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CONVENTION D'INSPECTION PHARMACEUTIQUE

RÉGIME DE COOPÉRATION EN MATIÈRE D'INSPECTION
PHARMACEUTIQUE

PI 043-1
1er juillet 2018

AIDE-MEMOIRE

LA CONTAMINATION CROISÉE DANS LES INSTALLATIONS COMMUNES

PIC/S Juillet 2018

Reproduction interdite à des fins commerciales.
La reproduction pour usage interne est autorisée, à condition que la source soit mentionnée.

Secrétariat Editor: PIC/S

e-mail:info@picscheme.org
site web : http://www.picscheme.org

PI 043-1 1sur 20 1er juillet

2018
 Table des
matières

Page

1. DOCUMENT HISTORY..............................................................................................3
2. INTRODUCTION........................................................................................................3
3. PURPOSE.................................................................................................................. 4
4. SCOPE....................................................................................................................... 4
5. AIDE-MEMOIRE......................................................................................................... 6
6. REFERENCES......................................................................................................... 20
7. RÉVISION HISTORY................................................................................................20
1. L'HISTORIQUE DU DOCUMENT

Adoption par le comité PIC/S 17-18 avril 2018

Entrée en vigueur de l'IP 043-1 1er juillet 2018

2. INTRODUCTION

2.1 Les fabricants de médicaments doivent s'assurer que les médicaments sont adaptés à
l'usage auquel ils sont destinés et qu'ils ne mettent pas en danger les patients ou les
animaux cibles en raison d'une sécurité, d'une qualité ou d'une efficacité insuffisantes.

2.2 Pour atteindre de manière fiable l'objectif de qualité, une exigence importante des
bonnes pratiques de fabrication (BPF) est que les fabricants accordent une attention
appropriée aux facteurs qui présentent des risques de contamination croisée des
produits fabriqués avec d'autres matériaux manipulés sur le site ou l'installation.

2.3 Les mesures de contrôle des risques doivent être identifiées, conçues en fonction du
danger présenté par les matériaux manipulés et correctement mises en œuvre par le
biais d'un système d'assurance qualité (AQ) intégrant les bonnes pratiques de
fabrication (BPF), et donc le contrôle de la qualité (CQ) et la gestion des risques de
qualité (GRQ). Les contrôles doivent être entièrement documentés et leur efficacité
contrôlée, et être périodiquement révisés en tenant compte des progrès
technologiques et techniques. L'utilisateur de cet aide-mémoire doit donc connaître les
principes généraux et les lignes directrices applicables à la GRQ et tenir compte des
facteurs inclus dans l'aide-mémoire PIC/S sur l'inspection de la GRQ ( PI-038). Le
système de gestion des risques de contamination croisée doit être clairement lié à la
protection du patient et/ou des animaux cibles.

2.4 Au cours des inspections, l'inspecteur des BPF doit évaluer s'il existe ou non un
processus systématique de gestion des risques de contamination croisée et doit
déterminer dans quelle mesure :

2.4.1 L'évaluation des dangers présentés par les produits est terminée.

2.4.2 La conception des installations, des services publics et des équipements est adaptée
à ces risques.

2.4.3 Les processus et les contrôles mis en œuvre sont solidement établis et pris en
compte :

2.4.3.1 Mesures techniques - par exemple, conception et installation de

locaux et d'équipements.

2.4.3.2 Mesures organisationnelles - par exemple, traitement de la

campagne, vérification du nettoyage.

2.4.4 Les éléments ci-dessus sont périodiquement examinés d'une manière qui est
proportionnelle au danger de ces produits et processus tout au long du cycle de
vie de l'installation et des produits.
 2.4.5 Que les contrôles techniques et organisationnels d'atténuation sont basés sur
des connaissances scientifiques et sur l'expérience du processus.

2.4.6 Que le niveau d'effort, de formalité et de documentation de la gestion des

risques de contamination croisée et des contrôles mis en œuvre est
proportionnel au niveau du danger.

2.5 Des progrès techniques considérables ont été réalisés dans la conception des
équipements de production pharmaceutique, de la technologie et du contrôle de la
qualité, ainsi que dans les domaines des systèmes auxiliaires tels que les systèmes
d'unités de traitement de l'air (AHU) et les systèmes de manutention des matériaux.
Ces innovations, associées à l'importance accrue accordée à la gestion formalisée des
risques de qualité, ont permis d'accroître la flexibilité de la fabrication de certains
matériaux dans des installations communes qui, auparavant, auraient été traités dans
des installations spécialisées et/ou séparées, à condition que les opérations soient
complètement et complètement séparées lorsque cela est nécessaire.

3. OBJECTIF
3.1 Le but de ce document est d'aider les inspecteurs des BPF à évaluer les risques pour
le produit de la contamination croisée dans les installations partagées. Ce document
fournit des conseils aux inspecteurs de BPF pour la préparation et la réalisation des
inspections.

3.2 Cet aide-mémoire devrait également contribuer à une approche harmonisée pour
l'inspection des installations communes au sein de l'industrie pharmaceutique entre les
différents membres du PIC/S.

3.3 Cet aide-mémoire peut également être utile pour soutenir la formation des inspecteurs,
mais ce n'est pas son but et il ne doit pas être considéré comme un substitut à la
formation et aux connaissances d'un inspecteur.

4. PORTÉE

4.1 La gestion de la qualité des contrôles liés à la contamination croisée devrait faire partie
intégrante de la planification et du contenu de toutes les inspections BPF (y compris
pour les médicaments et les principes pharmaceutiques actifs), mais le présent aide-
mémoire vise spécifiquement la fabrication des médicaments. Cet aide-mémoire
encourage une approche basée sur le risque et devrait guider l'inspecteur à faire un
usage optimal du temps d'inspection et à évaluer de manière optimale la conformité
aux BPF.

4.2 Cet aide-mémoire se concentre sur l'inspection des produits contenant des matières
premières ayant un niveau de risque plus élevé et fabriqués dans une installation
commune. L'inspecteur doit adapter l'approche d'inspection au danger associé aux
produits fabriqués. Ainsi, il faudra mettre moins l'accent sur certains domaines pour les
produits à faible risque.

