Analyse pharmaceutique

Lassurance qualit des produits pharmaceutiques

02

Metrohm ...
est le leader mondial en titrage
est la seule socit proposer une gamme complte dquipements pour lanalyse des
ions titrage voltammtrie et chromatographie ionique
est une socit suisse qui fabrique en Suisse exclusivement
assure une garantie de 3 ans sur le matriel et de 10 ans sur le suppresseur chimique en
chromatographie ionique
fournit une expertise applicative sans gale
vous donne accs plus de 1300 applications gratuitement
assure un service aprs-vente de haute qualit travers des reprsentants et centres
techniques locaux
nest pas une socit cote en bourse, mais est la proprit dune fondation
fait passer les intrts des clients et de ses employs avant la recherche du profit maximum.

Metrohm lanalyse personnalise pour lindustrie

pharmaceutique
Les autorits de rglementation imposent des
normes drastiques
Quant il sagit de qualit et de scurit des mdicaments,
les autorits mondiales imposent des normes contraignantes pour lindustrie pharmaceutique. Ces normes sont
dites dans les pharmacopes sous la forme de recueils
officiels de rgles pharmaceutiques. En tant qu outils
lgislatifs destins la protection du consommateur, elles
garantissent lutilisation des mdicaments en toute scurit. Des procdures de test et de mesure utilises dans le
cadre des tests de mdicaments valident la mise sur le
march.
Le respect de ces normes de qualit et de scurit ncessite des instruments et des mthodes fiables.

Comptez sur notre support

En tant que fabricant dinstruments danalyse chimique
leader sur le march, nous sommes tout fait conscients
des dfis que vous devez relever. Cest pourquoi nous
vous offrons non seulement lquipement le plus sophistiqu, mais aussi des solutions globales rpondant vos
demandes particulires. Chez Metrohm, vos partenaires
sont des professionnels expriments qui dveloppent
des applications personnalises pour vous et vous paulent dans tous les aspects de la conformit la rglementation grce notre service expert.
Au travers des prochaines pages, dcouvrez les solutions
Metrohm pour lindustrie pharmaceutique en gnral, et
pour vous en particulier. Elle garantissent la qualit et la
scurit de vos produits. Mettez-nous au dfi !

03

04 Lanalyse chimique dans le domaine

pharmaceutique
04

Histoire de la pharmacie ...

La recherche de remdes est aussi ancienne que lhumanit elle-mme. Il existe des preuves de lutilisation de
mdicaments dorigine vgtale, minrale et animale
usage mdicinal chez les premires civilisations avances
(Chine, Indes, Msopotamie, Egypte). Des descriptions
systmatiques de remdes nous sont parvenues de la
Grce antique (Hippocrates, Theophrastus) et de lEmpire
Romain (Dioscorides,Galen). Ce savoir a t adopt par
les coles arabes (par ex Avicenna) et a t encore dvelopp. Il a longtemps t le socle de la mdecine, et ce
jusquau 16me sicle au cours duquel de nouveaux modles ont merg. Paracelse symbolise bien cette nouvelle voie avec sa maxime clbre en 1537 cest la dose
qui fait le poison (dosis sola facit venenum).
jusquau dveloppement de mdicaments de
synthse organique
Au dbut du 19me sicle, lmergence de la chimie organique a permis un progrs inestimable. Jusqualors, les
traitements mdicamentaux taient essentiellement bass sur lutilisation de substances naturelles ou de composs chimiques inorganiques. A partir de cette priode, les
substances isoles dans les plantes mdicinales servent
la production de mdicaments de synthse organique.
Cette avance sans prcdent dans la synthse pharmaceutique a trs rapidement conduit la production dun
grand nombre de principes actifs de synthse. Dans ce
contexte, les chercheurs sont parvenus mettre en vidence la relation existant entre laction des substances et
leur structure chimique.

