Ich Q8

ICH Q8
Cours de Résidanat Pharmacie industrielle

ADADE CASIMIR
1
PLAN
Introduction
1. Développement Pharmaceutique selon ICH Q8:

partie I
2. Développement Pharmaceutique selon ICH Q8:

partie II
Conclusion 2
INTRODUCTION
Le développement pharmaceutique a pour but de concevoir un produit et un procédé de

fabrication connexe d’une bonne qualité en vue d’offrir en tout temps un produit dont
l’efficacité correspond à celle prévue.
La présente directive vise à fournir des renseignements sur le contenu de la section 3.2.P.2
(Développement pharmaceutique) concernant les produit pharmaceutiques, tels qu'ils sont
définis dans le module 3 du Document technique commun (CTD) (directive M4 de l’ICH)
propose une nouvelle approche systématique et scientifique du développement PF tant

pour le développement pharmaceutique que pour le contrôle de la qualité
= QbD et pourrait, selon la ligne directrice, inclure l'incorporation des connaissances préalables, le
DoE, les outils PAT, la gestion des risques de qualité (QRM), et la gestion des connaissances tout au
long du cycle de vie du produit.
3
INTRODUCTION
• ICH Q8: la qualité ne peut être vérifiée dans le produit même, c’est-à-
dire (c.-à-d.) qu'elle doit être prise en compte dès la conception du
produit.
Historiquement, conformité aux BPF a été assurée par des approches de
contrôle de la qualité (CQ).
→ l'inertie de l'innovation,
→ une charge de documentation accrue tant pour l'industrie
pharmaceutique que pour les organismes de réglementation.
Cela a conduit à l'introduction de la qualité par la conception (QbD)
4
Développement Pharmaceutique selon ICH Q8/Partie I
Propriétés physico-
chimiques et biologiques
→ l’efficacité, manufacturabilité
Efficacité/ tests de ICH Q6A, Q6B
5
1. Concentration et les caractéristiques → l’efficacité (stabilité,

biodisponibilité), manufacturabilité
2. compatibilité des excipients entre eux, si ce facteur est

pertinent (par exemple la combinaison d’agents de
conservation dans une solution en contenant deux).
3. capacité à remplir leur rôle et d’être efficaces tout au long

de la durée de conservation
ex. : antioxydants, délitants, …
6
l’évolution de la mise au point de la formulation: du

concept initial à la version finale du produit.
1. tableau récapitulatif des excipients compris dans la formule

de lot (3.2.P.3.2),
2. Résumé des formulations:
 utilisées dans les essais cliniques d’innocuité et
d’efficacité, de biodisponibilité ou de bioéquivalence
 les différences entre les formulations commerciales
proposées et des études cliniques pivots et des lots
primaires des études de stabilité, et les raisons
expliquant ces différences.
3. résumé des données des études comparatives in vitro et in

vivo: qui relient les formulations
7
1) l’importance du surtitrage,
2) la raison du surtitrage (p. ex. : compenser les
pertes en cours de fabrication, prévues et
documentées) et
3) la raison de l’importance du surtitrage.
8
1. Propriétés physico-chimiques et biologiques

→ l’efficacité, manufacturabilité
Ex: test sur la fraction respirable d’un produit inhalé
→ efficacité/ tests de ICH Q6A, Q6B
2. données concernant l’élaboration et la

pertinence du test retenu
Ex: sélection d’un test de dissolution par opposition à un test
désagrégation, ou autre moyen,
9
1. Explications sur choix, la surveillance et

l’amélioration des procédés de fabrication
2. Commentaires sur les différences majeures entre

les procédés de fabrication utilisés pour produire
les divers lots
10
1. Choix du système récipient-fermeture/

l’utilisation prévue PF, l’entreposage, transport, …
2. Choix du matériel d’emballage primaire/

matériaux, la protections (T°, Hum, lum, …),
compatibilité, sécurité, …
3. Dispositif-doseur: démontrer une dose

reproductible et exacte du produit
11
1. PF non stériles: Raisons d’effectuer ou non le

dénombrement des microorganismes (Q6A et
Q6B)
2. La sélection et l’efficacité des agents de

conservation dans les produits contenant un
agent antimicrobien ou l’efficacité
antimicrobienne des produits qui sont
intrinsèquement antimicrobiens;
3. Produits stériles: l’intégrité du système récipient-

fermeture au regard de la prévention de la
contamination microbienne.
12
INTRODUCTION
1. PF avec les diluants de reconstitution

p. ex. : précipitation, stabilité
2. commentaires concernant le mélange ou la

dilution de produits avant leur administration
p. ex. : produit ajouté aux récipients contenant

des produits pour perfusion de grand volume
13
Propriétés physico-chimiques et biologiques