4.3 Les concepts de danger et de risque ont été utilisés tout au long de ce document et les
définitions s'appliquent conformément à l'annexe 20 de la norme PIC/S PE 009
Gestion des risques de qualité. Il est reconnu que le niveau de risque établi et accepté
par le fabricant est lié au potentiel de contamination croisée. Cependant, il est
important que les inspecteurs considèrent le processus de gestion des risques et les
contrôles dans le contexte du danger des matériaux manipulés sur un site pour
s'assurer que les dangers ont été traités de manière adéquate. Le niveau d'effort, de
formalité et de documentation du processus de gestion des risques liés à la qualité
 doit être proportionnel au niveau de risque (initial) que présente le danger. L'absence
de preuves scientifiques permettant d'évaluer correctement le risque lié aux matières
dangereuses devrait empêcher l'utilisation d'une installation commune.

4.4 Les inspecteurs doivent tenir compte de toute exigence locale et/ou nationale en plus
des points mentionnés dans le présent aide-mémoire. Par exemple, les différences
régionales concernant les exigences relatives aux installations spécialisées (par
exemple pour les produits bêta-lactame) peuvent nécessiter la modification, ou
empêcher l'utilisation, de certaines des questions d'observation figurant dans le
présent aide-mémoire.

4.5 L'existence de cet aide-mémoire séparé ne suggère pas que des inspections
spécifiques des systèmes de contrôle de la contamination croisée soient effectuées. Il
est prévu que des éléments de cet aide-mémoire fassent partie de la plupart des
inspections ; toutefois, la durée et la profondeur de cette partie de l'inspection
devraient être proportionnelles à la nature des produits fabriqués et aux dangers qu'ils
présentent.

4.6 Au moment de sa publication, ce document reflétait l'expérience et les pratiques

actuelles. Il ne vise pas à faire obstacle à l'innovation technique ou à la recherche de
l'excellence, ni à limiter ou à créer de nouvelles exigences en matière de BPF.

4.7 Cet aide-mémoire fait référence à la fixation de limites sanitaires pour l'exposition
autorisée des patients ou des animaux cibles, mais ne prescrit pas de méthodologie
spécifique à utiliser. L'établissement de preuves appropriées et de limites basées sur
la santé est documenté dans le document PIC/S PI 046 "Guideline on Setting Health
Based Exposure Limits for Use in Risk Identification in the Manufacture of Different
Medicinal Products in Shared Facilities".

4.8 L'approche des limites fondées sur la santé nécessitera une application et une prise
en compte spécifiques pour chacune des situations suivantes :

4.8.1 Installations partagées pour les produits humains uniquement, ou

4.8.2 des installations partagées pour les médicaments à usage humain et vétérinaire, ou

4.8.3 Installations dédiées aux médicaments vétérinaires mais partagées entre

différents médicaments pour différentes espèces animales.

4.8.4 Les inspecteurs doivent s'assurer que les fabricants tiennent compte des
exigences spécifiques des patients et/ou des animaux cibles dans chaque
situation pertinente.

4.9 La contamination extrinsèque, par exemple par des organismes de détérioration

microbienne et par les matériaux de construction des locaux, des emballages et des
équipements, est un facteur important des BPF mais n'entre pas dans le champ
d'application de cet aide-mémoire spécifique.

4.10 Cet aide-mémoire n'a pas pour but de traiter de la sécurité de l'inspecteur contre les
dangers, mais les inspecteurs doivent être conscients des dangers auxquels ils
peuvent être exposés pendant l'inspection.
5. AIDE-MEMOIRE

5.1 Cet aide-mémoire doit être utilisé avec les commentaires généraux suivants :

5.1.1 Lors d'une inspection, il convient de prêter attention à la gestion des risques de
contamination croisée ; toutefois, le temps alloué dépendra du niveau de
danger des molécules, du type et du nombre de produits manipulés, et du
degré de séparation et de spécialisation des installations.

5.1.2 Il est important, lors d'une inspection, d'examiner les mécanismes possibles de
contamination croisée et d'allouer à chacun un temps d'inspection proportionnel
au risque. Les principaux mécanismes comprennent, entre autres, les suivants

- Surface à surface
o Provenant de surfaces d'équipements/outils partagés insuffisamment
nettoyés en raison de défaillances ou d'une conception inadéquate du
nettoyage/de l'équipement
o Provenant d'un contact avec du matériel de nettoyage contaminé
o Provenant de la tenue du personnel

- En suspension dans l'air/surface

o Provenant d'un rejet mal contrôlé et non intentionnel dans
l'environnement dû à un contrôle inadéquat des poussières, gaz,
vapeurs, pulvérisations ou organismes, après quoi la contamination se
dépose sur les surfaces en contact avec le produit
o Comme ci-dessus, mais résultant de la perte du confinement primaire
o De la recirculation dans les systèmes de traitement de l'air entre les
zones où la filtration est insuffisante
o Des échappements insuffisamment contrôlés
o Les poudres micronisées et les matériaux qui ont été mis en aérosol
présentent un risque plus élevé en raison de leur temps de séjour
prolongé dans l'air

- Contamination directe ou indirecte due à une défaillance du processus ou de

l'équipement
o Retour des déchets ou des systèmes de vide
o Défaillance technique de l'équipement
o Déversements et fuites

- Provenant d'un mouvement et d'un mélange de personnel, de matériel ou

d'équipement ou de pièces.
 1. Évaluation des dangers de contamination croisée et gestion des risques

Avant l'inspection, les inspecteurs doivent connaître la gamme de produits du site. Il

convient de prendre en considération le niveau de danger présenté par les produits
manipulés dans le cadre de l'utilisation d'installations ou d'équipements partagés. Par
conséquent, lors de la préparation de l'inspection, les inspecteurs devraient demander
aux fabricants de fournir des informations relatives à :

Type de produits fabriqués, y compris :

 Une liste des formes de dosage des produits humains et vétérinaires
qui sont fabriqués sur le site.
 Une liste des formes de dosage de tout médicament expérimental (IMP)/nouveau
médicament expérimental (IND) fabriqué sur le site pour tout essai clinique, la
phase de développement clinique dans laquelle ils se trouvent, et lorsqu'ils diffèrent
de la fabrication commerciale, des informations sur les zones de production et le
personnel.
 Une liste de tous les composés de recherche et développement fabriqués dans les
zones communes avec des produits commerciaux.
 Une liste des substances dangereuses manipulées (par exemple, avec une
activité pharmacologique élevée, des effets toxicologiques critiques particuliers ou
des propriétés hautement sensibilisantes telles que les bêta-lactamines).
 Limite d'exposition basée sur la santé et évaluation pour chaque substance.
 Tout produit non médicamenteux fabriqué sur place.
 Types de produits fabriqués dans une installation commune.

