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Analyse pharmaceutique

Analyse pharmaceutique L’assurance qualité des produits pharmaceutiques

L’assurance qualité des produits pharmaceutiques

Analyse pharmaceutique L’assurance qualité des produits pharmaceutiques

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Metrohm

est le leader mondial en titrage

est la seule société à proposer une gamme complète d’équipements pour l’analyse des ions – titrage voltammétrie et chromatographie ionique

est une société suisse qui fabrique en Suisse exclusivement

assure une garantie de 3 ans sur le matériel et de 10 ans sur le suppresseur chimique en chromatographie ionique

fournit une expertise applicative sans égale

vous donne accès à plus de 1300 applications gratuitement

assure un service après-vente de haute qualité à travers des représentants et centres techniques locaux

n’est pas une société cotée en bourse, mais est la propriété d’une fondation

fait passer les intérêts des clients et de ses employés avant la recherche du profit maximum.

Metrohm – l’analyse personnalisée pour l’industrie pharmaceutique

Les autorités de réglementation imposent des normes drastiques Quant il s’agit de qualité et de sécurité des médicaments, les autorités mondiales imposent des normes contraignan- tes pour l’industrie pharmaceutique. Ces normes sont éditées dans les pharmacopées sous la forme de recueils officiels de règles pharmaceutiques. En tant qu’ outils législatifs destinés à la protection du consommateur, elles garantissent l’utilisation des médicaments en toute sécu- rité. Des procédures de test et de mesure utilisées dans le cadre des tests de médicaments valident la mise sur le marché.

Comptez sur notre support En tant que fabricant d’instruments d’analyse chimique leader sur le marché, nous sommes tout à fait conscients des défis que vous devez relever. C’est pourquoi nous vous offrons non seulement l’équipement le plus sophis- tiqué, mais aussi des solutions globales répondant à vos demandes particulières. Chez Metrohm, vos partenaires sont des professionnels expérimentés qui développent des applications personnalisées pour vous et vous épau- lent dans tous les aspects de la conformité à la réglemen- tation grâce à notre service expert.

Le respect de ces normes de qualité et de sécurité néces- site des instruments et des méthodes fiables.

Au travers des prochaines pages, découvrez les solutions Metrohm pour l’industrie pharmaceutique en général, et pour vous en particulier. Elle garantissent la qualité et la sécurité de vos produits. Mettez-nous au défi !

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et pour vous en particulier. Elle garantissent la qualité et la sécurité de vos produits. Mettez-nous

04 L’analyse chimique dans le domaine pharmaceutique

04 Histoire de la pharmacie La recherche de remèdes est aussi ancienne que l’huma- nité elle-même. Il existe des preuves de l’utilisation de médicaments d’origine végétale, minérale et animale à usage médicinal chez les premières civilisations avancées (Chine, Indes, Mésopotamie, Egypte). Des descriptions systématiques de remèdes nous sont parvenues de la Grèce antique (Hippocrates, Theophrastus) et de l’Empire Romain (Dioscorides,Galen). Ce savoir a été adopté par les écoles arabes (par ex Avicenna) et a été encore déve- loppé. Il a longtemps été le socle de la médecine, et ce jusqu’au 16 ème siècle au cours duquel de nouveaux mo- dèles ont émergé. Paracelse symbolise bien cette nou- velle voie avec sa maxime célèbre en 1537 «c’est la dose qui fait le poison» («dosis sola facit venenum»).

… jusqu’au développement de médicaments de synthèse organique Au début du 19 ème siècle, l’émergence de la chimie orga- nique a permis un progrès inestimable. Jusqu’alors, les traitements médicamentaux étaient essentiellement ba- sés sur l’utilisation de substances naturelles ou de compo- sés chimiques inorganiques. A partir de cette période, les substances isolées dans les plantes médicinales servent à la production de médicaments de synthèse organique.

Cette avancée sans précédent dans la synthèse pharma- ceutique a très rapidement conduit à la production d’un grand nombre de principes actifs de synthèse. Dans ce contexte, les chercheurs sont parvenus à mettre en évi- dence la relation existant entre l’action des substances et leur structure chimique.

entre l’action des substances et leur structure chimique. Détermination des principes actifs, excipients et
entre l’action des substances et leur structure chimique. Détermination des principes actifs, excipients et

Détermination des principes actifs, excipients et impuretés L’analyse pharmaceutique fournit des informations concernant l’identité, la pureté, la teneur et la stabilité des matières premières, des excipients et des principes actifs pharmaceutiques actifs. Une distinction est faite entre l’analyse du principe actif utilisé pour soigner, sou- lager, prévenir ou identifier des maladies (analyse du principe actif) et l’analyse de la préparation médicinale. Une préparation médicinale se présente sous différentes formes (pommade, teinture, comprimé, lotion, supposi- toire, infusion, gouttes, etc.) et elle contient la substance pharmaceutique active ainsi qu’au moins un excipient. Les impuretés sont généralement issues du procédé de synthèse du principe actif : elles sont contrôlées en accord avec les recommandations de l’ICH (International Con- ference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use) et celles des pharmacopées.

Les pharmacopées pour garantir la sécurité des médicaments Selon l’Organisation Mondiale de la Santé (OMS), les pharmacopées nationales de plus de 38 pays détaillent les spécifications et méthodes test pour les excipients et principes actifs les plus couramment employés. Les plus connues sont la Pharmacopée Américaine (USP) et la Pharmacopée Européenne (Ph.Eur.), harmonisant les ré- glementations de plusieurs états, ainsi que la Pharma- copée Japonaise (JP). Les pharmacopées sont un recueil officiel des exigences légales concernant l’identité, la teneur, la qualité, la pureté, le conditionnement, le stoc- kage et l’étiquetage des principes actifs et autres produits à visée thérapeutique. Elles sont essentielles à connaître pour ceux qui souhaitent produire, tester ou distribuer des produits médicinaux.

Elles sont essentielles à connaître pour ceux qui souhaitent produire, tester ou distribuer des produits médicinaux.
Méthodes test sélectionnées et monographies USP-NF Metrohm est le bon interlocuteur pour l’analyse chimique-

Méthodes test sélectionnées et monographies USP-NF

Metrohm est le bon interlocuteur pour l’analyse chimique- pharmaceutique et la validation de méthodes analytiques. Non seulement les instruments et applications Metrohm répondent aux exigences des nombreuses réglementa- tions officielles, mais ils satisfont aux méthodes test de contrôle-qualité indiquées dans les principales pharma- copées.

de normes concernant les excipients et médicaments à base de plantes.