Dtermination des principes actifs, excipients et

impurets
Lanalyse pharmaceutique fournit des informations
concernant lidentit, la puret, la teneur et la stabilit
des matires premires, des excipients et des principes
actifs pharmaceutiques actifs. Une distinction est faite
entre lanalyse du principe actif utilis pour soigner, soulager, prvenir ou identifier des maladies (analyse du
principe actif) et lanalyse de la prparation mdicinale.
Une prparation mdicinale se prsente sous diffrentes
formes (pommade, teinture, comprim, lotion, suppositoire, infusion, gouttes, etc.) et elle contient la substance
pharmaceutique active ainsi quau moins un excipient.
Les impurets sont gnralement issues du procd de
synthse du principe actif : elles sont contrles en accord
avec les recommandations de lICH (International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for
Registration of Pharmaceuticals for Human Use) et celles
des pharmacopes.
Les pharmacopes pour garantir la scurit des
mdicaments
Selon lOrganisation Mondiale de la Sant (OMS), les
pharmacopes nationales de plus de 38 pays dtaillent
les spcifications et mthodes test pour les excipients et
principes actifs les plus couramment employs. Les plus
connues sont la Pharmacope Amricaine (USP) et la
Pharmacope Europenne (Ph.Eur.), harmonisant les rglementations de plusieurs tats, ainsi que la Pharmacope Japonaise (JP). Les pharmacopes sont un recueil
officiel des exigences lgales concernant lidentit, la
teneur, la qualit, la puret, le conditionnement, le stockage et ltiquetage des principes actifs et autres produits
vise thrapeutique. Elles sont essentielles connatre
pour ceux qui souhaitent produire, tester ou distribuer
des produits mdicinaux.

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Mthodes test slectionnes

et monographies USP-NF
Metrohm est le bon interlocuteur pour lanalyse chimiquepharmaceutique et la validation de mthodes analytiques.
Non seulement les instruments et applications Metrohm
rpondent aux exigences des nombreuses rglementations officielles, mais ils satisfont aux mthodes test de
contrle-qualit indiques dans les principales pharmacopes.
En accord avec la volont dharmonisation du Groupe de
Discussion des Pharmacopes (PDG), cette brochure est
principalement lie aux mthodes tests et monographies
de lUSP. Le National Formulary (NF) est le recueil officiel

de normes concernant les excipients et mdicaments

base de plantes.
Structure delUSP-NF
La section gnrale de lUSP-NF dcrit de nombreuses
mthodes analytiques. La section principale contient des
normes applicables pour les principes actifs (USP) et excipients (NF) sous forme de monographies. Des textes plus
rcents (depuis 1997) listent les impurets possibles (liste
de transparence) pouvant tes values avec les mthodes
tests dcrites.

Mthodes test rfrences dans les monographies USP-NF (USP 32-NF 27)
Paramtre

Monographie USP

pH

USP<791>

Conductivit
Diffrents principes actifs
Diffrents excipients

USP<645>

Teneur en eau
Diffrents principes actifs
Diffrents excipients
Diffrents principes actifs
Thiomersal
pH, conductivit et paramtres dterminables par
Titrage et voltammtrie

USP<541>
USP<921>
Method I
USP<621>/USP<1065>
USP<801>
USP<341>
Spcications
dpendantes
du process

Nombre de citations
dans les monographies
Dans 1328 monographies USP
Dans 68 monographies NF
Eau ultrapure usage pharmaceutique
Dans 127 monographies USP
Dans 51 monographies NF
Dans 616 monographies USP
Dans 98 monographies NF
Dans 27 monographies USP
Dans 3 monographies NF
Dans 8 monographiesUSP
Dtermination dantimicrobiotiques
Variable

