés nécessaires au contrôle des processus
• Spécifications du produit
• plans d'échantillonnage
• les procédures de test et de publication ?
Les paramètres du processus essentiels à la qualité ont-ils été définis et si ces paramètres
sont dépassés, l'effet sur la qualité est-il connu ?
Existe-t-il un système d’identification des principaux équipements, instruments et lignes de production ? Ces
informations sont-elles incluses dans les enregistrements de production et de contrôle des lots, le cas
échéant ?
7.2 Processus liés au client

7.2.1 Détermination des exigences liées au produit
Existe-t-il un système permettant de déterminer les exigences des clients liées au produit et à
la fourniture du produit ?
Comment le fabricant communique-t-il les exigences convenues du client
au personnel approprié ?
7.2.2 Examen des exigences liées au produit
Existe-t-il une procédure en place pour garantir que le fabricant et le client
se sont mutuellement mis d'accord sur les spécifications et autres
exigences ? Si non, quelle est la procédure alternative ?
7.2.3 Communication client
Existe-t-il un système garantissant que toutes les modifications mutuellement convenues et initiées
par le client sont rapidement intégrées ?
Existe-t-il un système adéquat en place pour garantir que les modifications importantes
du processus, y compris le recours à des sous-traitants, et leurs effets sur l'excipient
soient communiquées au client ?
7.3 Conception et développement
Comment les activités de conception et de développement se traduisent-elles en plans de fabrication ?
REMARQUES
7.4 Achat
7.4.1 Processus d'achat
Quel est le programme permettant de qualifier ou de disqualifier les fournisseurs de matières
premières, de composants d'emballage et de services susceptibles d'affecter la qualité, et de
vérifier qu'ils ont la capacité de répondre systématiquement aux exigences convenues ?
Ce programme comprend-il des audits périodiques par des auditeurs qualifiés (ou d'autres
techniques de vérification) des fournisseurs lorsque cela est jugé nécessaire ?
Quel est le programme d’évaluation et d’agrément des sous-traitants ?

Ce programme comprend-il des audits périodiques des sous-traitants ?
Quel système est en place pour suivre les actions correctives suite aux résultats des audits
des fournisseurs et sous-traitants ?
Les matériaux sont-ils achetés selon une spécification convenue ? Comment garantit-on que les
matériaux sont achetés uniquement auprès de fournisseurs agréés ?
Est-ce que des matériaux achetés pourraient entraîner un risque pour l'excipient en ce qui
concerne l'ESB/EST, les allergènes, les OGM, etc. ?
7.4.2 Informations d'achat

Les spécifications, qui ont été approuvées par l'unité qualité ou son représentant, pour
la matière première ou le composant d'emballage ont-elles été fournies au fournisseur
pour examen et approbation ? Quel système est en place pour garantir que les révisions
des spécifications sont fournies en temps opportun au fournisseur ?
Quel système est en place pour garantir que les fournisseurs et sous-traitants informent
l’entreprise des changements importants ?
Comment les fabricants sous contrat et les laboratoires concernés sont-ils
informés de l’obligation de respecter les sections appropriées du Guide ?
7.4.3 Vérification du produit acheté
Des procédures sont-elles en place pour mettre en quarantaine les matériaux critiques de
qualité dès leur réception jusqu'à ce qu'ils soient approuvés ?
L'échantillonnage en vue de la libération est-il effectué selon un plan garantissant que

l'échantillon est représentatif du lot ? Les méthodes d’échantillonnage sont-elles conçues
pour prévenir la contamination et la contamination croisée ?
Les livraisons en vrac sont-elles soumises à des contrôles supplémentaires pour garantir la pureté des
matériaux et l'absence de contamination (par exemple, des camions-citernes dédiés, des scellés
d'inviolabilité, un certificat de nettoyage, des tests et/ou un audit du fournisseur ?
Existe-t-il des instructions et des spécifications écrites et approuvées adéquates pour

l'échantillonnage et les tests de matériaux critiques pour la qualité, y compris l'enquête sur les
résultats non conformes ?
REMARQUES
Si les matériaux de qualité critique sont acceptés sur le certificat d'analyse (COA), est-ce qu'au moins
un test d'identification est effectué (lorsqu'il est sûr) sur chaque lot et chaque réception ?
Si des matériaux critiques pour la qualité sont acceptés sur le COA, les fournisseurs
ont-ils été correctement certifiés ou qualifiés, y compris la vérification et le suivi
périodique des résultats sur le COA ?
7.5 Production et prestation de services

7.5.1 Contrôle de la production et de la fourniture de services
7.5.1.1 Instructions et registres de production

Comment est vérifiée l’exécution des étapes significatives du traitement ?
Les enregistrements sont-ils disponibles et facilement récupérables pour chaque lot

d'excipients produits et comprennent-ils des informations complètes relatives à la
production et au contrôle de chaque lot ? Les dossiers contiennent-ils des informations
telles que :
• date/heure de réalisation de chaque étape,

• identification des personnes réalisant et contrôlant chaque opération
significative,
• identification des équipements et lignes majeurs,
• les apports matières pour permettre la traçabilité,
• les résultats des contrôles en cours de fabrication et en laboratoire,
• déclaration de rendement, à moins qu'elle ne soit pas quantifiable (par exemple comme
dans certains procédés continus),
• inspection de la zone d'emballage et d'étiquetage avant et après utilisation,

• étiquetage des enregistrements de contrôle,
• description des prélèvements effectués,

• échecs, écarts, enquêtes et
• les résultats de l'inspection finale du produit ?
7.5.1.2 Nettoyage de l'équipement
Si l’équipement n’est pas dédié, quels autres types de matériaux sont fabriqués
dans le même équipement ? Quels contrôles sont utilisés pour prévenir la
contamination croisée et comment ont-ils été justifiés (par exemple produit
modèle) ?
Existe-t-il des procédures de nettoyage écrites et contiennent-elles suffisamment de
détails pour permettre aux opérateurs de nettoyer chaque type d'équipement de
manière reproductible et efficace ?
REMARQUES
Pour un traitement en continu : la fréquence de nettoyage est-elle

précisée et justifiée ?
Existe-t-il des données démontrant que les procédures de nettoyage des équipements
non dédiés sont adéquates pour éliminer les matériaux précédents ?
Les procédures de nettoyage se sont-elles avérées efficaces ?