Structure del’USP-NF La section générale de l’USP-NF décrit de nombreuses méthodes analytiques. La section principale contient des normes applicables pour les principes actifs (USP) et exci- pients (NF) sous forme de monographies. Des textes plus récents (depuis 1997) listent les impuretés possibles (liste de transparence) pouvant êtes évaluées avec les méthodes tests décrites.

En accord avec la volonté d’harmonisation du Groupe de Discussion des Pharmacopées (PDG), cette brochure est principalement liée aux méthodes tests et monographies de l’USP. Le National Formulary (NF) est le recueil officiel

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Méthodes test référencées dans les monographies USP-NF (USP 32-NF 27)

Paramètre

Monographie USP

Nombre de citations dans les monographies

Méthode test

Page

pH

USP<791>

Dans 1328 monographies Dans 68 monographies NF

USP

Mesure de pH

6

Conductivité

USP<645>

Eau ultrapure à usage pharmaceutique

Mesure de conductivité

6

Différents principes actifs Différents excipients

USP<541>

Dans 127 monographies

USP

Titrage

7-9

Dans 51 monographies NF

Teneur en eau

USP<921>

Dans 616 monographies

USP

Titrage Karl Fischer

10-11

Method I

Dans 98 monographies NF

Différents principes actifs Différents excipients

USP<621>/USP<1065>

Dans 27 monographies USP Dans 3 monographies NF

Chromatographie ionique

16-17

Différents principes actifs

USP<801>

Dans 8 monographiesUSP

Polarographie

18-19

Thiomersal

USP<341>

Détermination d’antimicrobiotiques

Polarographie

19

pH, conductivité et para- mètres déterminables par Titrage et voltammétrie

Spéci cations dépendantes du process

Variable

Analyse de process

20-21

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Eau à usage pharmaceutique (eau injectable)

pH Le 867 pH Module fournit tous les élements nécessaires à la détermination du pH selon l’USP<791>. Avec le module 900 Touch Control, PC Control ou avec le logiciel tiamo TM full, des capteurs intelligents et un étalonnage en cinq points, il satisfait aux exigences de la réglemen- tation FDA 21 CFR Partie 11. Utilisé avec PC Control et le 900 Touch Control, il permet également de réaliser des tests d’électrode. La conductivité et le pH peuvent être mesurés dans le même vase grâce à l’utilisation conjointe du 856 Conductivity Module et du 867 pH module.

Conductivité La mesure de la conductivité de l’eau à usage pharma- ceutique (eau injectable) est réglementée de façon parti- culièrement stricte dans l’USP<645>. Outre un niveau de précision très élevé, l’ensemble des exigences de la régle- mentation américaine FDA 21 CFR Partie 11 doivent être respectées. Le 856 Conductivity Module associé au 840 Touch Control, PC Control ou tiamo TM full, permet de répondre à ce niveau d’exigence.

Cellule de mesure de conductivité (acier inoxydable) avec sonde Pt 1000 Cette cellule de conductivité a été conçue spécifique- ment pour l’analyse d’eaux peu conductrices. Le design en acier inoxydable, robuste et facile d’entretien, est idé- alement adpaté aux valeurs de conductivité <300 S/cm et donc pour l’analyse d’eaux à usage pharmaceutique.

alement adpaté aux valeurs de conductivité <300 S/cm et donc pour l’analyse d’eaux à usage pharmaceutique.

PharmPAC – le savoir-faire applicatif des experts

Un grand nombre d’analyses décrites dans les monogra- phies sont réalisées par des méthodes de titrage, simples et précises (cf USP<541>). Prenant en compte les con- naissances méthodologiques les plus récentes, Metrohm a developpé des centaines de méthodes de titrage avec les capteurs Metrosensors basées sur la Pharmacopée Américaine (USP) et sur la Pharmacopée Européenne (Ph.Eur.).

Certaines anciennes méthodes USP mettent encore en jeu des prises d’essai importantes, générant une consom- mation de titrant pouvant aller jusqu’à 50 mL. En prenant appui sur la Ph.Eur., Metrohm a considérablement réduit les prises d’essai, ce qui permet de consommer seulement 10 mL de titrant.

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Toutes les méthodes ont été conçues pour être facile- ment utilisées comme des méthodes de référence SOP (Standard Operating Procedures) dans votre laboratoire de titrage.

Titrages acide-base

Titrages avec bases ou acides Titrages indirectes (titrage en retour)

Titrages acide-base en milieu non-aqueux

Titrants alcalins Dans l’éthanol avec ajout de HCl Dans la diméthylformamide (DMF) Dans l’acétone Dans la pyridine Dans l’éthanol ou le méthanol Dans des solvants spéciaux Titrants acides Dans l’acide acétique glacial, avec HClO 4 Dans l’acide acétique glacial/anhydride acétique, avec HClO 4 Dans l’acide acétique glacial et acétate de mercure, avec HClO 4 Dans l’acide acétique glacial/methyl ethyl cétone, avec HClO 4 Dans l’acide formique/acide acétique glacial ou anhydride acétique, avec HClO 4 Dans d’autres solvants ou mélanges de solvants

Titrages redox

Iodure/thiosulfate (Iodométrie) Iodure/arsénite (Iodométrie) Diazotation avec NaNO 2 Cer(IV) (cérimetrie) KBrO 3 (bromatométrie) KMnO 4 (permanganométrie) KIO 3 Sucres réducteurs

Titrages par précipitation

AgNO 3 (argentimétrie) Titrage des tensioactifs

Titrages photométriques

Titrage photométrique par (chelatométrie/complexométrie)

Indices caractéristiques des huiles et graisses

Indice d’acide et d’acides gras libres (FFA) Indice d’hydroxyde Indice d’iode Indice peroxyde Indice de saponification

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08 Flexibilité – de l’instrument seul au système totalement automatisé Les passeurs d’échantillon se révèlent

Flexibilité – de l’instrument seul au système totalement automatisé Les passeurs d’échantillon se révèlent très utiles pour gérer un grand nombre d’analyses, pour automatiser des préparations d’échantillon manuelles fastidieuses et pour permettre un fonctionnement nocturne autonome. Couplé au 814 USB Sample Processor et au 815 Robotic USB Sample Processor XL, le Titrando offre un très haut degré d’automatisation à un coût très accessible. Le 855 Robotic Sample Processor combine des fonctionnalités robotiques haut de gamme avec le Titrando et offre un encombrement très réduit.