Mthode test

Page

Mesure de pH

Mesure de conductivit

Titrage

7-9

Titrage Karl Fischer

10-11

Chromatographie ionique

16-17

Polarographie
Polarographie

18-19
19

Analyse de process

20-21

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Eau usage pharmaceutique (eau injectable)

pH
Le 867 pH Module fournit tous les lements ncessaires
la dtermination du pH selon lUSP<791>. Avec le
module 900 Touch Control, PC Control ou avec le logiciel
tiamoTM full, des capteurs intelligents et un talonnage
en cinq points, il satisfait aux exigences de la rglementation FDA 21 CFR Partie 11. Utilis avec PC Control et le
900 Touch Control, il permet galement de raliser des
tests dlectrode. La conductivit et le pH peuvent tre
mesurs dans le mme vase grce lutilisation conjointe
du 856 Conductivity Module et du 867 pH module.
Conductivit
La mesure de la conductivit de leau usage pharmaceutique (eau injectable) est rglemente de faon particulirement stricte dans lUSP<645>. Outre un niveau de
prcision trs lev, lensemble des exigences de la rglementation amricaine FDA 21 CFR Partie 11 doivent tre
respectes. Le 856 Conductivity Module associ au 840
Touch Control, PC Control ou tiamoTM full, permet de
rpondre ce niveau dexigence.

Cellule de mesure de conductivit (acier inoxydable)

avec sonde Pt 1000
Cette cellule de conductivit a t conue spcifiquement pour lanalyse deaux peu conductrices. Le design
en acier inoxydable, robuste et facile dentretien, est idalement adpat aux valeurs de conductivit <300 S/cm
et donc pour lanalyse deaux usage pharmaceutique.

PharmPAC le savoir-faire applicatif des experts

Un grand nombre danalyses dcrites dans les monographies sont ralises par des mthodes de titrage, simples
et prcises (cf USP<541>). Prenant en compte les connaissances mthodologiques les plus rcentes, Metrohm
a developp des centaines de mthodes de titrage avec
les capteurs Metrosensors bases sur la Pharmacope
Amricaine (USP) et sur la Pharmacope Europenne
(Ph.Eur.).

Titrages acide-base

Titrages acide-base en milieu non-aqueux

Titrages redox

Titrages par prcipitation

Titrages photomtriques

Indices caractristiques des huiles et graisses

Certaines anciennes mthodes USP mettent encore en

jeu des prises dessai importantes, gnrant une consommation de titrant pouvant aller jusqu 50 mL. En prenant
appui sur la Ph.Eur., Metrohm a considrablement rduit
les prises dessai, ce qui permet de consommer seulement
10 mL de titrant.
Toutes les mthodes ont t conues pour tre facilement utilises comme des mthodes de rfrence SOP
(Standard Operating Procedures) dans votre laboratoire
de titrage.
Titrages avec bases ou acides
Titrages indirectes (titrage en retour)
Titrants alcalins
Dans lthanol avec ajout de HCl
Dans la dimthylformamide (DMF)
Dans lactone
Dans la pyridine
Dans lthanol ou le mthanol
Dans des solvants spciaux
Titrants acides
Dans lacide actique glacial, avec HClO4
Dans lacide actique glacial/anhydride actique,
avec HClO4
Dans lacide actique glacial et actate de mercure,
avec HClO4
Dans lacide actique glacial/methyl ethyl ctone,
avec HClO4
Dans lacide formique/acide actique glacial ou
anhydride actique, avec HClO4
Dans dautres solvants ou mlanges de solvants
Iodure/thiosulfate (Iodomtrie)
Iodure/arsnite (Iodomtrie)
Diazotation avec NaNO2
Cer(IV) (crimetrie)
KBrO3 (bromatomtrie)
KMnO4 (permanganomtrie)
KIO3
Sucres rducteurs
AgNO3 (argentimtrie)
Titrage des tensioactifs
Titrage photomtrique par
(chelatomtrie/complexomtrie)
Indice dacide et dacides gras libres (FFA)
Indice dhydroxyde
Indice diode
Indice peroxyde
Indice de saponification