1 Concentration et les caractéristiques/ 2 compatibilité/
3 capacité à remplir leur rôle et d’être efficaces
l’évolution de la mise au point de la formulation
Importance et raisons
PPC + bio. Et pertinence des tests
choix, la surveillance, l’amélioration et différences

majeures entre les lots
système récipient-fermeture, matériel d’emballage
primaire
PF stériles ou non, l’efficacité de conservation, l’efficacité

antimicrobienne
14
Modalités de préparation
Développement Pharmaceutique selon ICH Q8/Partie II
15
Développement Pharmaceutique selon ICH Q8
• Approches pour le développement pharmaceutique
 .
 .
 .
 .
 .
 . 16
Développement Pharmaceutique selon ICH Q8
• Approches pour le développement pharmaceutique
At, on, in -line
 .
 .
17
ÉLÉMENTS DU DÉVELOPPEMENT PHARMACEUTIQUE

Le développement pharmaceutique doit au moins comprendre les éléments suivants :
1. Définir le profil cible de qualité du produit (QTPP)

2. Déterminer les aspects de qualité essentiels (CQA)
3. Évaluation des risques : Lier les caractéristiques matérielles et les
paramètres de procédé aux aspects de qualité essentiels du produit
pharmaceutique
4. Espace de conception
5. Stratégie de contrôle
6. Gestion du cycle de vie du produit et amélioration continue
18
1. Profil cible de qualité du produit

• Résumé prospectif des caractéristiques de qualité d'un produit
pharmaceutique qui seront idéalement obtenues pour garantir la
qualité souhaitée, en tenant compte de l'innocuité et de l'efficacité du
produit pharmaceutique.
→ VA, forme posologique, C°, libération du PA, pharmacocinétique (p. ex. :

dissolution,…), qualité pharmacologique (p. ex. : stérilité, pureté, stabilité et
libération du médicament)
19
1. Profil cible de qualité du produit
20
2. Aspects de qualité essentiels

Propriété ou caractéristique physique, chimique, biologique ou microbiologique qui
doit être comprise dans une limite, une fourchette ou une distribution appropriée
afin de garantir la qualité désirée du produit.
formes pharmaceutiques orales solides → la pureté du produit, la concentration, la
libération du médicament et la stabilité.
produits inhalés → propriétés aérodynamiques
produits à administration parentérale → stérilité
établis au moyen d'un processus itératif de gestion des risques liés à la qualité et
d'une expérience qui évalue l'incidence que leur variation peut avoir sur la qualité
du produit pharmaceutique.
21
Composants QTPP: AQC:

1. Forme posologique 1. Impuretés (sécurité)
2. Voie d'administration 2. Uniformité du
3. Force contenu(efficacité)
4. Poids 3. Dissolution (efficacité)
5. Pharmacocinétique
6. Apparence
7. Identité
8. Essai
9. Impuretés
10. Uniformité du contenu
11. Friabilité
12. Dissolution
22
13. Solvants résiduels
3. Évaluation des risques : Lier les caractéristiques matérielles et les

paramètres de procédé aux aspects de qualité essentiels du produit
pharmaceutique ICH Q9
contribue à déterminer les caractéristiques matérielles et les paramètres de procédé
qui peuvent avoir une incidence sur les aspects qualitatifs essentiels du produit
1) liste des paramètres potentiels (longue+++) classée par ordre de priorité/études

(p. ex. : combinaison de la conception d'expériences,
2) déterminer l'importance des variables individuelles et des interactions
potentielles.
3) Une fois définis, on peut
4) étudier de manière plus approfondie ces paramètres importants: combinaison de
la conception d'expériences, modèles mathématiques,
23
3. Évaluation des risques
24
Diagramme d'Ishikawa (cause-effet)
4. Espace de conception EC
1) Sélection des variables/ paramètres de procédé et les caractéristiques

matérielles + variations ou non
2) Description d'un EC dans une présentation/ modèle/ variable(s)
3) EC de l'opération unitaire ou plusieurs Op. Un.
4) Relation entre l'échelle et l'équipement des espaces de conception
5) Espace de conception ou plages de valeurs admissibles/ connaissances
utiles à propos du procédé
6) Espace de conception et limite d'échec/ au-delà de laquelle les attributs de
qualité pertinents ne peuvent être respectés
25
 Interaction entre la teneur en

humidité initiale et la
température,
 pas Interaction entre la teneur en

humidité initiale et la taille
moyenne des particules
 pas Interaction entre la

température et la taille moyenne
des particules.
→ sur la dégradation du produit Y.
26
Représentation des interactions
• Exemple 1: Un taux de dissolution supérieur à 80 % est souhaité.
graphique de surface graphique avec contour 27