La préparation d’échantillon d’un simple clic Les instruments Metrohm ne s’arrêtent pas à l’analyse, mais ils peuvent également, à l’instar du 815 Robotic Soliprep, réaliser les étapes de préparation d’échantillon les plus courantes :

Titrando – le titreur intelligent à la abilité sans faille

Grâce à son concept modulaire, le système Titrando s’adapte très facilement à toute application. Il répond parfaitement aux exigences de la réglementation FDA 21 CFR Partie 11, qu’il soit utilisé seul ou conjointement avec le 900 Touch Control, PC Control ou le logiciel tiamo TM .

Des éléments de dosage intelligents certifiés Les éléments de dosage Metrohm poussent plus loin en- core la notion de fiabilité. Une puce discrète contient toutes les données nécessaires pour que le Titrando réa- lise sa détermination correctement, c’est-à-dire : numéro

de série, numéro du cylindre, type de réactif, titre, dernière détermination du titre, données concernant la durée de

vie du titrant, etc

nées obtenues avec celles de la méthode sélectionnée. Si elles ne se correspondent pas, un message s’affiche

clairement.

De plus, le Titrando compare les don-

Les iTrodes – électrodes intelligentes Choisir la bonne électrode pour un titrage est primordial, quelque soit le système de titrage utilisé. Le Titrando avec iConnect et iTrode assure une traçabilité complète du résultat d’analyse en lien avec chacun des composants nécessaires à la mesure. La puce mémoire embarquée sur l’électrode permet un stockage des données cruciales comme la référence et le numéro de série, les données d’étalonnage, l’historique de l’étalonnage et les inter- valles d’étalonnage. Toutes les données d’électrode sont automatiquement lues lorsque l’iTrode est raccordée au Titrando. Si l’électrode utilisée ne correspond pas à celle nécessaire pour la méthode, l’utilisateur en est informé.

Titrage STAT avec dosage en tandem La détermination de l’activité enzymatique (lipase, tryp- sine, etc.) ou la cinétique de libération de comprimés anti-acide nécessite un titreur capable d’ajuster rapide- ment le pH à la valeur souhaitée et de la maintenir à cette valeur sur une longue période. Le dosage en tandem est une fonctionnalité permettant d’éviter les interruptions de dosage lors du remplissage de la burette pendant le titrage – une seconde burette prend alors immédiate- ment le relai. De cette façon, les réactions rapides con- sommant beaucoup de réactif sont contrôlées avec une précision optimale.

Homogénéisation Le Polytron ® PT 1300 D de Kinematica assure une ré- duction reproductible de la taille de particule et une homogénéisation de tout type d’échantillon.

Filtration Le Robotic Soliprep gère directement les filtres seringue du commerce à connexion Luer.

Manipulation de liquide Depuis des séries de dilution jusqu’au transfert de li- quide en vials hermétiques, les automatismes Metrohm permettent preqsue toutes les manipulations de liquide.

tiamo TM – titration and more

tiamo TM est le logiciel leader pour le contrôle de titreurs et d’instruments de dosage, ainsi que pour l’automatisa- tion complète du laboratoire grâce à ses fonctionnalités client-serveur. D’où son nom : tiamo TM = «titration and more» (la titrage et plus encore) – en effet, tiamo TM fait bien plus qu’un simple titrage. tiamo TM est un réseau de titrage (NTDS = Networked Titration Data System = sys- tème de données de titrage en réseau).

• tiamo TM garantit la sécurité des données Peu importe qu’il s’agisse de répondre aux BPM ou BPL, aux réglementations sur la sécurité des données électroniques ou aux exigences de traçabilité des résul- tats selon la FDA 21 CFR Partie 11 – tiamo TM a été conçu depuis ses toutes premières versions pour satis- faire toutes ces exigences et ainsi poser de nouveaux jalons.

• Signatures Les déterminations peuvent être signées numérique- ment : tiamo TM offre deux niveaux de signature. Dès que la signature de niveau 2 est apposée sur une dé- termination, les données sont protégées de toute mo- dification ultérieure.

• Gestion des utilisateurs Gérez les droits d’accès de chaque utilisateur en fonc- tion de la politique sécurité de votre entreprise. tiamo TM n’admet aucune limite et vous convaincra par sa flexi- blité unique,

• Audit Trail Complet Chacune des actions réalisées par un utilisateur est stockée automatiquement dans l’audit trail. Editez l’audit trail d’un simple clic.

• Traçabilité Vous pouvez être totalement rassuré et placer toute votre confiance dans le logicel et le matériel Metrohm pour vos titrages. Chaque donnée enregistrée contient l’ensemble des données brutes nécessaire à la traçabi- lité.

• Exportation de données tiamo TM vous offre divers formats d’exportation, y

compris des formats modernes (XML). Vos données sont accessibles à toutes les applications Office, bases de données et logiciel d’archivage à long-terme.

• Retraitement des données Vous vous êtes trompés dans la prise d’essai ? Pas de problème. La fonction retraitement vous permet une correction avec documentation complète : tiamo TM enregistre chaque modification et vous permet d’avoir un historique complet de toutes les versions pour chaque détermination.

• Génération de rapports Le générateur de rapport unique vous permet de con- struire votre rapport analytique à façon. Vous pouvez alternativement adapter l’un des nombreux modèles de rapport existant pour qu’il corresponde parfaite- ment à vos besoins, et ensuite l’envoyer confortable- ment par e-mail.

• Sécurité des données tiamo TM vous assiste dans la sauvegarde de vos don- nées. Activez la fonction de backup automatique :

tiamo TM copiera alors automatiquement l’ensemble des données et des élements de la configuration.

• Fonctionnalité client-serveur Dans la configuration la plus simple, vous installez les bases de données sur votre ordinateur local. tiamo TM évoluera en fonction de vos besoins. Dès que votre politique de sécurité des données et la gestion centra- lisée des données l’exigent, configurez tiamo TM avec son interface client/serveur.

• Plug and play Nos équipements modernes à communication USB garantissent que tous les appareils connectés appa- raissent dans la fenêtre instruments. Les options de contrôle s’assurent de l’utilisation des bons modules et vous avertissent en cas de péremption.