Existe-t-il un système adéquat pour documenter le nettoyage et l'utilisation de l'équipement
(par exemple, un journal de nettoyage et d'utilisation) ?
Les ustensiles et les dispositifs d'échantillonnage sont-ils nettoyés et stockés de manière

appropriée pour éviter toute contamination ?
Au cours d'une campagne de production, existe-t-il un intervalle établi entre

les nettoyages complets des équipements et a-t-il été justifié ?
7.5.1.3 Récupération des solvants, des liqueurs mères et des cristallisations de
seconde récolte
Les solvants récupérés sont-ils réutilisés dans la même étape du procédé ou peuvent-
ils être utilisés dans d’autres procédés ?
Si des solvants frais et récupérés sont mélangés, les solvants récupérés

sont-ils échantillonnés et analysés et jugés satisfaisants avant d'être
mélangés ? Comment la qualité des solvants mélangés est-elle contrôlée
selon un calendrier établi ?
Si des procédures de récupération secondaire sont effectuées sur des liqueurs mères ou
des filtrats, comment les matériaux récupérés répondent-ils aux spécifications applicables ?
Ces procédures de récupération sont-elles écrites ? Comment la traçabilité est-elle
assurée ?
7.5.1.4 Mélange/Mélange en cours de processus
Existe-t-il des paramètres de mélange définis ?

Lorsque le produit fini est mélangé ou mélangé, comment la reproductibilité du
processus de mélange ou de mélange pour garantir l'homogénéité a-t-elle été
démontrée ?
L'équipement de mélange/mélange est-il complètement vidé entre les lots
ou entre les campagnes ? Si non, quels contrôles sont appliqués ?
Les lots non conformes sont-ils mélangés ou mélangés à d’autres lots
conformes aux spécifications ?
Comment les résidus ou les conteneurs partiels d’excipient sont-ils traités ?
REMARQUES
7.5.1.5 Contrôle en cours de processus
Comment le contrôle des processus est-il assuré ? Par exemple, existe-t-il des instructions, des
points de consigne, des limites et des spécifications approuvés, le cas échéant, pour des
éléments tels que les tests en ligne et en ligne, les enquêtes sur les défaillances, les contrôleurs
de processus, etc. ?
Des échantillons en cours de fabrication sont-ils prélevés et les résultats des tests sont-ils
enregistrés ? Comment les échantillons en cours de fabrication sont-ils éliminés (et non renvoyés à la
production pour être incorporés dans le lot final) ?
Le personnel effectuant les tests de processus a-t-il été formé et la formation

est-elle documentée ?
Les instructions de fabrication décrivent-elles comment utiliser les données de contrôle en cours de
processus pour contrôler le processus ? Les actions à entreprendre lorsque les résultats se situent en
dehors des limites spécifiées ont-elles été définies ?
Quel est le sort des matériaux qui ne répondent pas aux spécifications ou
qui sont produits lorsque le processus s'est avéré être en dehors des limites
spécifiées ?
7.5.1.6 Emballage et étiquetage
Existe-t-il une procédure écrite pour le dégagement de la zone de conditionnement après
chaque opération de conditionnement, et le nettoyage avant l'opération suivante, notamment
si la zone est utilisée pour le conditionnement de différents matériaux ?
Les procédures exigent-elles que les étiquettes excédentaires soient immédiatement renvoyées
dans un stockage contrôlé ou détruites ? Les étiquettes excédentaires comportant des numéros
de lot sont-elles détruites ?
Comment les étiquettes sont-elles contrôlées ?
Existe-t-il une SOP pour la réception, l'examen, la manipulation, le stockage,

l'émission et la responsabilité des étiquettes pré-imprimées ?
Si les étiquettes sont imprimées selon les besoins, quel système est utilisé pour vérifier
l'exactitude des étiquettes ?
Existe-t-il une procédure pour garantir que les étiquettes imprimées contiennent les
informations correctes ?
7.5.1.7 Registres d'utilisation de l'équipement
Comment la séquence d'activités pour chaque pièce d'équipement est-elle

démontrée, c'est-à-dire la production, l'entretien et le nettoyage ?
7.5.2 Validation des processus de production et de fourniture de services

Comment le processus actuel a-t-il démontré sa capacité, c'est-à-dire, a-t-il été
démontré qu'il fonctionne de manière cohérente pour produire un matériau final
qui répond aux spécifications établies d'un lot à l'autre ?
REMARQUES
Quelles techniques sont utilisées pour démontrer la capacité continue du processus ? Comment est-il
révisé ? Qu’est-ce qui détermine la nécessité d’une revalidation ?
7.5.3 Identification et traçabilité