• Si la valeur du paramètre1 est de 46, la plage de valeurs du paramètre2 est de 0 à 1,5.
• Si la valeur du paramètre2 est de 0,8, la plage de valeurs du paramètre1 est de 43 à 54.
28
• Exemple 2: les relations entre deux aspects qualitatifs essentiels (friabilité du
comprimé et dissolution) et deux paramètres de procédé d'une opération de
granulation.
+ →
Dissolution
Friabilité Friabilité et la dissolution 29
• Exemple 3: Le Séchage
30
Séchage = f (T° et(ou) P° au fil du temps.
5. Stratégie de contrôle
Doit comprendre
1) Contrôle des caractéristiques matérielles d'entrée: PA, Excip, cond. Iaire

2) Spécifications du produit;
3) Contrôles visant les opérations unitaires qui ont une incidence sur le traitement en
aval ou la qualité du produit (p. ex. : effet du séchage sur la dégradation, distribution
de la taille des particules des granules en milieu de dissolution);
4) Essais de mise en circulation en temps réel ou en cours de fabrication en
remplacement des essais sur le produit final (p. ex. : mesure et contrôle des aspects
de qualités essentiels pendant la fabrication);
5) Programme de surveillance
31
6. Gestion du cycle de vie du produit et amélioration continue

cycle de vie du produit: Toutes les phases de la vie d'un produit, à partir de sa
mise au point initiale et de sa commercialisation jusqu'à son abandon.
surveiller le rendement du processus afin de s'assurer qu'il fonctionne comme

prévu en ce qui a trait à la production de produits avec les caractéristiques de
qualité attendues selon l'espace de conception.
peut comprendre des analyses de tendance du procédé de fabrication, à mesure

que l'on acquiert de l'expérience dans le cadre de la fabrication habituelle.
32
Etude de cas : Effet de la taille des particules de PA sur la dissolution
Excel SimCyp ou GastroPlus

(1) (2)
33
Etude de cas : Effet de la quantité SLS et Vit. de rotation des paniers sur la dissolution du Piroxicam
+
→
34
http://ao.um5.ac.ma/xmlui/handle/123456789/16409
Pour aller plus loin!! !
35
https://www.fda.gov/files/drugs/published/quality-by-design-%28QbD%29-for-an-immediate-release.pdf
FDA exemple du générique acétriptan
 QTPP: défini sur la base des propriétés de SA, de la caractérisation du produit de ref. et son
'étiquette et de la population de patients prévue.
 CQA: basée sur la sécurité et efficacité, comprenaient le dosage, l'uniformité du contenu, la
dissolution et les produits de dégradation.
 Procédé de dissolution:
L'acétriptan est un composé de classe II du Système de classification biopharmaceutique (SCB), peu
soluble et très perméable. C'est pourquoi les premiers efforts ont porté sur la mise au point d'une
méthode de dissolution capable de prédire les performances in vivo. La méthode de dissolution
développée en interne utilise 900 ml de HCl 0,1 N avec 1,0 % p/v de lauryl sulfate de sodium (SLS)
dans l'appareil 2 de l'USP agité à 75 tours par minute. Cette méthode est capable de différencier les
formulations fabriquées à l'aide de différentes distributions de la taille des particules d'acétriptan
(PSD) et de prédire leur performance in vivo dans l'étude pilote de BE.
36
37

 L'évaluation des risques
 tout au long du développement pour identifier les variables de formulation et de processus
potentiellement à haut risque et pour déterminer les études nécessaires à la compréhension du
produit et du processus afin d'élaborer une stratégie de contrôle. Chaque évaluation des risques a
ensuite été mise à jour après le développement afin de saisir le niveau de risque réduit sur la base
de notre meilleure compréhension du produit et du processus.
 Pour le développement de la formulation, une simulation in silico a été réalisée pour évaluer
l'effet potentiel de la DSP de l'acétriptan sur la performance in vivo et un d90 de 30 μm ou moins
a été sélectionné
 Les études initiales de compatibilité des mélanges binaires d'excipients ont identifié une
interaction potentielle entre l'acétriptan et le stéarate de magnésium.
38