Les listes doivent inclure les dénominations communes internationales (DCI) ou le

nom commun (selon les informations disponibles) des principes pharmaceutiques
actifs (API) utilisés et leur dosage.

Les inspecteurs peuvent avoir besoin de consulter des experts en toxicologie au sein de
leurs propres agences avant, pendant ou après les inspections si une évaluation spécifique
des évaluations des dangers du fabricant est nécessaire.

Les plans de conception des installations et les schémas de principe de l'usine et du

processus, identifiant les services publics, l'équipement, le flux des matériaux, le flux des
déchets, le flux des équipements mobiles sales et propres, les différences de pression, le
flux d'air et le mouvement des personnes peuvent être requis avant ou pendant
l'inspection s'ils ne sont pas déjà fournis dans le dossier principal du site.

L'exhaustivité et l'exactitude des informations fournies avant l'inspection doivent être

vérifiées sur place.

Les inspecteurs peuvent avoir besoin d'une méthode de triage des produits afin
d'identifier tout produit pouvant être considéré comme un danger plus élevé et
nécessitant une attention particulière lors de l'inspection.

Le résultat du processus de QRM mené à bien par le site de fabrication doit servir de base
pour déterminer la nécessité et la mesure dans laquelle les locaux et les équipements
doivent être consacrés à un ou plusieurs produits particuliers.

Les inspecteurs doivent consacrer un temps suffisant à la préparation en examinant les

informations ci-dessus avant les inspections, en particulier lorsque des produits à haut
risque sont fabriqués.
 Référence
Nr. Inspection rapide PE 009-14
(Partie I et
Annexes)

1.1 Le niveau de partage des locaux, des équipements, des services 3.6
publics, etc. qui a lieu nécessite-t-il de consacrer du temps à
l'inspection pour évaluer les risques ?
Les dangers présentés par des installations voisines ou d'autres
1.2 bâtiments de l'installation sont-ils pertinents pour l'installation et le 3.6
bâtiment inspectés (par exemple, les sorties et les entrées des unités
de traitement de l'air (UTA)) ?
Le site dispose-t-il d'une politique et d'une stratégie de mise en
œuvre adéquatement documentée pour le contrôle de la
contamination croisée, qui reflète les dangers associés aux produits 4
1.3 fabriqués ou dont la fabrication est prévue ? principe,
5.18.
 La politique et la stratégie indiquent-elles clairement les
classes de produits fabriqués ou exclus de la fabrication sur le
site ou clarifient-elles les circonstances dans lesquelles des
produits à haut risque peuvent être introduits ?
Des contrôles appropriés sont-ils en place pour l'introduction de Annexe 15
1.4
nouveaux produits en ce qui concerne le contrôle de la ;
contamination croisée ? 11.

1.5 Des contrôles appropriés ont-ils été mis en place pour le retrait 3 principe
ou la nouvelle désignation des équipements/installations en
vue de contrôler la contamination croisée ?
Tous les produits ont-ils été identifiés, y compris tous les produits
1.6 actuellement fabriqués sur place (pour tout pays ou marché), les 5.18
anciens produits qui ont été fabriqués ces dernières années et les
produits non médicinaux ?

1.7 Les produits fabriqués dans des installations partagées présentent- 3.6
ils un danger significatif susceptible de poser un problème de
contamination croisée ?
5.18,
1.8 Les dangers associés aux produits ont-ils été correctement Annexe 15
identifiés ? ;
10.6
L'étendue et la fiabilité de la connaissance du produit par le
fabricant sont-elles proportionnelles au danger considéré :
 Produit commercial,
 Médicaments expérimentaux (IMP)/Nouveaux médicaments
expérimentaux (IND) et à quelle phase de développement 5.18,
clinique ils se trouvent, Annexe 13
1.9
 Tout composé de recherche et développement fabriqué ;
dans les zones communes avec des produits commerciaux, 5, annexe
et 15 ; 10.6
 De nouveaux médicaments pour les animaux ?
Pour les fabricants sous contrat - y a-t-il suffisamment de
connaissances sur place concernant les produits qu'ils fabriquent
pour garantir que la contamination croisée peut être contrôlée de
manière adéquate ?
 Les dangers ont-ils été identifiés de manière appropriée (par 5.18,
1.10 exemple, via l'approche de l'exposition quotidienne autorisée (EQA) Annexe 15
/ de l'exposition quotidienne acceptable (EQA) ou d'autres ;
références appropriées en matière de conformité/sécurité) ? 10.6
 Existe-t-il une base scientifique pour l'évaluation des risques ?
 La personne qui effectue l'évaluation des risques a-t-elle 2.1, 2.10,
l'éducation, la formation et l'expérience appropriées ? 2.11, 5.18,
1.11
 Existe-t-il des ressources appropriées pour effectuer 7, annexe
l'évaluation des risques ? 15 ; 10.6
 Si l'évaluation des dangers est une activité externalisée, est-
elle contrôlée de manière adéquate ?

1.12 Le fabricant dispose-t-il d'une procédure d'évaluation des risques et 4.1

est-elle approuvée par le personnel concerné ?

1.13 L'évaluation des dangers a-t-elle été correctement 4.3, 4.8

documentée et menée conformément à la procédure ?