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Titrando le titreur intelligent

la abilit sans faille
08

Grce son concept modulaire, le systme Titrando

sadapte trs facilement toute application. Il rpond
parfaitement aux exigences de la rglementation FDA 21
CFR Partie 11, quil soit utilis seul ou conjointement avec
le 900 Touch Control, PC Control ou le logiciel tiamoTM.
Des lments de dosage intelligents certifis
Les lments de dosage Metrohm poussent plus loin encore la notion de fiabilit. Une puce discrte contient
toutes les donnes ncessaires pour que le Titrando ralise sa dtermination correctement, cest--dire : numro
de srie, numro du cylindre, type de ractif, titre, dernire
dtermination du titre, donnes concernant la dure de
vie du titrant, etc... De plus, le Titrando compare les donnes obtenues avec celles de la mthode slectionne.
Si elles ne se correspondent pas, un message saffiche
clairement.
Les iTrodes lectrodes intelligentes
Choisir la bonne lectrode pour un titrage est primordial,
quelque soit le systme de titrage utilis. Le Titrando avec
iConnect et iTrode assure une traabilit complte du
rsultat danalyse en lien avec chacun des composants
ncessaires la mesure. La puce mmoire embarque sur
llectrode permet un stockage des donnes cruciales
comme la rfrence et le numro de srie, les donnes
dtalonnage, lhistorique de ltalonnage et les intervalles dtalonnage. Toutes les donnes dlectrode sont
automatiquement lues lorsque liTrode est raccorde au
Titrando. Si llectrode utilise ne correspond pas celle
ncessaire pour la mthode, lutilisateur en est inform.
Titrage STAT avec dosage en tandem
La dtermination de lactivit enzymatique (lipase, trypsine, etc.) ou la cintique de libration de comprims
anti-acide ncessite un titreur capable dajuster rapidement le pH la valeur souhaite et de la maintenir cette
valeur sur une longue priode. Le dosage en tandem est
une fonctionnalit permettant dviter les interruptions
de dosage lors du remplissage de la burette pendant le
titrage une seconde burette prend alors immdiatement le relai. De cette faon, les ractions rapides consommant beaucoup de ractif sont contrles avec une
prcision optimale.

Flexibilit de linstrument seul au systme

totalement automatis
Les passeurs dchantillon se rvlent trs utiles pour
grer un grand nombre danalyses, pour automatiser des
prparations dchantillon manuelles fastidieuses et pour
permettre un fonctionnement nocturne autonome.
Coupl au 814 USB Sample Processor et au 815 Robotic
USB Sample Processor XL, le Titrando offre un trs haut
degr dautomatisation un cot trs accessible. Le 855
Robotic Sample Processor combine des fonctionnalits
robotiques haut de gamme avec le Titrando et offre un
encombrement trs rduit.
La prparation dchantillon dun simple clic
Les instruments Metrohm ne sarrtent pas lanalyse,
mais ils peuvent galement, linstar du 815 Robotic
Soliprep, raliser les tapes de prparation dchantillon
les plus courantes :
Homognisation
Le Polytron PT 1300 D de Kinematica assure une rduction reproductible de la taille de particule et une
homognisation de tout type dchantillon.
Filtration
Le Robotic Soliprep gre directement les filtres seringue
du commerce connexion Luer.
Manipulation de liquide
Depuis des sries de dilution jusquau transfert de liquide en vials hermtiques, les automatismes Metrohm
permettent preqsue toutes les manipulations de liquide.