• Titrage parallèle tiamo TM et le Titrando forment une équipe de choc. Si nécessaire, des titrages parallèles, réalisés par diffé- rents utilisateurs, permettent de gagner en efficacité.

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La détermination de l’eau selon Karl Fischer

10 La qualité, l’efficacité et la durée de vie des produits pharmaceutiques dépend dans une très large mesure de leur teneur en eau. C’est pourquoi une grande impor- tance est attachée à la détermination de l’eau dans l’in- dustrie pharmaceutique. Grâce à une réaction spécifique et sélective avec l’eau, le titrage Karl Fischer (KFT) est l’une des méthodes de détermination de l’eau les plus précises et les plus reproductibles.

Il a été prescrit pendant de longues années dans les nom- breuses pharmacopées comme une méthode de réfé- rence pour la détermination rapide et automatisable de l’eau. Si la substance d’essai est complètement soluble dans le réactif de Karl Fischer et ne provoque pas de ré- action secondaire avec le solvant, l’échantillon peut être placé directement dans la cellule de titrage et la teneur en eau déterminée directement en utilisant une tech- nique volumétrique ou coulométrique.

Certaines substances ne se dissolvent pas complètement dans le méthanol. C’est pourtant une condition impor- tante pour la détermination correcte de la teneur en eau dans l’échantillon. Quelques techniques pour améliorer la solubilité des échantillons sont énoncées ci-dessous. Ces techniques peuvent également être combinées les unes avec les autres.

Solubilisants Selon la substance testée, des agents solubilisants peu- vent être ajoutés. Dans le cas des échantillons contenant de la graisse ou de l’huile, par exemple des onguents ou crèmes, le réactif KF est utilisé avec le chloroforme, pour s’assurer que l’échantillon soit complètement dissous.

Homogénéisateurs haute fréquence Les comprimés doivent être broyés avant tout titrage. Cela peut être réalisé soit manuellement avec un mortier ou, plus facilement et surtout de façon plus reproduc- tible, avec l’aide d’un homogénéisateur haute fréquence directement dans la cellule de titrage fermée. De cette façon, la teneur en eau de l’échantillon reste stable au cours de la préparation. De plus, dans certains cas, cette technique permet de se passer de l’utilisation d’agents toxiques.

Une température plus élevée dans le vase de titrage Le titrage de l’eau à une température plus élevée (p. ex., à 50 °C) permet également d’améliorer la solubilité de certains échantillons.

901 Titrando avec 900 Touch Control
901 Titrando avec 900 Touch Control
870 KF Titrino plus
870 KF Titrino plus
901 Titrando avec 803 Ti Stand et Polytron PT 1300 D
901 Titrando avec 803 Ti Stand et Polytron PT 1300 D
Titrando avec 900 Touch Control 870 KF Titrino plus 901 Titrando avec 803 Ti Stand et

Vase de titrage

Le 874 USB Oven Sample Processor avec le 852 Titrando Méthode Karl Fischer avec four

Le 874 USB Oven Sample Processor avec le 852 Titrando

Méthode Karl Fischer avec four De nombreuses substances ne libèrent leur eau que très lentement ou seulement à des températures élevées. Certaines réagissent avec les réactifs KF en formant de l’eau ou en consommant de l’iode, ce qui fausse la déter- mination de la teneur en eau. Ces échantillons ne peu- vent être analysés avec une méthode directe de titrage Karl Fischer. Pour ces substances, la Pharmacopée améri- caine et la Pharmacopée européenne proposent la déter- mination de la perte à la dessication par passage dans une étuve de séchage ou un dessicateur. Cependant, cette méthode présente l’inconvénient de déterminer non seulement la teneur en eau, mais aussi en autres composants volatils dans l’échantillon.

Dans la méthode KF avec four, la substance testée est chauffée dans un vial hermétiquement scellé dans un four. L’eau extraite de l’échantillon est transportée dans la cellule de titrage à l’aide d’un flux de gaz vecteur sec ; l’eau y est enfin titrée, habituellement par le biais d’un titrage coulométrique Karl Fischer. Les réactions secon- daires et les effets de la matrice sont exclus car l’échan- tillon reste dans le vial : seule l’eau pénètre dans la cellule de titrage.

reste dans le vial : seule l’eau pénètre dans la cellule de titrage. Le 860 KF

Le 860 KF Thermoprep avec le 756 Coulometer

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Automatisation au laboratoire

12 Une gamme complète de préparation auto- matique d’échantillons chez un seul fournisseur Habituellement, un pipettage précis et une dilution suf- fisent pour la mesure des médicaments sous forme li- quide (teintures, infusions, gouttes, etc.). Metrohm vous propose une large gamme de produits pour la prépara- tion entièrement automatisée des échantillons liquides. Vous gagnez du temps et de la précision.

En revanche, les échantillons solides ou semi-solides (comprimés, suppositoires, pommades) nécessitent une préparation d’échantillon beaucoup plus exigeante. En tant que spécialiste en automatisation de laboratoire, nous vous offrons également de nombreuses solutions sur mesure pour la préparation entièrement automatique des échantillons solides.

Automatisation = économie de temps et une meilleure précision Exceptée la titrage directe, les analyses de la pharmaco- pée se reposent essentiellement sur des techniques chro- matographiques telles que la chromatographie ionique, l’HPLC et la GC. Ces techniques nécessitent l’injection dans la colonne d’un échantilllon mis en solution et pré- alablement filtré. Les étapes de préparation manuelles telles que

pulvérisation / homogénéisation

filtration

pipetage / dilution

sont fastidieuses et prennent du temps. De plus, toute préparation manuelle d’échantillon introduit un risque de contamination. Un exemple classique est celui de l’ana- lyse d’un grand nombre d’échantillons par différentes personnes, qui risquent de ne pas réaliser cette étape de préparation avec la même qualité.

Le 815 Robotic Filtration Soliprep

avec la même qualité. Le 815 Robotic Filtration Soliprep Préparation d’échantillon et analyse entièrement

Préparation d’échantillon et analyse entièrement automatisée de comprimés : après ajout de solvant, l’homogénéisateur haute-fré- quence Polytron broie les comprimés directement dans le bécher échantillon. Chaque échantillon est traité exactement de la même manière.