Le niveau de détail est-il suffisant pour étayer le niveau de danger et 1.12, 1.13,
1.14 les conclusions du document d'évaluation ? Remarque : les 3.6
inspecteurs peuvent avoir besoin de faire appel à des experts en
toxicologie au sein de leur propre agence.
Existe-t-il une approche QRM adéquate pour l'identification et la
gestion des risques de contamination ? Existe-t-il une procédure et les
résultats sont-ils documentés de manière adéquate ?
Le processus QRM inclut-il :
1.15
 Assessment (Identification, analyse et évaluation),
 Contrôle,
 La communication, et 1.12, 1.13,
 Revue 3.6
 L'approche du fabricant est-elle solide, scientifiquement
valable et traite-t-elle de manière adéquate le danger
présenté par le produit ?
Note : Les inspecteurs doivent se référer à l'aide-mémoire PI-038 du
PIC/S QRM.
Si l'établissement a séparé les produits groupés, comment le risque
de contamination croisée est-il contrôlé ?
Au sein du groupe (par exemple, produits hormonaux ou différents
1.16 cytotoxiques dans la même installation), y a-t-il une justification
5.19
scientifique au regroupement des produits et aux contrôles exercés
dans ces domaines ?
Le contrôle des risques est-il adéquat pour faire face à l'impact
potentiel en dehors du groupe/du domaine ?
L'étude de gestion des risques traite-t-elle de manière adéquate les
défaillances potentielles des contrôles ?
Le fabricant dispose-t-il d'une stratégie adéquate pour remédier aux
défaillances, notamment mais pas exclusivement :
1.12, 1.13,
1.17  Anticiper les défaillances humaines pour suivre les systèmes 3.6
(en particulier le travail qui est effectué manuellement),
 Panne d'équipement,
 Défaillance du confinement primaire,
 Pannes de courant affectant le CTA,
 Déversements de produits/matériaux,
  l'exposition accidentelle, et
 Le retraitement se fait en décalage avec le plan de
fabrication de la campagne ?

Le fabricant a-t-il prouvé / démontré qu'il possède les aptitudes, les

connaissances, les compétences, les contrôles (y compris 2.1, 2.10,
1.18
l'équipement, les installations 2.11
) pour fabriquer les produits en
question dans un établissement commun ?
1.19 1.12, 1.13
Les risques sont-ils communiqués de manière adéquate à l'ensemble
du personnel concerné ?
La fréquence de l'examen périodique des nouvelles données
disponibles est-elle suffisante pour déterminer si l'analyse de danger Annex
1.20 initiale est toujours appropriée ? e
15;11.1,
 Existe-t-il un mécanisme permettant d'assurer le
11.7
suivi de l'analyse des données de
pharmacovigilance ?
 Les nouvelles connaissances scientifiques sont-elles prises en
compte ?
Les changements apportés au portefeuille de produits sont-ils pris en
compte lorsque
revoir l'utilisation de l'analyse des risques ? Les exemples
comprennent l'introduction de produits associés à un produit Annex
1.21 potentiellement plus vulnérable e
groupe de patients ou changement de voie d'administration, par 15;11.1,
exemple passage de liquides à usage externe à des liquides à 11.7
usage interne, introduction de la voie intraveineuse
et le changement de la taille des particules (par exemple, la forme
micronisée), nouveau
les espèces cibles.

Les systèmes de contrôle sont-ils suffisamment robustes pour garantir

la détection et l'identification des problèmes de contamination croisée
1.22 (par exemple, le cas échéant, les procédures du fabricant 1.1
considèrent-elles que la contamination croisée pourrait être la cause
possible de plaintes et de résultats hors spécifications) ?

Y a-t-il une révision périodique des contrôles établis dans le cadre de la

pour garantir une adéquation permanente ? 1.12, 1.13,
1.23 Annexe 15
Apporter des changements au processus de fabrication/ à ;
l'infrastructure/ à l'équipement
11.4,
les services publics, etc. tiennent compte de l'impact potentiel sur les
Annexe 20
contamination ?
;
31, 32.
 2. Mesures techniques - Conception des équipements et des
installations

Lors de la visite de l'installation, l'inspecteur doit obtenir une vue d'ensemble de

l'adéquation des équipements et de la conception du bâtiment. En général, l'inspecteur doit
examiner si la conception de l'équipement et de l'installation reflète les dangers des
produits fabriqués.
Soyez attentifs aux signes de perte de confinement, comme la présence de poudre sur
les surfaces ou l'absence de confinement primaire, là où l'on pourrait s'y attendre
compte tenu de la nature du danger.
Tenez compte du niveau de dévouement au sein de l'établissement (bâtiments, salles,
chaînes de production, etc.).
Examiner les plans des bâtiments, des services publics et des équipements en
mettant l'accent sur le zonage des CTA et sur toute séparation requise.
Examinez les plans et les diagrammes des zones de production montrant la classification
des pièces et les différences de pression entre les zones adjacentes et indiquant les
activités de production (c'est-à-dire le mélange, le remplissage, le stockage, l'emballage, etc.
Tenez compte des organigrammes du personnel, des équipements et des matériaux,
ainsi que des organigrammes généraux pour chaque processus de fabrication.
Envisager le déplacement des équipements autonomes (équipements qui ne sont pas
spécifiquement mobiles mais qui pourraient être situés dans des pièces différentes en
fonction des besoins du processus) à l'intérieur et à l'extérieur des zones de traitement.
Envisagez également l'aménagement des entrepôts et des zones de stockage. Envisagez la
nécessité de prévoir des zones spéciales pour le stockage et la manutention des matières
hautement dangereuses. Le cas échéant, des niveaux plus élevés de confinement primaire
sont prévus pour la fabrication de produits plus dangereux.
Veiller à ce que l'exposition du personnel et le contrôle de la contamination des produits ne
soient pas en conflit.
Référence
Nr. Inspection rapide PE 009-14
(Partie I et
Annexes)
PREMISES
Des mesures de conception appropriées, en termes de locaux,
sont-elles en place pour prévenir la contamination croisée et sont- 1.12, 1.13,
2.1 elles cohérentes avec les résultats du processus de GQR ? 3.1, 3.6,
La qualification de l'installation soutient-elle la stratégie de 3.7, 5.19
contamination croisée et la philosophie de conception ?

La conception des locaux, y compris l'emplacement des équipements, 3.6,

2.2 facilite-t-elle un bon confinement par rapport au type de 3.7,3.8,
produits/matériaux manipulés ? En particulier lorsqu'il peut y avoir une 3.14
manipulation ouverte des matériaux.
Des dispositions adéquates en matière de conception
2.3 structurelle, telles que des sas, des douches à air et des zones 5.19
d'habillage et de déshabillage séparées ou améliorées, ont-elles
été incorporées et répondent-elles à l'efficacité souhaitée ?
Les locaux sont-ils conçus pour faciliter le nettoyage ou la
2.4 décontamination 3.9
par exemple pour réduire au minimum les points de collecte de
poudre qui peuvent être difficiles à nettoyer ?
2.5 Les toilettes sont-elles conçues de manière adéquate pour éviter 3.7
tout risque de contamination croisée ou de recontamination ?