7.5.3.1 Traçabilité
Existe-t-il un système en place pour retracer les matériaux dont la qualité est critique
jusqu'à leurs fabricants d'origine ?
Un code d'identification est-il associé à chaque lot de matière critique de

qualité entrant pour permettre la traçabilité de l'opération de fabrication ?
Les numéros de lot sont-ils attribués de manière à ne pas être dupliqués et à permettre le
traçage de tous les processus et enregistrements de lots pour chaque lot ?
Si le traitement est continu, comment est défini un lot ? Le délai

pendant lequel un lot particulier de matériau critique pour la qualité a
été traité dans l'usine est-il documenté ?
Si un nouveau numéro de lot est attribué à un lot retraité, peut-il être retracé
jusqu'au lot d'origine ?
Si plusieurs sites produisent ce matériau, comment déterminer le site de
fabrication ?
7.5.3.2 État des inspections et des tests
Les matériaux dont la qualité est critique sont-ils approuvés avant d'être utilisés dans la
production ? Des exigences ont-elles été définies pour les matériaux critiques pour la qualité
alimentés en continu ?
Quels contrôles sont exercés pour garantir que des matériaux dont la qualité est
critique ne sont pas utilisés dans un lot avant leur libération par l'unité qualité ?
Comment les conteneurs et équipements sont-ils étiquetés pour identifier

clairement le contenu et, le cas échéant, l’étape de fabrication ?
Quel système est utilisé pour identifier le statut de tous les matériaux, produits
intermédiaires et produits finis critiques pour la qualité ?
Si des conteneurs remplis et non étiquetés sont réservés pour un étiquetage ultérieur, existe-t-il
une identification suffisante pour déterminer l'identité chimique, la quantité, le numéro de lot et
d'autres informations nécessaires à la traçabilité ?
Existe-t-il un système efficace pour surveiller et tester à nouveau ou réévaluer les

matériaux stockés dont la qualité est critique afin de garantir qu'ils ne sont pas utilisés
au-delà de leur date d'expiration ou d'utilisation recommandée ?
Les procédures de quarantaine sont-elles établies avec des zones désignées, des étiquettes ou
avec un système informatique convenablement contrôlé ?
REMARQUES
7.5.3.3 Étiquetage
L'étiquette du produit final contient-elle des informations adéquates pour
identifier le contenu, la quantité, le numéro de lot et le fabricant ?
Si des conditions de stockage particulières sont nécessaires, sur la base des résultats
des tests de stabilité, sont-elles spécifiées sur l'étiquette ?
7.5.4 Propriété du client

Si un client fournit des matériaux à incorporer dans son excipient, quels systèmes et
procédures sont en place pour gérer ces matériaux, y compris la vérification, le stockage,
la maintenance et la responsabilité en cas de perte ou de dommage ?
Comment les matériaux fournis au producteur d'excipients par le client sont-ils traités ?
Existe-t-il un accord technique ou commercial en place pour garantir la
confidentialité de toute propriété intellectuelle fournie par le client ? Comment
cela est-il contrôlé par le fabricant de l’excipient ?
7.5.5 Conservation du produit
7.5.5.1 Manipulation, stockage et conservation
L’entrepôt est-il propre et bien organisé, et les matériaux sont-ils faciles à localiser ? Y a-t-il
suffisamment d’espace pour la lutte antiparasitaire et l’entretien ménager ?
Le fabricant de l'excipient dispose-t-il de preuves scientifiques (par exemple, des

données sur la stabilité) indiquant des conditions acceptables pour le stockage de
l'excipient ? Sait-on si l’humidité, la température ou la protection contre la lumière,
etc. sont des contrôles nécessaires pour protéger l’excipient ? Ces contrôles sont-ils
en place ? Des enregistrements appropriés sont-ils en place pour démontrer la
mise en œuvre de ces contrôles ?
Lorsque des matières premières ou des produits intermédiaires sont stockés dans des silos, des
réservoirs ou d’autres grands conteneurs, comment la distribution de ces matières est-elle
contrôlée pour garantir une précision appropriée ?
Si les matériaux sont stockés à l’extérieur, les conteneurs offrent-ils une protection
acceptable au contenu ? Les étiquettes sont-elles indélébiles ? Ces conteneurs sont-ils
nettoyés avant que leur contenu ne soit soumis à un traitement ultérieur ?
Comment la rotation des stocks est-elle gérée (par exemple, premier entré, premier sorti ; premier expiré,
premier sorti) ?
7.5.5.2 Systèmes d'emballage

Quelle documentation soutient l'utilisation du système récipient/
fermeture, démontrant qu'il est adéquat pour protéger le produit de la
détérioration et de la contamination et qu'il ne modifie pas l'excipient au-
delà de ses spécifications ?
REMARQUES
Comment les contenants et les fermetures des produits sont-ils manipulés et stockés
afin de les protéger de la contamination et de la détérioration, et d'éviter les
confusions ?
Si les contenants d’excipients consignés sont réutilisés, sont-ils nettoyés à l’aide de
procédures de nettoyage appropriées et inspectés avant utilisation ? Les étiquettes
précédentes sont-elles supprimées ou dégradées ?
Si le produit est emballé dans des camions ou des wagons, où le nettoyage des
camions et des wagons est-il documenté ? Y a-t-il une trace du produit
précédent dans le camion ou le wagon ?
Pour les camions et les wagons non dédiés, comment peut-on s'assurer qu'il n'y a pas
de résidus indésirables provenant des matériaux antérieurs ?
Tous les camions et wagons sont-ils inspectés avant d’être remplis de

produit ?
Des scellés d'inviolabilité sont-ils utilisés lorsque cela est possible, y compris sur les
camions et les wagons ?
7.5.5.3 Livraison et distribution

Des registres de distribution adéquats sont-ils conservés pour toutes les expéditions de produits ?
Les registres d'expédition permettent-ils la traçabilité du lot jusqu'à des

destinataires spécifiques et vice versa en cas de récupération ?
Existe-t-il une SOP pour effectuer une récupération de produit ou un retrait du

marché ? Comment et quand la procédure a-t-elle été vérifiée pour la dernière fois ?
7.6 Contrôle des appareils de mesure et de surveillance