Filtration entièrement automatique : Le 815 Robotic Filtration Soliprep ltre toutes les particules issues de

Filtration entièrement automatique : Le 815 Robotic Filtration Soliprep ltre toutes les particules issues de l’homogénéisation des échantillons. Un ltrat limpide peut alors être injecté directe- ment sur un autre instrument analytique ou encore dilué.

Robotic Soliprep – la préparation d’échantillon automatique sur mesure Avec les instruments de la famille Robotic Soliprep, oub- liez les résultats variables et les étapes de préparation manuelles chronophages. Votre échantillon solide est pesé et placé sur le plateau – tout le reste est automa- tique. Selon le modèle sélectionné, vous pouvez combi- ner plusieurs actions – comme par exemple le raccorde- ment direct à la vanne d’injection d’un chromatographe ou la titrage de l’échantillon homogénéisé.

 

Robotic

Robotic

Robotic

Robotic

Titration

Filtration

Flexible

Soliprep

Soliprep

Soliprep

Soliprep

for LC

Homogénéisation

+

+ +

 

+

Titrage

+

     

Filtration

 

+ +

 

+

Remplissage de

       

vials HPLC/GC

+

Connexion à un système LC

     

+

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Stabilité à l’oxydation

14 Pommades, lotions, cosmétiques Les huiles et graisses naturelles ont une durée de vie limi- tée car elles sont lentement oxydées par l’oxygène atmos- phérique. La stabilité à l’oxydation des huiles et graisses est depuis de nombreuses années un paramètre surveillé par l’assurance qualité.

Pour déterminer la stabilité à l’oxydation, un flux d’air est injecté à travers l’échantillon à très haute température. Ce flux oxyde les molécules de l’échantillon en composés organiques volatiles, entre autres. Le flux gazeux trans- porte ces composés jusqu’à un second réservoir rempli d’eau distillée, dans lequel la conductivité est mesurée en ligne. Le temps d’induction ou indice de stabilité des huiles (OSI) correspond au temps nécessaire à la forma- tion de ces produits de réaction.

Cette méthode est utilisée pour contrôler les huiles et graisses naturelles utilisées dans la production de produits pharmaceutiques contenant des graisses, tels que les pommades, crèmes et lotions. Dans bien des cas, il est également possible de définir la stabilité à l’oxydation sur les produits finis. La principale contrainte est que l’échan- tillon doit contenir bien plus de graisses que d’eau.

743 Rancimat Le 743 Rancimat est destiné à déterminer la stabilité à l’oxydation des huiles et graisses naturelles. Il permet ainsi la détermination simple et fiable de 8 échantillons maxi- mum simultanément. L’instrument est contrôlé par PC ; le logiciel trace les courbes de mesure, les évalue auto- matiquement et calcule le résultat.

est contrôlé par PC ; le logiciel trace les courbes de mesure, les évalue auto- matiquement
Panneau de contrôle du Rancimat : jusqu’à 8 échantillons peuvent être analysés de façon simultanée
Panneau de contrôle du Rancimat : jusqu’à 8 échantillons peuvent être analysés de façon simultanée

Panneau de contrôle du Rancimat : jusqu’à 8 échantillons peuvent être analysés de façon simultanée

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Chromatographie ionique

16 La chromatographie ionique (IC) est la méthode de choix pour analyser les principes actifs, les excipients et les traces d’impuretés et de métabolites dans les produits pharmaceutiques ou les fluides corporels. Les analytes se présentent sous la forme d’ions ou de molécules polaires organiques ou inorganiques. La chromatographie ionique détermine des substances chimiquement similaires rapi- dement, en une seule analyse. La concentration des ana- lytes peut varier de ng/L jusqu’au pourcent. Un autre avantage est le choix parmi une grande sélection de co- lonnes de séparation et de systèmes d’élution. Il est pos- sible de s’affranchir des effets de matrice ou des inter- férences en utilisant une méthode de préparation d’échan- tillon inline efficace ou en choisissant la méthode de détection adaptée :

détection conductimétrique avec et sans suppression

détection électrochimique

détection spectrophotométrique avec et sans dériva- tion post-colonne (UV-visible)

couplage de différentes méthodes de détection, par exemple IC-MS et IC-ICP/MS.

Les chromatographes ioniques intelligents, les automates et équipements périphériques sont contrôlés par le logi- ciel intuitif MagIC Net TM . Depuis le suivi et l’enregistre- ment de l’état de chaque module jusqu’à la traçabilité des différentes actions effectuées par chaque utilisateur, la traçabilité des résultats d’analyse est complète. MagIC Net TM répond parfaitement aux exigences de la régle- mentation FDA 21 CFR Partie 11 et propose un grand nombre d’outils de mise en conformité avec les recom- mandations BPL.

Solutions pharmaceutiques Le terme «solutions pharmaceutiques» englobe les solu- tions isotoniques, les solutions d’hémodialyse et les solu- tions d’infusion. Ces solutions contiennent des anions, des cations, des sucres et des acides organiques, à des teneurs qui peuvent varier de plusieurs ordres de gran- deur selon le cas. Dans le cadre du contrôle de produc- tion et du contrôle qualité final, ces espèces doivent être déterminées de façon rapide, simple et très précise. La chromatographie ionique répond très bien à ce besoin grâce à son procédé analytique intelligent et à sa gamme de préparations d’échantillon inline.

Analyse d’une solution de Ringer lactate ; colonne : Metrosep C4 - 100/4.0 (6.1050.410) ;
Analyse d’une solution de Ringer lactate ; colonne : Metrosep
C4 - 100/4.0 (6.1050.410) ; éluant : 1.7 mmol/L HNO 3 ,
0.7 mmol/L acide dipicolinique, 0.9 mL/min ; volume d’échan-
tillon : 10 L ; 1:20 (v/v) dilution inline

850 Professional IC avec 858 Professional Sample Processor : un système de chromatographie ionique intelligent pour déterminer en parallèle les anions et les cations dans des produits pharmaceutiques

Principe actifs pharmaceutiques Dans les comprimés, les principes actifs pharmaceutiques (gentamycine, neomycine, cefadroxil ou chlorure de bé- thanechol) peuvent être déterminés par chromatogra- phie ionique en accord avec les spécifications des Phar- macopées Américaine et Européenne. Les exigences de précision, séparation et rendement de récupération des analytes sont détaillées dans les pharmacopées.

des analytes sont détaillées dans les pharmacopées. Détermination IC de la gentamycine antibiotique grâce à