09

tiamoTM titration and more

tiamoTM est le logiciel leader pour le contrle de titreurs
et dinstruments de dosage, ainsi que pour lautomatisation complte du laboratoire grce ses fonctionnalits
client-serveur. Do son nom : tiamoTM = titration and
more (la titrage et plus encore) en effet, tiamoTM fait
bien plus quun simple titrage. tiamoTM est un rseau de
titrage (NTDS = Networked Titration Data System = systme de donnes de titrage en rseau).
tiamoTM garantit la scurit des donnes
Peu importe quil sagisse de rpondre aux BPM ou
BPL, aux rglementations sur la scurit des donnes
lectroniques ou aux exigences de traabilit des rsultats selon la FDA 21 CFR Partie 11 tiamoTM a t
conu depuis ses toutes premires versions pour satisfaire toutes ces exigences et ainsi poser de nouveaux
jalons.
Signatures
Les dterminations peuvent tre signes numriquement : tiamoTM offre deux niveaux de signature. Ds
que la signature de niveau 2 est appose sur une dtermination, les donnes sont protges de toute modification ultrieure.
Gestion des utilisateurs
Grez les droits daccs de chaque utilisateur en fonction de la politique scurit de votre entreprise. tiamoTM
nadmet aucune limite et vous convaincra par sa flexiblit unique,
Audit Trail Complet
Chacune des actions ralises par un utilisateur est
stocke automatiquement dans laudit trail. Editez
laudit trail dun simple clic.
Traabilit
Vous pouvez tre totalement rassur et placer toute
votre confiance dans le logicel et le matriel Metrohm
pour vos titrages. Chaque donne enregistre contient
lensemble des donnes brutes ncessaire la traabilit.
Exportation de donnes
tiamoTM vous offre divers formats dexportation, y

compris des formats modernes (XML). Vos donnes

sont accessibles toutes les applications Office, bases
de donnes et logiciel darchivage long-terme.
Retraitement des donnes
Vous vous tes tromps dans la prise dessai ? Pas de
problme. La fonction retraitement vous permet une
correction avec documentation complte : tiamoTM
enregistre chaque modification et vous permet davoir
un historique complet de toutes les versions pour
chaque dtermination.
Gnration de rapports
Le gnrateur de rapport unique vous permet de construire votre rapport analytique faon. Vous pouvez
alternativement adapter lun des nombreux modles
de rapport existant pour quil corresponde parfaitement vos besoins, et ensuite lenvoyer confortablement par e-mail.
Scurit des donnes
tiamoTM vous assiste dans la sauvegarde de vos donnes. Activez la fonction de backup automatique :
tiamoTM copiera alors automatiquement lensemble
des donnes et des lements de la configuration.
Fonctionnalit client-serveur
Dans la configuration la plus simple, vous installez les
bases de donnes sur votre ordinateur local. tiamoTM
voluera en fonction de vos besoins. Ds que votre
politique de scurit des donnes et la gestion centralise des donnes lexigent, configurez tiamoTM avec
son interface client/serveur.
Plug and play
Nos quipements modernes communication USB
garantissent que tous les appareils connects apparaissent dans la fentre instruments. Les options de
contrle sassurent de lutilisation des bons modules et
vous avertissent en cas de premption.
Titrage parallle
tiamoTM et le Titrando forment une quipe de choc. Si
ncessaire, des titrages parallles, raliss par diffrents utilisateurs, permettent de gagner en efficacit.

La dtermination de leau
selon Karl Fischer
10

La qualit, lefficacit et la dure de vie des produits

pharmaceutiques dpend dans une trs large mesure de
leur teneur en eau. Cest pourquoi une grande importance est attache la dtermination de leau dans lindustrie pharmaceutique. Grce une raction spcifique
et slective avec leau, le titrage Karl Fischer (KFT) est
lune des mthodes de dtermination de leau les plus
prcises et les plus reproductibles.
Il a t prescrit pendant de longues annes dans les nombreuses pharmacopes comme une mthode de rfrence pour la dtermination rapide et automatisable de
leau. Si la substance dessai est compltement soluble
dans le ractif de Karl Fischer et ne provoque pas de raction secondaire avec le solvant, lchantillon peut tre
plac directement dans la cellule de titrage et la teneur
en eau dtermine directement en utilisant une technique volumtrique ou coulomtrique.
Certaines substances ne se dissolvent pas compltement
dans le mthanol. Cest pourtant une condition importante pour la dtermination correcte de la teneur en eau
dans lchantillon. Quelques techniques pour amliorer
la solubilit des chantillons sont nonces ci-dessous.
Ces techniques peuvent galement tre combines les
unes avec les autres.