Le cas échéant, des services publics spécialisés tels que les CTA,
les systèmes d'eau, l'air/gaz comprimé et les flux d'effluents/déchets,
2.6 pour différents produits, ont-ils été intégrés ? 5.19

Le reflux dans les services publics pourrait-il entraîner un risque de

contamination croisée ?

2.7 La conception du zonage et des CTA, des cascades de pression et 3.12

des flux d'air associés est-elle appropriée ?

Les flux d'air conçus tiennent-ils compte d'événements tels

2.8 que le fonctionnement de l'extraction locale, les systèmes de 3.12
transfert par le vide et l'ouverture des portes ?

2.9 Existe-t-il une extraction ou un confinement local approprié pour 3.12, 3.14
contrôler la propagation des poussières/vapeurs à la source ?

Lorsque la recirculation des CTA est utilisée, des contrôles adéquats

sont-ils en place pour le système de filtration afin de garantir
2.10 l'élimination de la contamination en suspension dans l'air ? 3.12, 5.21

Le recours à la filtration dans le système de CTA est-il adapté au

danger présenté ?
Si le site fonctionne en mode de faible puissance ou si la CTA est
éteinte en dehors des heures de fonctionnement, cela a-t-il été
évalué, justifié et démontré comme étant efficace (selon l'ampleur
du danger) pour contrôler la contamination croisée ?
 A-t-on tenu compte de l'impact lors de la mise hors tension et
2.11 de la mise sous tension ou de la panne de courant ? 3.12
 Pourrait-il y avoir des conséquences involontaires (par
exemple, perte de confinement ou inversion de la
pression) ?
 L'entreprise a-t-elle documenté une évaluation du temps
nécessaire pour revenir à un état de propreté une fois que le
courant est rétabli après une coupure/réduction du courant ?
Existe-t-il des mécanismes appropriés pour détecter les défaillances
2.12 des mécanismes de contrôle, en particulier lorsque des produits à 4 principe
haut risque sont fabriqués (par exemple, défaillance des CTA) ?
EQUIPEMENT
Des mesures de conception appropriées, en termes d'équipement,
sont-elles en place pour prévenir la contamination croisée et sont- 3.34,1.6,
2.13 elles cohérentes avec les résultats de l'étude QRM ? Annexe 15
La qualification de l'équipement soutient-elle la stratégie ;
de contrôle de la contamination croisée et la philosophie 3
de conception ?

2.14 A-t-on fait un usage approprié des équipements et/ou des pièces à 5.21
usage unique à usage unique ?

L'accent est-il mis sur l'utilisation du confinement primaire ? 3, 3.1, 3.6,

2.15
Lorsque le confinement primaire est utilisé, est-il adapté à 3.14, 3.34
l'objectif visé ?
 Lorsque le traitement ouvert est utilisé, les contrôles et la 3.34, 5.20,
2.16
justification sont-ils appropriés ? 5.21

L'équipement est-il conçu pour faciliter le nettoyage et la

confirmation de la propreté (par exemple, inspection visuelle,
2.17 écouvillonnage) ? 3.36, 5.21

Lorsque la propreté ne peut être confirmée, l'utilisation

d'équipements ou de pièces spécifiques a-t-elle été envisagée ?
Si des systèmes de nettoyage en place (CIP) ou de nettoyage hors
place (COP) sont utilisés (par exemple, des patins pour le nettoyage
des navires ou des machines à laver les pièces), sont-ils conçus de Annexe 15
2.18
manière appropriée ? ;
3
A-t-on confirmé que les systèmes ne représentent pas eux-
mêmes un potentiel de contamination croisée ?

2.19 Les cycles CIP/COP sont-ils correctement spécifiés, contrôlés, 3.38, 4.8
enregistrés et examinés ?

Le fabricant a-t-il correctement identifié les pièces d'équipement

2.20 difficiles à nettoyer et cela est-il étayé par une justification 3.38, 4.1
appropriée ? Existe-t-il une procédure claire pour définir la manière
dont cela doit être fait ?
La maintenance, le contrôle en cours de fabrication (CPI) et
l'échantillonnage (y compris l'équipement, les vêtements/équipements
2.21 de protection du personnel, les outils et les pièces de rechange) ont- 5.21
ils été considérés comme faisant partie du contrôle de la
contamination ?
Le cas échéant, des mesures de contrôle ont-elles été mises en œuvre
?
Le fabricant dispose-t-il d'un emplacement, d'un équipement et
2.22 d'un processus contrôlé adéquats pour nettoyer les contaminants 5.21
liés au processus ou au produit (c'est-à-dire la poussière, les
poudres, les particules, etc.) des pré-filtres ?
 3. Mesures organisationnelles - contrôles organisationnels généraux,
organisation de la campagne, nettoyage et inspection des équipements,
validation du nettoyage et
vérification, personnel
Des mesures organisationnelles complètent la conception des locaux et des équipements
pour prévenir la contamination croisée. Dans cette section, l'inspecteur examine dans quelle
mesure ces mesures sont solides et suffisantes pour réduire le risque et contrôler les
dangers présents.
Pour les produits à haut risque, il convient de mettre davantage l'accent sur les mesures de
confinement primaire en plus des contrôles organisationnels.
En général, pour les matériaux à plus haut risque, on s'attend à des mesures redondantes
de sorte que les défaillances d'un seul contrôle, en particulier lorsqu'elles peuvent ne pas
être détectées, n'entraînent pas de risques critiques pour le patient.
Les mesures organisationnelles ne doivent pas être considérées comme un substitut à une
conception inadéquate ou inappropriée des installations et des équipements.
La validation du nettoyage est le résultat d'études de nettoyage fournissant l'assurance que
la méthode peut être appliquée de manière cohérente et qu'elle est efficace. Au cours des
études de validation du nettoyage, une vérification du nettoyage doit être effectuée. La
vérification du nettoyage peut également être exigée dans le cadre d'un programme continu
visant à assurer la propreté après la validation du nettoyage.
Toute méthode d'analyse utilisée lors de la vérification du nettoyage doit être validée et les
exigences en matière d'écouvillonnage doivent être définies dans un document approuvé.
Un examen périodique devrait être effectué de toutes les données qualitatives et
quantitatives générées dans le cadre de la vérification continue du nettoyage.
Référence
Nr. Inspection rapide PE 009-14
(Partie I et
Annexes)
LES CONTRÔLES ORGANISATIONNELS
GÉNÉRAUX

3.1 Le cas échéant, des contrôles organisationnels appropriés ont-ils 1.6, 5.19
été mis en œuvre pour faire face aux risques identifiés dans
l'évaluation des risques ?