Détermination IC de la gentamycine antibiotique grâce à une détection ampérométrique pulsée avec le 871 Bioscan Advanced ; colonne : Polymer Laboratories RP-S ; éluant :

60 g/L Na 2 SO 4 , 1.75 g/L octane sulfonate de sodium, 1.34 g/L NaH 2 PO 4 , 8 mL/L THF (pH = 3, H 3 PO 4 ), 1.0 mL/min; tempé- rature de la colonne : 55 °C ; volume d’échantillon : 20 L ; ajout post-colonne : 300 mmol/L NaOH (0.4 mL/min)

Précision et rendement de l’azoture

Impuretés dans les produits pharmaceutiques Au-delà des principes actifs, la chromatogaphie ionique permet également la détermination des impuretés dans les produits pharmaceutiques. D’infimes concentrations d’impuretés peuvent générer des effets secondaires con- sidérables. L’azoture utilisé dans la synthèse de l’anti- hypertensif Irbesartan peut être détecté comme impureté à l’état de traces dans le produit. La Pharmacopée Amé- ricaine recommande que l’azoture soit déterminé par chromatographie ionique après injection directe, selon l’USP<621>. La détermination de l’azoture est plus sélec- tive, plus sensible et surtout plus rapide avec l’utilisation d’élimination de matrice inline, car la matrice pharma- ceutique interférente peut alors être isolée du composé cible lors de cette préparation d’échantillon.

composé cible lors de cette préparation d’échantillon. Echantillon d’Irbesartan dopé avec 5 Metrosep A Supp 10

Echantillon d’Irbesartan dopé avec 5

Metrosep A Supp 10 - 250/4.0 (6.1020.030) ; éluant : 5 mmol/L Na 2 CO 3 , 5 mmol/L NaHCO 3 , 1.0 mL/min; température de la colonne : 60 °C ; volume d’échantillon : 1000 L ; élimination de matrice inline avec 70:30 (v/v) méthanol/eau

80 g/L azoture ; colonne :

17

     

Surface de pic Valeur moyenne

RSD

Rendement

[

S·s/cm]

[%]

[%]

Dopage 5 g/L Dopage 30 g/L

 

0.4223

1.96

101.71

2.5754

0.14

103.38

n = 3 mesures

Voltammétrie

18 La voltammétrie permet la détermination de substances électrochimiquement actives même à l’état de traces. Dans la plupart des cas, il s’agit de traces de métaux. La voltammétrie est souvent utilisée en complément pour valider les méthodes spectroscopiques. Ses atouts sont :

un équipement compact, un investissement et un coût de fonctionnement faibles, une préparation d’échantillon simple, des temps d’analyse courts, ainsi qu’une grande précision et une haute sensibilité.

Limites de détection (1 ppt = 1 ng/kg)

Limite de détection par élément [ppt]

Antimoine

Sb III /SbV

200

Arsenic

As III /AsV

100

Bismuth

Bi

500

Cadmium

Cd

50

Chrome

Cr III /Cr VI

25

Cobalt

Co

50

Cuivre

Cu

50

Fer

Fe II /Fe III

50

Plomb

Pb

50

Mercure

Hg

100

De plus, contrairement aux méthodes spectroscopiques, la voltammétrie peut distinguer les différents états d’oxy- dation des métaux ainsi que les ions métalliques libres et liés. C’est ce que l’on appelle la spéciation. La voltammé- trie fournit des informations cruciales quant à la biodispo- nibilité et la toxicité des métaux lourds.

Limite de détection par élément [ppt]

Molybdène

Mo IV /Mo VI

50

Nickel

Ni

50

Platine

Pt

0.1

Rhodium

Rh

0.1

Selenium

Se IV /Se VI

300

Thallium

Tl

50

Tungstène

W

200

Uranium

U

25

Zinc

Zn

50

La voltammétrie permet également la détermination de composés organiques avec une très haute sensibilité. De nombreux principes actifs peuvent ainsi être déterminés selon l’USP<801>.

797 VA Computrace Le 797 VA Computrace est un stand de mesure moderne pour réaliser des déterminations voltammétrique et pola- rographiques. L’ajout de Dosinos ou d’un passeur d’é- chantillons permet l’automatisation des analyses.

La voltammétrie convient particulièrement bien lorsqu’il s’agit de déterminer quelques paramètres avec un débit d’analyse modéré. Elle est notamment utilisée pour des applications particulières, lorsque les autres techniques potentielles nécessitent des manipulations fastidieuses.

des applications particulières, lorsque les autres techniques potentielles nécessitent des manipulations fastidieuses.

Exemples d’application Fe(II) dans des solutions injectables de saccha- rose de fer selon l’USP-NF La polarographie permet la détection directe et sélective de la proportion de fer(II) dans la concentration globale de fer de la préparation. Au préalable, il est nécessaire d’éviter toute préparation d’échantillon et d’isoler chimi- quement les différentes formes du fer. Pendant l’analyse, les complexes de fer(II) et de fer(III) donnent des signaux mesurés séparément. La quantité de fer(II) dérive directe- ment du ratio entre les deux signaux.

dérive directe- ment du ratio entre les deux signaux. Détermination polarographique de la teneur en fer(II)

Détermination polarographique de la teneur en fer(II)

Thimerosal dans les gouttes pour les yeux et le nez, dans les vaccins et solutions de nettoyage pour les lentilles de contact selon l’USP-NF Le thimerosal (ou thiomersal) est utilisé comme conserva- teur dans les produits pharmaceutiques et cosmétiques pour les protéger de toute contamination bactérienne. Le thimerosal contient du mercure. Le thimerosal est uti- lisé dans les solutions de nettoyage et de stockage des lentilles de contact, les gouttes pour les yeux ou les oreilles, les encres de tatouage. Les produits médicinaux injectables (immunoglobulines, vaccins contre l’hépatite B ou la grippe) sont parfois stabilisés avec du thimerosal.

La mesure directe de ces produits finis est possible dans de nombreux cas.

Les métaux lourds présents comme impuretés dans les produits pharmaceutiques La voltammétrie permet la détermination des constitu- ants majeurs, mais également des impuretés inorganiques, particulièrement les métaux lourds. La préparation phar- maceutique doit être minéralisée avant que les ions mé- talliques d’intérêt soient déterminés par voltampéromé- trie inverse.