Existe-t-il des procédures d’étalonnage des équipements critiques pour la qualité et des instruments de
mesure et de test ? Les procédures attribuent-elles des responsabilités ? inclure les horaires ; décrire les
méthodes, équipements et matériaux à utiliser, y compris les normes traçables aux normes nationales ;
définir la fréquence de réétalonnage et les limites d'exactitude et de précision et exiger la tenue à jour
des enregistrements ?
Si les opérations d’étalonnage sont réalisées en interne, les procédures précisent-elles
les conditions de manipulation et de stockage des étalons traçables ?
Existe-t-il une procédure spécifiant que les équipements et instruments ne peuvent pas être utilisés
s’ils dépassent la date limite d’étalonnage ?
Quelles actions la procédure d'étalonnage décrit-elle à prendre concernant les mesures
effectuées à l'aide d'un équipement ou d'un instrument qui s'avère par la suite avoir
dépassé la date d'échéance ou hors des limites d'étalonnage, et nécessite-t-elle une
documentation de ces actions ?
REMARQUES
Comment l’état actuel de l’étalonnage des instruments et équipements dont la qualité est critique est-il
connu des utilisateurs ?
Où les enregistrements ou les journaux sont-ils conservés pour les opérations d'étalonnage ?
Quel est le système permettant de vérifier de routine que les équipements tels que les balances, les
pH-mètres et la HPLC fonctionnent comme prévu ?
8.MESURE, ANALYSE ET AMÉLIORATION

8.1 Général
Les activités de surveillance et de mesure incluent-elles les systèmes de gestion de la qualité ainsi que les
paramètres qui définissent la qualité des excipients ?
8.2 Surveillance et mesure

8.2.1 Satisfaction du client
Comment est déterminée la satisfaction du client ? Des paramètres tels que les réclamations des
clients et le retour des excipients sont-ils couverts ?
Cette analyse conduit-elle à des activités d’amélioration ?
8.2.2 Vérification interne
Existe-t-il un programme d'audit qualité interne qui couvre tous les domaines de
l'opération pour vérifier que les SOP et autres procédures et politiques sont suivies et
pour déterminer l'efficacité du système qualité ? Les audits sont-ils effectués à des
intervalles spécifiés ? Des audits sont-ils programmés sur l’importance et le statut de
l’activité réalisée ?
Les audits internes sont-ils documentés ?
Le personnel de direction est-il au courant des conclusions de l’audit et des mesures

correctives à prendre ?
Les mesures nécessaires sont-elles prises pour corriger les domaines de non-conformité sur
la base des conclusions et recommandations des audits internes ? Qui est responsable de la
mise en œuvre des actions correctives ?
Comment les actions correctives sont-elles documentées ?
Les activités d’audit de suivi incluent-elles la vérification de l’efficacité des

actions correctives ?
8.2.3 Surveillance et mesure des processus
Les points critiques de contrôle des processus et les caractéristiques des produits sont-ils maîtrisés ? Des
techniques appropriées sont-elles appliquées pour vérifier cela ?
Existe-t-il des procédures documentées définissant la mise en œuvre et le contrôle de

ces techniques ?
REMARQUES
Quelle surveillance s'effectue le processus du système de gestion et les défaillances de

processus ?
Comment les hors-tendances et les écarts sont-ils constatés ? Quelles mesures sont prises lorsque cela
se produit ?
8.2.4 Surveillance et mesure du produit

Les méthodes de test sont-elles documentées ?
Quelles preuves existe-t-il que les méthodes de test sont adaptées à leur objectif ?
Si l’excipient est déclaré conforme aux exigences officinales, les méthodes d’essai sont-elles
celles définies dans la pharmacopée appropriée ? Dans la négative, a-t-il été démontré que la
méthode d’essai fournit des résultats équivalents ?
Existe-t-il un système adéquat pour examiner et mettre en œuvre les modifications
officinales ?
Des examens périodiques de la qualité et des mesures de conformité des produits sont-ils effectués ?
8.2.4.1 Contrôles de laboratoire

Les dossiers de laboratoire contiennent-ils :
• Un exemple de description ?
• Numéro de lot?
• Date à laquelle l'échantillon a été prélevé ?
• Référence(s) de la méthode d'essai ?

• Données brutes?
• Calculs ?
• Les résultats des tests et leur comparaison avec les spécifications ?
• Identité du ou des analystes et date à laquelle chaque test a été réalisé ?
Les réactifs et les solutions sont-ils correctement étiquetés ? Sont-ils traçables jusqu'aux
enregistrements décrivant leur préparation ? Ont-ils une date de péremption indiquée ?
Existe-t-il une procédure en place pour ces activités ? Existe-t-il des traces d'une quelconque
normalisation ?
Les étalons de référence sont-ils correctement étiquetés et stockés de manière à les

protéger de toute détérioration ? Les certificats d’analyse (COA) des fournisseurs
d’étalons de référence primaires sont-ils disponibles ? Existe-t-il une procédure de
qualification des étalons de référence secondaires comprenant la définition de la
période de requalification ?
8.2.4.2 Tests et libération des excipients terminés