3.2 Les équipements contaminés/salissants sont-ils pré-nettoyés ou 3.8, 3.14

protégés de manière adéquate avant d'être déplacés vers une zone
de nettoyage général ?
Les équipements/accessoires mobiles ou fixes ont-ils été
3.3 identifiés et l'état des équipements est-il clair et sûr pour éviter 3.8, 5.13
toute confusion ?
Le processus est-il suffisamment documenté ?

3.4 Les équipements/pièces dédiés sont-ils clairement étiquetés 3.8, 5.13

et contrôlés de manière appropriée ?

Le niveau de danger justifie-t-il d'envisager un échantillonnage

périodique en surface ou dans l'air ? 1.12, 1.13,
3.5 Le programme d'échantillonnage est-il adapté pour détecter la 3.12, 5.21,
propagation de la contamination à partir d'une zone contrôlée afin 6.15
de vérifier que les mesures de confinement sont efficaces ?
 Si une surveillance périodique est nécessaire, celle-ci est-elle
effectuée de manière satisfaisante et des mesures adéquates sont-
elles prises pour remédier aux cas où une contamination est
constatée ?
La méthode d'essai est-elle adaptée à l'objectif visé ?
En fonction du niveau de danger, le contrôle et la 1.12, 1.13,
3.6 surveillance des flux d'effluents/de déchets sont-ils 5.21
suffisants pour maîtriser le risque de contamination croisée
ou de recontamination du flux de déchets ?
Chaque fois que des produits ou des matières premières sont
3.7 exposés à l'environnement, le contrôle est-il suffisant pour prévenir la 5.20, 5.21
contamination croisée ?
Les mesures de stockage et de manipulation des matériaux
sont-elles adéquates pour prévenir la contamination croisée et
reflètent-elles les risques liés aux matériaux ?
 Les matériaux sont-ils conservés de manière adéquate jusqu'au
point d'utilisation ?
3.1, 3.18,
 L'extérieur des conteneurs est-il nettoyé pour éviter 3.22, 3.24,
3.8
toute contamination croisée (par exemple après le 5.9, 5.11
prélèvement ou la distribution) ?
 Les outils de prélèvement sont-ils correctement
nettoyés, dédiés ou jetables ?
 La zone où les matériaux sont échantillonnés ou distribués
est-elle correctement nettoyée entre les différents produits
(ou dédiée lorsque le danger l'exige) ?
 Les modalités de stockage sont-elles adaptées au danger ?
 L'étiquetage est-il suffisamment contrôlé pour éviter
les mélanges de matériaux ?

3.9 Des mesures de contrôle des déversements ont-elles été 5.4, 5.11
déterminées et le personnel a-t-il été formé, en particulier pour les
produits à haut risque ?
Le fabricant dispose-t-il de systèmes adéquats pour détecter,
3.10 enregistrer et évaluer l'impact de situations telles que des 1.4viii
déversements ou d'autres événements inhabituels qui pourraient
entraîner une contamination croisée ?
L'équipement/l'installation fait-il l'objet d'une maintenance préventive
adéquate pour éviter toute contamination croisée potentielle ? Par 3.1,3.2,
3.11
exemple, y a-t-il des problèmes liés à des fuites dans les conduits ou 3.8, 3.10
les lignes de transfert qui pourraient contaminer d'autres zones ?

Existe-t-il des services contractuels (par exemple, des tests

contractuels, des services de nettoyage contractuels, la fabrication
contractuelle pour d'autres marchés) qui peuvent introduire des
3.12 substances dangereuses ? 7 principe
 Si oui, sont-ils correctement identifiés, évalués et
contrôlés ?
 Les prestataires de services contractuels sont-ils
correctement formés aux mesures de contrôle employées
par le fabricant ?
 Les pratiques et les installations internes de blanchisserie sont-elles
contrôlées pour éviter la contamination croisée entre les différents 2.18,
produits ?
3.13 7 principe,
Les entreprises de blanchisserie externes disposent-elles de 7.3,7.4,
contrôles appropriés pour prévenir la contamination croisée avec 7.6, 7.9
les produits d'autres fabricants ?
Le cas échéant, les processus de décontamination sont-ils
appliqués et sont-ils efficaces ?
 L'ORGANISATION DE LA FABRICATION DES
CAMPAGNES

3.14 La stratégie globale du fabricant pour la fabrication de campagnes 5.20, 5.21

dans des installations partagées est-elle adéquate pour prévenir
la contamination croisée ?
Le fabricant réduit-il suffisamment les possibilités de
contamination croisée des équipements dans la zone de
transformation ?
 Les équipements non nécessaires à la fabrication sont-ils
retirés de la zone ? Si un déplacement d'équipement est
nécessaire, est-il confirmé comme étant propre et 1.12, 1.13,
3.15 l'utilisation antérieure de l'équipement est-elle compatible 3.34, 5.21
avec l'endroit où il sera déplacé ?
 Le fabricant protège-t-il de manière adéquate, ou nettoie-t-il
à nouveau par la suite, les équipements qui ne sont pas
nécessaires à la production mais qui ne peuvent être retirés
de la zone ? Cela est-il adapté à la nature du danger que
présente le produit ?
 Le mouvement des équipements auxiliaires (par exemple,
les équipements de test IPC) et des matériaux entre les
campagnes (de différents produits) et les zones est-il
contrôlé de manière adéquate ?
Existe-t-il une ou plusieurs procédures suffisamment détaillées pour le 3.1, 3.2,
3.16 changement de campagne, y compris le nettoyage des équipements 3.7, 3.9,
en contact avec le produit, le nettoyage des surfaces autres que le 4.1
produit, par exemple les CTA, l'extérieur des équipements, les murs,
les sols, etc.
Existe-t-il une procédure adéquate pour décrire le nettoyage des 3.1, 3.2,
3.17 équipements n'entrant pas en contact avec les produits, tels que 3.7, 3.9,
les téléphones, les chaises, les extincteurs, les claviers 4.1
d'ordinateur, etc.
3.1, 3.2,
Le cas échéant, il existe une procédure qui spécifie de manière
3.18 3.7, 3.9,
adéquate les pratiques de décontamination (par exemple, les
4.1
produits biologiques).
LE NETTOYAGE ET L'INSPECTION DES
ÉQUIPEMENTS
Existe-t-il une procédure pour développer les méthodes de nettoyage
des équipements qui nécessite une évaluation, des détails et des 4.1, 4.3,
3.19
preuves adéquats (c'est-à-dire l'utilisation des dessins des 4.4.
équipements, le manuel du fabricant des équipements et l'examen
physique des équipements sont-ils spécifiés) ?