 Granulation et PAT:
 une méthode spectrophotométrique dans le proche infrarouge (NIR) en ligne a été validée et mise en
œuvre pour contrôler l'uniformité du mélange et réduire le risque associé à l'étape de mélange et de
lubrification avant compactage par rouleaux.
 La pression des rouleaux, l'écartement des rouleaux et la taille de l'orifice du tamis du broyeur ont été
identifiés comme des paramètres de processus critiques (CPP) pour l'étape de compactage des rouleaux
et de broyage intégré, et des plages acceptables ont été identifiées par le DOE.
 la surface spécifique du stéarate de magnésium (5,8-10,4 m2/g) et le nombre de tours (60-100) n'ont
pas eu d'impact sur les AQC du produit final.
 la compression:
 plage acceptable de la force de compression → dureté et une dissolution optimales.
39
40
41
42

stratégie de contrôle
 qui inclut les attributs des matériaux et les paramètres du processus identifiés comme des
variables à haut risque potentiel lors des évaluations initiales des risques.
 comprend également des contrôles en cours de fabrication et des spécifications du produit
fini.
 Le processus sera surveillé pendant le cycle de vie du produit et les connaissances
supplémentaires acquises seront utilisées pour apporter des ajustements à la stratégie de
contrôle, le cas échéant.
43
44
45
46
47
Conclusion
La section du format CTD sur le développement pharmaceutique vise à transmettre une
meilleure compréhension du produit et du procédé de fabrication aux examinateurs et aux
inspecteurs.
La ligne directrice ouvre une nouvelle façon d'aborder la compréhension du développement des
produits d'un point de vue réglementaire. La directive indique également les domaines où une
meilleure compréhension de la science pharmaceutique et de la fabrication permettrait
éventuellement d’adopter des approches réglementaires souples. Le degré de souplesse de la
réglementation est basé sur le niveau des données scientifiques pertinentes fournies.
Il faudrait, au minimum, déterminer les aspects des PA, excipients, systèmes récipient-fermeture
et procédés de fabrication qui sont d’une importance capitale pour la qualité du produit et
justifier les stratégies de surveillance.
Les caractéristiques de la formulation et les paramètres des procédés qui sont essentiels sont
généralement établis dans le cadre d’une évaluation visant à déterminer l’incidence que leur
variation peut avoir sur la qualité du produit pharmaceutique.
48

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2. Développement Pharmaceutique selon ICH Q8:

Le développement pharmaceutique a pour but de concevoir un produit et un procédé de

propose une nouvelle approche systématique et scientifique du développement PF tant

Efficacité/ tests de ICH Q6A, Q6B

1. Concentration et les caractéristiques → l’efficacité (stabilité,

2. compatibilité des excipients entre eux, si ce facteur est

3. capacité à remplir leur rôle et d’être efficaces tout au long

l’évolution de la mise au point de la formulation: du

1. tableau récapitulatif des excipients compris dans la formule

3. résumé des données des études comparatives in vitro et in

1. Propriétés physico-chimiques et biologiques

2. données concernant l’élaboration et la

1. Explications sur choix, la surveillance et

2. Commentaires sur les différences majeures entre

1. Choix du système récipient-fermeture/

2. Choix du matériel d’emballage primaire/

3. Dispositif-doseur: démontrer une dose

1. PF non stériles: Raisons d’effectuer ou non le

2. La sélection et l’efficacité des agents de

3. Produits stériles: l’intégrité du système récipient-

1. PF avec les diluants de reconstitution

2. commentaires concernant le mélange ou la

p. ex. : produit ajouté aux récipients contenant

Propriétés physico-chimiques et biologiques

l’évolution de la mise au point de la formulation

choix, la surveillance, l’amélioration et différences

PF stériles ou non, l’efficacité de conservation, l’efficacité

• Approches pour le développement pharmaceutique

• Approches pour le développement pharmaceutique

At, on, in -line

ÉLÉMENTS DU DÉVELOPPEMENT PHARMACEUTIQUE

1. Définir le profil cible de qualité du produit (QTPP)

1. Profil cible de qualité du produit

→ VA, forme posologique, C°, libération du PA, pharmacocinétique (p. ex. :

1. Profil cible de qualité du produit

2. Aspects de qualité essentiels

Composants QTPP: AQC:

3. Évaluation des risques : Lier les caractéristiques matérielles et les

1) liste des paramètres potentiels (longue+++) classée par ordre de priorité/études

1) Sélection des variables/ paramètres de procédé et les caractéristiques

 Interaction entre la teneur en

 pas Interaction entre la teneur en

 pas Interaction entre la

→ sur la dégradation du produit Y.

graphique de surface graphique avec contour 27

1) Contrôle des caractéristiques matérielles d'entrée: PA, Excip, cond. Iaire

6. Gestion du cycle de vie du produit et amélioration continue

surveiller le rendement du processus afin de s'assurer qu'il fonctionne comme

peut comprendre des analyses de tendance du procédé de fabrication, à mesure

Etude de cas : Effet de la taille des particules de PA sur la dissolution

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Pour aller plus loin!! !

FDA exemple du générique acétriptan

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