Existe-t-il des instructions écrites et approuvées complètes pour effectuer des tests sur le
produit final qui spécifient les méthodes, l'équipement, les paramètres de
fonctionnement et les spécifications d'acceptation ?
REMARQUES
Comment l'unité qualité effectue-t-elle la libération des lots, y compris l'examen des
enregistrements appropriés de fabrication, d'emballage, d'étiquetage et de test
avant que les lots ne soient mis en vente ?
Chaque lot de produits est-il testé et approuvé avant expédition ? Dans la
négative, le recours à des tests réduits est-il justifié ?
Quels contrôles sont appliqués pour garantir que l'excipient est conforme
aux spécifications documentées lorsque l'excipient est fabriqué selon un
processus continu ?
8.2.4.3 Résultats des tests hors spécifications
Existe-t-il une POS pour l'enquête sur les résultats hors spécifications
(OOS) et les nouveaux tests, y compris un délai cible pour mener à bien les
enquêtes ?
Comment les résultats sont-ils évalués ? Dans quelles conditions un résultat OOS
peut-il être actualisé ?
Si des méthodes statistiques sont utilisées dans l’évaluation d’un OOS, sont-elles
documentées dans les SOP pertinentes ?
Les enquêtes sont-elles terminées et les problèmes résolus avant la libération des
lots ?
L'impact sur les opérations du laboratoire, les autres équipements, les lots, les
produits, etc. a-t-il été pris en compte ?
8.2.4.4 Échantillons conservés

Les échantillons retenus sont-ils conservés pour chaque lot pendant un intervalle
approprié ? Comment est défini cet intervalle ? Est-ce lié à l'intervalle de péremption
ou de retest attribué à l'excipient ? Est-ce documenté ?
La taille de l’échantillon retenu est-elle au moins deux fois supérieure à la quantité requise pour
effectuer tous les tests de spécification ?
Les échantillons conservés sont-ils correctement emballés et stockés ?
8.2.4.5 Certificats d'analyse (COA)

Le fabricant de l’excipient fournit-il des COA pour chaque lot ? Sont-ils
conformes aux directives reconnues ?
Le COA contient-il suffisamment d’informations pour l’utilisation prévue de
l’excipient ?
Comment les résultats de chaque test sont-ils déterminés sur le COA ? Des tests par
sauts de lots sont-ils effectués et indiqués ?
REMARQUES
8.2.4.6 Impuretés
Les impuretés sont-elles connues et des limites établies ? Les données de sécurité
appropriées, les exigences des recueils officiels et/ou des considérations solides en matière de
BPF ont-elles été prises en compte lors de l'établissement de ces limites ?
Les processus de fabrication sont-ils correctement contrôlés afin d’éviter de

dépasser ces limites ?
Des tests sont-ils effectués sur le matériau fini pour détecter les solvants résiduels (en
particulier ceux utilisés dans la cristallisation et les lavages finaux) s'ils sont utilisés dans
le processus ? Ces résultats sont-ils inclus sur le COA ?
8.2.4.7 Stabilité
La stabilité ou les données historiques sont-elles disponibles pour prendre en charge les conditions
de stockage recommandées ?
Si un intervalle d'expiration/réévaluation a été attribué, comment cet intervalle est-il

déterminé ? Était-il basé sur les données d'une étude de stabilité sur ce produit ou
sur un produit similaire (approche "produit modèle") ?
Si une approche de « produit modèle » est suivie, existe-t-il une justification
scientifiquement solide et documentée pour les produits sélectionnés ?
Existe-t-il un programme de stabilité écrit, approuvé par l'unité qualité, qui spécifie
la taille de l'échantillon, les conditions de stockage, les intervalles de test et les tests
à effectuer ?
Le conteneur utilisé dans les tests de stabilité simule-t-il le conteneur du
marché ?
Les méthodes d'analyse de stabilité indiquent-elles la stabilité ?
Comment les données de stabilité sont-elles examinées et les tendances surveillées, les
tendances défavorables traitées et la gestion appropriée notifiée ?
8.2.4.8 Périodes d'expiration/de nouveau test
Une date de péremption ou de réévaluation est-elle attribuée au matériau ? Si oui,

qu'est-ce que c'est ? Où est-il répertorié afin d'informer le client ?
8.3 Contrôle des produits non conformes

Existe-t-il une procédure permettant de déterminer le sort du produit final qui ne répond
pas aux spécifications (par exemple, retraitement, déclassement à un grade inférieur,
libération avec accord du client, destruction) ?
Quels enregistrements sont conservés sur les produits non conformes, les enquêtes associées et les
actions correctives ?
Comment les produits non conformes sont-ils clairement identifiés et séparés pour empêcher toute
utilisation ou vente involontaire ?
REMARQUES
Si le produit doit être détruit, est-il suivi, contrôlé et détruit en temps opportun et de manière
appropriée ? Des enregistrements de ces destructions sont-ils conservés ?
Existe-t-il une procédure décrivant comment un excipient peut être récupéré lors de la
distribution ? Des registres de ces activités sont-ils conservés ?
8.3.1 Retraitement
Si un retraitement (étapes répétitives qui font déjà partie du processus normal) est
effectué, où se trouvent les instructions écrites complètes, y compris les tests
supplémentaires qui pourraient être nécessaires ?
8.3.2 Reprise
Si un remaniement (exécution d'étapes qui ne font pas partie du processus normal) est
effectué, existe-t-il un examen documenté des risques pour la qualité de l'excipient et une
approbation par l'unité qualité ?
Si une retouche est effectuée, existe-t-il une enquête, une évaluation et une documentation
suffisantes pour garantir que le produit final est au moins équivalent à un autre produit
acceptable, répondant à toutes les normes, spécifications et caractéristiques établies ?
L'impact sur la stabilité, les impuretés, etc. est-il pris en compte et des contrôles appropriés
sont-ils appliqués pour ces problèmes ?
Les lots individuels non conformes sont-ils mélangés à d’autres ?
8.3.3 Excipients retournés
Existe-t-il une procédure de traitement des marchandises retournées, comprenant une identification
appropriée, un stockage séparé, des tests et l'implication de l'unité qualité dans l'évaluation et la
détermination de leur sort ?
Où sont conservés les enregistrements des marchandises retournées et ces enregistrements