3.20 Le nettoyage des équipements est-il coordonné avec le nettoyage 3.1, 3.2
de la zone afin d'éviter une nouvelle contamination ?

Le niveau de détail des instructions de nettoyage reflète-t-il le niveau

de danger et reflète-t-il la complexité de l'équipement, par exemple :
 Toutes les variables sont-elles suffisamment détaillées ? 1.12, 1.13,
3.21  Un agent de nettoyage approprié a-t-il été choisi ? 4.3, 4.4,
 La concentration et d'autres paramètres pertinents, tels Annexe 15 ;
que le temps de contact de l'agent de nettoyage, sont-ils 10.5
 spécifiés ?
 Les zones difficiles à nettoyer sont-elles clairement spécifiées ?
 Le contrôle des équipements de nettoyage et la
réutilisation des équipements de nettoyage (par
exemple, les manches de balais à franges) sont-ils
spécifiés ?
 Les registres de nettoyage sont-ils adéquats pour refléter le
niveau de contrôle requis ?
1.12, 1.13,
Les processus de nettoyage manuel, de COP et de CIP définissent- 4.3, 4.4,
3.22 ils correctement le niveau de préparation/démantèlement des Annexe 15 ;
équipements requis pour une application cohérente ? 10.4

Des diagrammes ou des photographies représentant des 1.12, 1.13,

3.23
équipements démontés sont-ils utilisés pour assurer la cohérence et 4.3, 4.4
la preuve d'erreur du nettoyage ?

3.24 Les effluents et les déchets issus du processus de nettoyage sont-ils 5.21
contrôlés de manière à éviter toute contamination croisée ou
recontamination ?
Le processus d'inspection visuelle de la propreté des
équipements est-il contrôlé et spécifié de manière adéquate ? 4.3, 4.4,
3.25 Lorsqu'il n'est pas possible de procéder à une inspection visuelle des Annexe 15 ;
équipements de processus fermés à chaque rotation, la propreté des 10.2
équipements et des lignes de transfert a-t-elle été suffisamment
démontrée lors de la validation ?
Le processus d'inspection visuelle, le cas échéant, est-il clairement
décrit et conduit de manière à garantir que les contaminants 4.3, 4.4,
3.26 potentiels seront vus ? Annexe 15 ;
Le fabricant dispose-t-il d'une justification adéquate lorsqu'une 10.2
inspection visuelle ne peut être effectuée ?
4.3, 4.4,
3.27 Lorsqu'un contrôle visuel est effectué, est-il obligatoire que Annexe 15 ;
l'équipement soit sec et inspecté avant le remontage ? 10.2
2.10, 2.11,
3.28 A-t-il été démontré que le personnel possède les aptitudes, les Annexe 15 ;
connaissances et les compétences nécessaires pour effectuer une 10.2, 10.5
inspection visuelle de manière cohérente ?
Les méthodes et outils appropriés utilisés pour aider à détecter les Annexe 15 ;
3.29 résidus par inspection visuelle (par exemple, utilisation d'une bonne 10.2, 10.5
lumière ou d'un miroir) sont-ils bien définis par la procédure ?

3.30 La personne qui effectue l'inspection visuelle finale est-elle 1.4 iii
suffisamment indépendante de l'opération de nettoyage ?

L'autorisation de la ligne a-t-elle été effectivement confirmée 4.18c,

3.31
pour garantir que toute source potentielle de contamination 4.19f
croisée a été éliminée ?
Le fabricant dispose-t-il d'un système (par exemple un système
de déviation) pour enregistrer les défaillances de nettoyage
telles que :
3.32  Lorsque l'exécution des instructions de nettoyage 1.4viii,x
prescrites n'a pas permis de rendre l'équipement propre,
 Lorsque, à l'issue d'un examen visuel effectué par la personne
indépendante, il s'avère que l'équipement n'est pas propre, ou
 En cas d'échec de l'écouvillonnage ou du rinçage des
échantillons ?
 VALIDATION ET VÉRIFICATION DU
NETTOYAGE
Annexe 15 ;
Le processus de nettoyage est-il validé et vérifié périodiquement de la 10.4,
3.33
manière et à la fréquence requises pour le danger présenté ? 10.10,
10.15
Pour la validation/vérification du nettoyage :
 Le protocole de validation définit-il une approche structurée
adéquate pour mener à bien la validation du nettoyage ?
 Lorsque la vérification du nettoyage est utilisée après chaque
processus de nettoyage, à la suite ou dans le cadre du
programme de validation du nettoyage simultané, existe-t-il
une assurance suffisante que la propreté de l'équipement a été
démontrée avant toute nouvelle utilisation ?
 Les limites de transfert de résidus de produits sont-elles
établies sur la base d'une évaluation toxicologique et justifiées
par une évaluation des risques ?
 Lorsque le nettoyage manuel est effectué, la validation a-t-
elle suffisamment démontré que cette méthode peut être
appliquée de manière cohérente par le personnel ?
 Si le processus de nettoyage est manuel, la fiabilité et 1.4viii,
l'efficacité du processus de nettoyage sont-elles confirmées annexe 15 ;
par une vérification périodique appropriée ? Remarque : cette 10.1, 10.3,
3.34 vérification peut être effectuée à chaque rotation pour un 10.4, 10.6,
produit à haut risque. 10.11,
 La cohérence et l'efficacité du processus de nettoyage 10.15
automatisé sont-elles qualifiées et les méthodes validées ?
Les méthodes comprennent-elles des recettes automatisées
validées qui incluent des paramètres de cycle appropriés et
une vérification par l'opérateur de la sélection du cycle
correct ?
 Toutes les variables et possibilités de dysfonctionnement
(modes de défaillance) des méthodes de nettoyage
automatisées validées ont-elles été identifiées, surveillées
et atténuées ?
 Toutes les variables et possibilités d'échec du
nettoyage et de la vérification manuels ont-elles été
identifiées, surveillées et atténuées ?
 Le type de fréquence de revalidation ou de vérification
continue est-il approprié et une justification scientifique solide
a-t-elle été appliquée ?
 Tous les écarts liés au nettoyage sont-ils examinés et pris
en considération lors de l'examen périodique de la
validation/vérification du nettoyage ?
 Les modifications apportées à un processus de nettoyage
sont-elles correctement évaluées et enregistrées pour en
déterminer l'impact sur la validation/vérification du
nettoyage ?