Autres ingrédients actifs pouvant être mesurés par polarographie selon l’USP-NF Les principes actifs électrochimiquement oxydables ou réductibles (par exemple azathioprine, cefamandole, chlor- hydrate de cystéine, diclofenamide, iode ou procarbazine) peuvent être déterminés directement par polarographie selon l’USP<801>.

19

L’analyse de process atline

20 PAT und QbD La fabrication de produits pharmaceutiques est régie par de nombreuses recommandations et doit répondre aux exigences les plus drastiques du point de vue de leur qualité, leur efficacité et la sécurité d’utilisation. Au cours de la production des différents ingrédients actifs et exci- pients, chaque étape du process est contrôlée avec soin. De plus, l’issue du process est accompagnée d’une bat- terie d’analyses avant autorisation de mise sur le marché, ce qui occasionne pour les fabricants un temps passé bien supérieur à celui de la production elle-même. De plus, des exigences légales strictes compliquent encore davantage l’optimisation du processus de fabrication pharmaceutique. Grâce aux initiatives PAT (Process Ana- lytical Technology = technologie analytique du process) et QbD (Quality by Design = qualité par la conception), la FDA vise une augmentation de l’efficacité dans la pro- duction en permettant non pas des tests finaux seuls, mais un contrôle et des analyses de process en temps réel.

Contrôle de process rapide ProcessLab, système robuste et intuitif installé à côté du process, permet à la fois la réalisation des tests finaux et l’analyse des intermédiaires de fabrication. L’échantillon

est apporté au ProcessLab et l’analyse démarre ensuite en un seul clic. ProcessLab est basé sur l’utilisation con- jointe des systèmes Titrando éprouvés et du logiciel tiamo TM , ce qui lui permet de répondre aux exigences de la réglementation FDA 21 CFR Partie 11.

ProcessLab est basé sur un design modulaire; il est confi- gurable à façon selon les besoins spécifiques de l’utilisa- teur et peut s’intégrer au process grâce à ses entrées et

mA). L’identification des

échantillons peut être encore simplifiée grâce à l’utilisa- tion d’un lecteur de codes-barres. Seulement quelques minutes après l’apport d’échantillon, l’information adé- quate peut être relayée à un LIMS ou affichée sur l’écran de contrôle.

sorties (typiquement 4

20

C’est pourquoi ProcessLab est parfaitement adapté au contrôle rapide et indépendant du process dans un envi- ronnement de fabrication. Un système ProcessLab est constitué d’un panneau de contrôle TFT avec un écran tactile et un module analytique sur mesure en fonction de l’application demandée. Dans son boîtier étanche (il est classé IP54), ProcessLab peut travailler même dans des environnements particulièrement difficiles.

Système analytique ProcessLab avec écran tactile et module analytique
Système analytique ProcessLab avec écran tactile et module analytique

Détermination de composés acides et basiques De nombreux intermédiaires pharmaceutiques et produits finis contiennent des composants acides ou basiques. Ces derniers sont déterminés par un titrage acide-base adéquat. Selon la matrice de l’échantillon, les titrages sont réalisés en phase aqueuse ou non aqueuse (acide per- chlorique dans l’acide acétique glacial ou hydroxide de tetrabutylammonium hydroxide TBAH dans l’acétone par exemple).

Détermination de composés sensibles à l’oxydation ou à la réduction Ils sont mesurés par un titrage redox. Les méthodes les plus classiquement rencontrées sont la iodométrie (I 2 /S 2 O 4 2 ), la cérimetrie (Ce(IV)), la bromatométrie (KBr0 3 ) et la per- manganométrie (KMnO 4 ). La structure modulaire du Pro- cessLab permet de s’adapter facilement en fonction des exgiences propres à l’application. Grâce à sa proximité par rapport au process, les résultats d’analyse sont dispo- nibles en quelques minutes.

21

22

Metrohm Quality Service

Sécurisez vos résultats – pour toute la durée de vie de votre appareil Les erreurs de mesure peuvent avoir des conséquences graves, notamment dans l’industrie pharmaceutique. C’est pourquoi elles doivent être évitées à tout prix. A travers le monde entier, Metrohm est réputé fournir des appa- reils pour l’analyse d’ions de très haute qualité, délivrant des résultats précis. Les grandes sociétés pharmaceutiques apprécient également Metrohm pour son offre de service complète, garantissant aux responsables de laboratoire des résultats fiables pendant toute la durée de vie de leurs appareils.

Respect des normes Avec l’offre «Metrohm Compliance Service», Metrohm garantit le respect des exigences légales pour les sociétés pharmaceutiques. Cette tâche n’est pas aisée au vu du grand nombre de laboratoires et d’instruments différents. Mais Metrohm met a disposition de ses clients son exper- tise légale en tant que partenaire expérimenté et fiable.

Les instruments du laboratoire doivent respecter les exi- gences les plus récentes de la règlementation FDA, les normes de BPL/BPM et les recommandations GAMP. Ce

FDA, les normes de BPL/BPM et les recommandations GAMP. Ce sont les étapes de qualification et

sont les étapes de qualification et de validation du système qui permettent de parvenir à ce résultat. Metrohm vous propose des documents de qualification et de validation ainsi que l’ensemble de ses services qui répondent aux exigences de la FDA et autres autorités de régulation.

Ce qui inclut:

Une assistance spécialisée «Design Qualification» (DQ)

Une installation documentée et une mise en route rapide et professionnelle de vos nouveaux équipements grâce à la qualification d’installation (IQ)

La Qualification opérationnelle (OQ) garantissant que les systèmes d’analyse Metrohm sont conformes aux spécifications. Elle garantit que l’équipement atteint les performances attendues.

Tout le travail de qualification et de validation est réalisé par des professionnels, spécialistes du service Metrohm, entraînés et certifiés.

La formation des utilisateurs par des experts

Des procédés d’audit efficaces

La requalification et la revalidation spécialisées

par des experts • Des procédés d’audit efficaces • La requalification et la revalidation spécialisées
par des experts • Des procédés d’audit efficaces • La requalification et la revalidation spécialisées

Pourquoi «Metrohm Quality Service» ? L’offre «Metrohm Quality Service» est disponible à travers le monde entier. La maintenance préventive réalisée ré- gulièrement allonge la durée de vie de votre appareil en vous assurant que votre appareil sera toujours en bon état de marche. Toutes les étapes de maintenance réali- sées sous le label «Metrohm Quality Service» sont effec-

Un aperçu de l’offre «Metrohm Quality Service»

tuées par nos experts spécialistes du service. Vous avez le choix parmi plusieurs contrats. Par exemple, le contrat Full vous permet de profiter de la performance optimale de vos équipements Metrohm à chaque instant sans aucun surcoût, et vous bénéficiez de la vérification de la conformité de l’ensemble des documentations.