incluent-ils les informations appropriées ?
Si les marchandises retournées doivent être retraitées ou éliminées, est-ce effectué selon
une procédure, avec l'implication de l'Unité Qualité ? Où est-il documenté ?
8.4 Analyse des données
L’efficacité du système de gestion de la qualité est-elle évaluée ?
Quelles mesures sont utilisées et quelles données sont prises en compte pour effectuer cette analyse ?
Existe-t-il des examens périodiques des indicateurs clés ? Quels sont ces indicateurs ?
8.5 Amélioration
8.5.1 Amélioration continue
Quels intrants stimulent les activités d’amélioration continue ? Comment sont-ils gérés ?
REMARQUES
Quelles procédures sont établies pour les enquêtes sur les produits non conformes, les
retours, les réclamations, etc. ? Comment ces causes sont-elles déterminées et comment les
parties concernées, y compris la direction, sont-elles informées ?
8.5.2 Mesure corrective

Des procédures d'actions correctives sont-elles mises en œuvre pour traiter les causes profondes des
produits non conformes, des retours et des réclamations ?
Existe-t-il des procédures en place pour couvrir la manière dont les plaintes des clients, les
récupérations, etc. sont reçues et quelles mesures sont prises ?
8.5.3 Action préventive

Des procédures d'actions préventives sont-elles mises en œuvre pour résoudre les problèmes à un
niveau correspondant au risque ?
LE CONSEIL INTERNATIONAL DES EXCIPIENTS PHARMACEUTIQUES
GUIDE D'AUDIT BPF

POUR
FORMAT : PHRASES DE RAPPEL EN SÉQUENCE

DU GUIDE CONJOINT BPF
Copyright© 2007 Conseil international des excipients pharmaceutiques et Copyright© 2007 Pharmaceutical Quality Group
SECTION BPF ARTICLE COMMENTAIRES
4SYSTÈME DE GESTION DE LA QUALITÉ-SYSTÈMES DE QUALITÉ EXCIPIENTS
4.1 Exigences générales

4.2 Exigences en matière de documentation
4.2.1 Général
4.2.2 Manuel qualité • Manuel Qualité
• Politique de qualité
• Point de départ BPF
4.2.3 Contrôle des documents • Instructions de fabrication écrites
• Processus entièrement décrit
• Vérification des étapes significatives
• Disponibilité et contrôle des SOP
• Examen périodique des SOP
• Contrôle électronique
4.2.4 Contrôle des dossiers • POS sur la conservation des dossiers
• Bonnes pratiques de documentation
4.3 Contrôle des modifications • Procédure de contrôle des modifications
• Contrôle des changements de production

• Approbation indépendante des modifications
• Impact sur la qualification ou la validation
• Journal de contrôle des modifications
• Notification aux clients et réglementation

5.RESPONSABILITÉ DE LA DIRECTION
5.1 Engagement de la direction • Engagement envers la satisfaction du client
• Engagement envers la conformité BPF
5.2 Orientation client • Les exigences des clients

• Politique d'audit client
5.3 Politique de qualité • Déploiement de politiques, support à la
gestion
• Amélioration continue
5.4 Planification • Objectifs de conformité mesurables
5.4.1 Objectifs de qualité • Objectifs de conformité
5.4.2 Planification du système de • Ressources adéquates
gestion de la qualité
5.5 Responsabilité, autorité

et communication
5.5.1 Responsabilité • Relation hiérarchique Cellule Qualité
et autorité et Production (organigrammes)
• Les descriptions d'emploi
• Clarté de l’autorité et des responsabilités

de l’unité qualité, délégation
• Lancement du lot
5.5.2 Gestion • Rapports de conformité périodiques à la

Représentant haute direction
5.5.3 Communication interne • Communication du système qualité

• Notification à la haute direction des problèmes
critiques de qualité
5.6 Examen de la direction

5.6.1 Général • Examen du système qualité de la haute
direction
5.6.2 Révision des commentaires • Défini

5.6.3 Résultat de l'examen • Ressources et améliorations
identifiées
6.LA GESTION DES RESSOURCES
6.1 Fourniture de ressources • Ressources adéquates
6.2 Ressources humaines

6.2.1 Général • Éducation, expérience de formation
• Qualifications des consultants
6.2.2 Compétence, • Expérience de formation et

Sensibilisation et Formation qualifications adéquates
• POS de formation
• Programme de formation
• Qualifications du formateur
• Dossiers de formation BPF
• Fréquence de formation BPF
• Mesure de l'efficacité de la formation
• Communiquer l’évolution des réglementations
6.2.3 Hygiène du personnel • Formation en hygiène personnelle

• Vêtements
• Déclaration de maladie
• Objets en vrac comme des bijoux et des stylos
• Consommation d'aliments, de boissons et de
produits du tabac
• Contrôles d'accès
6.3 Infrastructures
6.3.1 Bâtiment et installations • Espace
• Contrôle des contaminations
• Produits toxiques
• Contrôles environnementaux
• Installations de laboratoire
• État de réparation
6.3.2 Équipement • Mise en service

• Entretien
• Équipement extérieur
6.3.2.1 Construction de l'équipement • Surfaces de contact
• Lubrifiants, liquides de refroidissement, etc.
• Conception pour minimiser la contamination
6.3.2.2 Entretien de l'équipement • Procédures