Dans les cas où l'inspection visuelle de l'équipement ou de parties de 1.12, 1.13,

3.35 l'équipement (par exemple, systèmes fermés ou tuyauterie) n'est pas Annexe 15 ;
possible lors d'un arrêt de routine, le fabricant dispose-t-il d'autres 10.1, 10.2.
méthodes pour assurer la propreté, comme une méthode de rinçage
validée ?
 1.12, 1.13,
3.36 Le fabricant a-t-il mis en place un contrôle visuel adapté à la Annexe 15 ;
complexité de l'équipement et à son potentiel de rétention des 10.1, 10.2.
résidus ?
 A-t-on confirmé que les personnes qui effectuent les prélèvements
ont les aptitudes, les connaissances et les compétences (données 1.8iii, 2.10,
3.37
enregistrées et évaluation pratique) nécessaires pour garantir une 2.11
application cohérente de la technique de prélèvement par
écouvillonnage conformément à la procédure ?
La quantité et l'emplacement des écouvillons sont-ils représentatifs
3.38 du danger et de la conception de l'équipement, y compris des 1.12, 1.13
zones difficiles à nettoyer ?
Existe-t-il une méthode analytique validée de manière appropriée
pour confirmer que les résidus de produits ont été éliminés
conformément aux critères d'acceptation ?
 La récupération analytique des échantillons Annexe 15 ;
3.39 d'écouvillonnage et de rinçage a-t-elle été correctement 10.12
établie ?
 Les valeurs sont-elles adaptées au danger ?
 La valeur de recouvrement a-t-elle été prise en compte dans
le calcul des résultats ?
Les aspects suivants, qui dépendent du temps, ont-ils été inclus et
établis de manière adéquate dans l'approche de
validation/vérification ? Annexe 15 ;
3.40
10.8, 10.9
 La facilité de nettoyage en fin de campagne et la durée
maximale de fabrication de la campagne ?
 La durée maximale de maintien du matériel en état de saleté ?
Le processus et le temps de maintien de la propreté des
équipements sont-ils suffisants pour éviter la recontamination
des équipements propres ?
Annexe 15 ;
3.41 Le stockage des équipements nettoyés est-il suffisant pour garantir 10.8
qu'ils sont stockés de manière à les protéger de toute contamination
avant leur utilisation ?
Les outils utilisés pour le démontage, le remontage et le nettoyage
des équipements sont-ils soumis à un contrôle adéquat pour éviter
qu'ils ne soient une source potentielle de contamination ?
Le fabricant a-t-il suffisamment pris en compte les effets potentiels
de l'utilisation courante de l'équipement au fil du temps sur l'intégrité Annexe 15 ;
3.42 des surfaces de l'équipement et le potentiel de tout impact sur la 10.5
méthode de nettoyage validée, par exemple les piqûres et l'usure
pendant l'utilisation ?

PERSONNEL

3.43 Le personnel a-t-il été correctement formé et évalué périodiquement 2.10, 2.11
dans le cadre de processus visant à prévenir la contamination
croisée et la recontamination ?
Les comportements de travail requis du personnel, pour
prévenir les possibilités de contamination croisée, sont-ils
définis dans les procédures et alignés sur le danger présenté ? 2.10,2.11,
3.44
2.14, 4.1
Les procédures ont-elles été mises en œuvre et leur efficacité a-
t-elle été démontrée ?
 Existe-t-il une supervision ou un contrôle adéquat dans les 1.4iii,
3.45 zones de traitement pour garantir que le personnel adopte les 2.10,2.11,
comportements requis afin de prévenir les possibilités de 2.14
contamination croisée ?
Toutes les exigences en matière de vêtements et de vêtements de
3.46 rechange sont-elles suffisantes pour prévenir la contamination 3.1,3.31
croisée pour tout le personnel qui peut entrer et sortir des zones de
fabrication ?
Le nettoyage des vêtements de protection est-il contrôlé de 3.1,3.31,
3.47
manière à prévenir la contamination croisée ? 3.37, 5.21

La réutilisation des équipements de protection individuelle (EPI) a-t-

3.48 elle été contrôlée pour les protéger de manière adéquate contre la 5.21
recontamination et pour éviter qu'ils ne soient une source de
contamination croisée ?
La circulation des personnes, entre les zones de production, est-
elle contrôlée pour prévenir la contamination croisée conformément
aux principes de gestion des risques pour : 1.12, 1.13,
3.49 3.5, 3.27,
 Le personnel de production, et 5.21
 Personnel de soutien (par exemple, contrôle de qualité,
maintenance, ingénieurs et entrepreneurs, etc.)

6. RÉFÉRENCES

PIC/S PE 009 Guide des bonnes pratiques de fabrication des médicaments, partie I ; Exigences
de base pour les médicaments
Annexes du guide PIC/S PE 009 sur les bonnes pratiques de fabrication des
médicaments, y compris l'annexe 20 du PIC/S sur la gestion des risques
de qualité.
PIC/S PI 038 Aide-mémoire sur l'évaluation de la mise en œuvre de la gestion de la PIC/S PI
038 qualité
PIC/S PI 046 Ligne directrice sur la fixation de limites d'exposition fondées sur la santé
pour l'identification des risques lors de la fabrication de différents
médicaments dans des installations communes

7. L'HISTORIQUE DES RÉVISIONS

Date Numéro de version Raisons de

la révision