23

Nos services

Bénéfice pour le Client

Support applicatif grâce à notre vaste sélection de bulle- tins d’application, Notes d’application, monographies, brochures de validation, posters techniques et articles Consultation personnalisée de nos spécialistes par téléphone ou par e-mail

Apport d’une solution rapide et professionnelle à toutes les questions applicatives et les challenges analytiques complexes

Sessions de formation

Les utilisateurs compétents contribuent notablement à fournir des résultats fiables

Etalonnages certifiés, par exemple pour les unités interchangeables et unités de dosage

Mesures précises Vérification documentaire de la conformité par rapport aux réglementations et pour réussir vos audits

Maintenance à distance

Résolution très rapide des questions liées à l’utilisation du logiciel

Support de sauvegarde

Données sécurisées

Service en urgence, par exemple réparation express

Temps de réponse court et résolution rapide du problème Minimisation du temps d’arrêt de l’appareil

Pièces détachées d’origine, fabriquées en Suisse et disponibles partout dans le monde Garantie de la disponibilité des pièces détachées pendant 10 ans après la date de fin de production de l’appareil

Réparations de qualité réalisées rapidement, pour une remise en route de votre appareil Minimisation du temps d’arrêt de l’appareil Protection de votre investissement à travers la disponibilité des pièces détachées et accessoires à long terme

Ateliers de répérations délocalisés à travers le monde en plus de l’atelier central situé en Suisse

Réparations de qualité réalisées rapidement, pour une remise en route de votre appareil

Grâce à l’offre «Metrohm Quality Service», vous pouvez compter sur les résultats donnés par votre appareil pendant toute sa durée de vie.

Quality Service», vous pouvez compter sur les résultats donnés par votre appareil pendant toute sa durée

Informations pour toute commande

24 Mesure de pH et de conductivité Mesure du pH

2.867.0110

867 pH Module avec Touch Control

2.867.0210

867 pH Module avec tiamo TM light

Mesure de conductivité

2.856.0110

856 Conductivity Module avec Touch Control

2.856.0210

856 Conductivity Module avec tiamo TM light

6.0916.040

Cellule de conductivité c = 0.1 cm 1 avec Pt 1000

Titrage

2.907.1020

Pharm Titrando

2.902.0010

902 Stat Titrando

6.6056.2X2

tiamo TM 2.X full

Détermination de l’eau selon Karl Fischer Titrage KF Coulométrique

2.756.0010

756 KF Coulometer avec électrode génératrice avec diaphragme

2.756.0110

756 KF Coulometer avec électrode génératrice sans diaphragme

2.831.0010

831 KF Coulometer avec électrode génératrice avec diaphragme

2.831.0110

831 KF Coulometer avec électrode génératrice sans diaphragme

2.851.0010

851 Titrando avec électrode génératrice avec diaphragme

2.851.0110

851 Titrando avec électrode génératrice sans diaphragme

2.852.0050

852 Titrando avec électrode génératrice avec diaphragme et vase de titrage volumétrique

2.852.0150

852 Titrando avec électrode génératrice sans diaphragme et vase de titrage volumétrique

Titrage KF Volumétrique

2.890.0110

890 Titrando avec 900 Touch Control

2.890.0210

890 Titrando avec tiamo TM light

2.870.1010

870 KF Titrino plus complet

2.901.0010

901 Titrando incluant un vase de titrage

Préparation d’échantillon pour KF

2.860.0010

860 KF Thermoprep

2.874.0010

874 USB Oven Sample Processor

Automatisation

2.815.1110

815 Robotic Titration Soliprep

2.815.2110

815 Robotic Flexible Soliprep

2.815.3110

815 Robotic Filtration Soliprep

2.815.4110

815 Robotic Soliprep for LC

Stabilité à l’oxydation

2.743.0014 743 Rancimat pour huiles et graisses (230 V) avec logiciel et accessoires

2.743.0015 743 Rancimat pour huiles et graisses (115 V) avec logiciel et accessoires

Chromatographie Ionique

25

2.850.3030

850

Professional IC AnCat – MCS pour la détermination des anions et des cations

2.850.2150

850

Professional IC – MCS – Prep 2 pour la détermination des anions après élimination de matrice inline

2.871.0010

871

Advanced Bioscan pour la détection ampérométrique pulsée

2.858.0020

858

Professional Sample Processor pour automatiser les analyses

6.5331.010

Equipement pour cellule Au

6.1050.410

Metrosep C 4 - 100/4.0 pour la détermination des cations

6.1020.030

Metrosep A Supp 10 - 250/4.0 pour la détermination des anions

Voltammétrie

2.797.0010

797

VA Computrace pour l’analyse de traces (analyse manuelle)

MVA-2

797 VA Computrace pour l’analyse de traces avec ajout automatique d’étalons

MVA-3

(797 VA Computrace avec deux 800 Dosinos pour l’ajout automatisé de solutions auxiliaires) 797 VA Computrace totalement automatisé pour l’analyse de traces (797 VA Computrace avec

863 Compact VA Autosampler et deux 800 Dosinos for l’ajout automatisé de solutions auxiliaires ;

passeur d’échantillons jusqu’à 18 échantillons)

Analyse de process

2.875.0010

875

Unité de base ProcessLab avec panneau de contrôle TFT, porte à gauche

2.875.0020

875

Unité de base ProcessLab avec panneau de contrôle TFT, porte à droite

2.875.0510

875

Unité de base ProcessLab avec panneau de contrôle tactile TFT, porte à gauche

2.875.0520

875

Unité de base ProcessLab avec panneau de contrôle tactile TFT, porte à droite

26

26
26
26

27

Sous réserve de modi cations Mise en pages par Ecknauer+Schoch ASW, imprimé en Suisse par Metrohm AG, CH-9101 Herisau 8.000.5014FR– 2011-04

pharma.metrohm.com

par Ecknauer+Schoch ASW, imprimé en Suisse par Metrohm AG, CH-9101 Herisau 8.000.5014FR– 2011-04 pharma.metrohm.com