• Enregistrements
• Remettre / rendre
6.3.2.3 Systèmes informatiques • Contrôles d'accès
• Modifier les contrôles
• Fonction cohérente
• Sauvegarde, reprise après sinistre
6.3.3 Utilitaires • Risque de contamination
6.3.4 Eau • spécification

• Traitement et surveillance
• Pression positive / reflux
6.4 Environnement de travail
6.4.1 Traitement de l'air • Efficacité

• Recirculation
6.4.2 Environnement contrôlé • Requis

• Surveillance
• Déviations
6.4.3 Conditions de nettoyage et • Propre de manière appropriée
sanitaires • Procédures, horaires
• Contrôle des déchets
6.4.4 Lutte antiparasitaire • Exempt d'infestation
• Contrôles de l'entrepreneur
• Dossiers, examen de l'efficacité
6.4.5 Éclairage • Adéquat
6.4.5 Drainage • Adéquat
• Pause aérienne
6.4.5 Lavage et • Installations adéquates
Installations sanitaires • Faire le ménage
7.REALISATION DU PRODUIT
7.1 Planification de la • Diagramme de flux de processus
réalisation du produit • Paramètres critiques
• Batch ou continu
• Multi-usage
• ID des équipements et des lignes
7.2 Processus liés au client
7.2.1 Détermination de • Les exigences des clients
Exigences liées • Exigences supplémentaires convenues
au produit
7.2.2 Examen de • Spécifications mutuellement convenues
Exigences liées • Vérification de contract
au produit
7.2.3 Client • Mise en œuvre des
Communication exigences clients
• Notification aux clients des
changements importants
7.3 Conception et développement • Transfert de technologie
7.4 Achat
7.4.1 Processus d'achat • Qualification et contrôle des fournisseurs

• Liste des fournisseurs approuvés
• Audit des fournisseurs clés
• Sélection et contrôle des sous-traitants
• Suivi des actions correctives d'audit
• Spécifications matérielles
• Risques ESB/EST, etc.
7.4.2 Informations d'achat • Contrat d'achat
• Revue des spécifications par les fournisseurs
• Notification du fournisseur en cas de changement
important
7.4.3 Vérification de • Procédures d'approbation et de libération

Produit acheté • Quarantaine
• Procédures et conditions d’échantillonnage
• Test / vérification
• Livraisons en vrac
7.5 Fabrication et
Prestation de services
7.5.1 Contrôle de la production et de

la fourniture de services
7.5.1.1 Instructions et registres • Instructions pour les lots maîtres contrôlés

de production • Enregistrements de lots récupérables
• Détails appropriés
7.5.1.2 Nettoyage de l'équipement • Dédié aux contrôles pour la

contamination brune
• Efficacité et justification du
nettoyage
• Documentation de nettoyage
• Rangement des ustensiles et dispositif de
prélèvement
• Processus continus, fréquence de
nettoyage
7.5.1.3 Récupération des solvants, des • Contrôles en place
liqueurs mères et des • Traçabilité
cristallisations de seconde récolte
7.5.1.4 En cours • Procédures de mélange

Mélange/Mélange • Paramètres de fusion définis
• Conteneurs de pièces / queues
7.5.1.5 Contrôle en cours de processus • Programme
• Procédures d'échantillonnage
• Enregistrement des résultats
• Actions de contrôle
7.5.1.6 Emballage et étiquetage • Procédures

• Contrôle des étiquettes
• Mélanger la prévention
7.5.1.7 Dossiers de • Séquence d'activités
Utilisation de l'équipement
7.5.2 Validation des processus • Cohérence des processus

de production et
Prestation de services
7.5.3 Identification et
traçabilité
7.5.3.1 Traçabilité • Matériel à leur fabricant
• Du matériel à la production
• Numérotation unique des lots
• Définition des lots pour le
traitement continu
• Traçabilité des matières retraitées
• Origine du site de fabrication
7.5.3.2 Statut d'inspection et de test • Approbation des matériaux et de l'emballage
• Contrôles des matériaux non approuvés
• Identification des conteneurs et des
équipements
• Identification du statut
• ID des conteneurs sans étiquette
• Évaluation des matières premières au-delà de la date
de péremption ou d’utilisation
• Contrôle de quarantaine
7.5.3.3 Étiquetage • Contenu de l'étiquetage des excipients
• Étiquetage des conditions particulières de stockage
7.5.4 Propriété du client • Procédures

• Accords pour informations
confidentielles
7.5.5 Conservation du produit
7.5.5.1 Manipulation, stockage • Conditions et enregistrement appropriés
et conservation • Stockage extérieur
• Distribution de stockage en vrac
• Rotation des stocks
7.5.5.2 Systèmes d'emballage • Protection adéquate de l'excipient

• Stockage des composants d'emballage
• Emballage réutilisable
• Propreté des conteneurs vrac
• Joints pour conteneurs en vrac
• Sceaux inviolables
7.5.5.3 Livraison et distribution • Registres de distribution
• Traçable jusqu'au destinataire
• Procédure de récupération ou de retrait
de marché
7.6 Contrôle des appareils de • Procédures, enregistrements et statut

mesure et de surveillance d'étalonnage
• Manipulation et stockage des normes
• Fréquence et limites
• Actions hors calibrage
8.MESURE, ANALYSE ET AMÉLIORATION
8.1 Général • Processus de gestion de la qualité
8.2 Surveillance et mesure

8.2.1 Satisfaction du client • Mesures (par exemple réclamations,
retours, commentaires)
8.2.2 Vérification interne • Programme réalisé ; fréquence

• Documents d'audit
• Mesures correctives
• Vérification des actions correctives
8.2.3 Surveillance et • Mesure des points critiques de contrôle

Mesure de des processus
Processus • Utilisation de techniques appropriées
• Examen et actions périodiques
8.2.4 Surveillance et • Méthodes de test documentées
La mesure • Adaptée à l'objectif
du produit • Méthodes officinales utilisées
• Modifications officinales
• Examens périodiques de la qualité des produits
8.2.4.1 Contrôles de laboratoire • Procédures et dossiers

• Réactifs et étalons
8.2.4.2 Tests et libération des • Responsabilité de la Cellule Qualité
excipients terminés • Instructions de test
• Critères de sortie
• Processus continus
8.2.4.3 Résultats des tests hors • Procédure, enregistrements et actions
spécifications
8.2.4.4 Échantillons conservés • Conservé, dimension et stockage
• Durée de conservation
8.2.4.5 Certificats d'analyse • Format et contenu

• Alignement sur les spécifications
• Ignorer les tests par lots
8.2.4.6 Impuretés • Défini et contrôlé
• Solvants résiduels
8.2.4.7 Stabilité • Données pour prendre en charge les conditions de stockage
• Détermination du délai d’expiration/

réévaluation
• Programme de stabilité
• Type de conteneur
• Méthode et paramètres indiquant
la stabilité
• Bilan des résultats et actions
8.2.4.8 Périodes d'expiration/de nouveau test • Défini et communiqué
8.3 Contrôle de • Procédure et dossiers

Produit non conforme • Processus de récupération
• Quarantaine
• Registres de destruction
8.3.1 Retraitement • Instructions de retraitement
8.3.2 Reprise • Instructions de reprise
• Évaluation de l'impact sur la qualité des excipients
8.3.3 Excipients retournés • Procédure et dossiers

• Identifié et mis en quarantaine
8.4 Analyse des données • Mesures de l’efficacité du système de
gestion de la qualité
• Types de données
• Examens périodiques
8.5 Amélioration
8.5.1 Amélioration continue • Contributions qui identifient les
opportunités d’amélioration continue
8.5.2 Mesure corrective • Analyse de la cause originelle

• Plaintes
8.5.3 Action préventive • L'évaluation des risques
Imprimé aux États-Unis par IPEC-Americas
1655 N. Fort. Myer Drive, bureau 700
Arlington, Virginie 22209

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BONNES PRATIQUES DE FABRICATION

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GUIDE D'AUDIT BPF

FORMAT : QUESTIONS DÉTAILLÉES EN SÉQUENCE

4SYSTÈME DE GESTION DE LA QUALITÉ-SYSTÈMES DE QUALITÉ EXCIPIENTS

4.2.3 Contrôle des documents

Comment les SOP actuelles sont-elles facilement accessibles aux employés ?

Comment la conformité aux SOP est-elle vérifiée et documentée ?

4.2.4 Contrôle des dossiers

Une copie de l'étiquette du produit est-elle conservée avec le dossier de lot ?

Les enregistrements sont-ils lisibles, indélébiles, signés, datés et conservés dans un

4.3 Contrôle des modifications

Si l'entreprise effectue des activités de qualification et de validation, le système de contrôle

5.2 Orientation client

5.3 Politique de qualité

Quelles preuves existe-t-il que tout le personnel est au courant de la politique ?

5.4.1 Objectifs de qualité

Quel processus existe-t-il pour identifier les ressources adéquates nécessaires au

Où l'autorité et les responsabilités de l'unité qualité sont-elles clairement définies par

Comment l'unité qualité s'acquitte-t-elle de sa responsabilité en matière d'examen de la

5.5.2 Représentant de la direction

5.6 Examen de la direction

5.6.2 Révision des commentaires

5.6.3 Résultat de l'examen

Le résultat de l’examen aborde-t-il les ressources nécessaires à l’amélioration du système

6LA GESTION DES RESSOURCES

6.2.2 Compétence, sensibilisation et formation

Existe-t-il une formation en hygiène personnelle pour le personnel manipulant le produit

Comment la formation et les qualifications de chaque employé sont-elles documentées ?

6.2.3 Hygiène du personnel

Le personnel est-il tenu de signaler tout problème de santé pouvant avoir un

Le personnel souffrant de maladies ou de lésions cutanées ouvertes susceptibles de contaminer ou

Le matériel est-il maintenu en bon état ?

6.3.2.1 Construction de l'équipement

L'équipement est-il conçu et utilisé de manière à minimiser le risque de contamination du

Quelles dispositions sont prises pour surveiller le produit en cas de

6.3.2.2 Entretien de l'équipement

6.3.2.3 Systèmes informatiques

Quelle est la procédure de révision et de mise à jour des accès sécurisés

Où l’eau peut avoir un impact sur la qualité des excipients :

• Comment la qualité chimique et microbienne de l'eau de traitement est-elle périodiquement

Les matériaux exposés sont-ils protégés de la contamination aérienne ?

6.4.1 Traitement de l'air

6.4.4 Lutte antiparasitaire

protégés pour empêcher l’entrée des oiseaux et des insectes ?

Si une partie externe effectue la lutte antiparasitaire, comment ses performances et sa

Le système de plomberie est-il exempt de défauts pouvant entraîner une contamination de

6.4.7 Installations de lavage et de toilettes

Existe-t-il des toilettes propres, facilement accessibles et entretenues en

Le fonctionnement de l'unité est-il discontinu ou continu, ou une combinaison des deux ?

Le processus a-t-il été entièrement décrit concernant :

• les procédures de test et de publication ?

7.2 Processus liés au client

Quel est le programme d’évaluation et d’agrément des sous-traitants ?

7.4.2 Informations d'achat

L'échantillonnage en vue de la libération est-il effectué selon un plan garantissant que