901 Titrando avec 900 Touch Control

870 KF Titrino plus

Solubilisants
Selon la substance teste, des agents solubilisants peuvent tre ajouts. Dans le cas des chantillons contenant
de la graisse ou de lhuile, par exemple des onguents ou
crmes, le ractif KF est utilis avec le chloroforme, pour
sassurer que lchantillon soit compltement dissous.
Homognisateurs haute frquence
Les comprims doivent tre broys avant tout titrage.
Cela peut tre ralis soit manuellement avec un mortier
ou, plus facilement et surtout de faon plus reproductible, avec laide dun homognisateur haute frquence
directement dans la cellule de titrage ferme. De cette
faon, la teneur en eau de lchantillon reste stable au
cours de la prparation. De plus, dans certains cas, cette
technique permet de se passer de lutilisation dagents
toxiques.

901 Titrando avec 803 Ti Stand et Polytron PT 1300 D

Une temprature plus leve dans le vase de titrage

Le titrage de leau une temprature plus leve (p. ex.,
50 C) permet galement damliorer la solubilit de
certains chantillons.

Vase de titrage

11

Mthode Karl Fischer avec four

De nombreuses substances ne librent leur eau que trs
lentement ou seulement des tempratures leves.
Certaines ragissent avec les ractifs KF en formant de
leau ou en consommant de liode, ce qui fausse la dtermination de la teneur en eau. Ces chantillons ne peuvent tre analyss avec une mthode directe de titrage
Karl Fischer. Pour ces substances, la Pharmacope amricaine et la Pharmacope europenne proposent la dtermination de la perte la dessication par passage dans
une tuve de schage ou un dessicateur. Cependant,
cette mthode prsente linconvnient de dterminer
non seulement la teneur en eau, mais aussi en autres
composants volatils dans lchantillon.

Le 874 USB Oven Sample Processor avec le 852 Titrando

Dans la mthode KF avec four, la substance teste est

chauffe dans un vial hermtiquement scell dans un
four. Leau extraite de lchantillon est transporte dans
la cellule de titrage laide dun flux de gaz vecteur sec ;
leau y est enfin titre, habituellement par le biais dun
titrage coulomtrique Karl Fischer. Les ractions secondaires et les effets de la matrice sont exclus car lchantillon reste dans le vial : seule leau pntre dans la cellule
de titrage.

Le 860 KF Thermoprep avec le 756 Coulometer

Automatisation
au laboratoire
12

Une gamme complte de prparation automatique dchantillons chez un seul fournisseur

Habituellement, un pipettage prcis et une dilution suffisent pour la mesure des mdicaments sous forme liquide (teintures, infusions, gouttes, etc.). Metrohm vous
propose une large gamme de produits pour la prparation entirement automatise des chantillons liquides.
Vous gagnez du temps et de la prcision.
En revanche, les chantillons solides ou semi-solides
(comprims, suppositoires, pommades) ncessitent une
prparation dchantillon beaucoup plus exigeante. En
tant que spcialiste en automatisation de laboratoire,
nous vous offrons galement de nombreuses solutions
sur mesure pour la prparation entirement automatique
des chantillons solides.
Automatisation = conomie de temps et une
meilleure prcision
Excepte la titrage directe, les analyses de la pharmacope se reposent essentiellement sur des techniques chromatographiques telles que la chromatographie ionique,
lHPLC et la GC. Ces techniques ncessitent linjection
dans la colonne dun chantilllon mis en solution et pralablement filtr. Les tapes de prparation manuelles
telles que
pulvrisation / homognisation
filtration
pipetage / dilution
sont fastidieuses et prennent du temps. De plus, toute
prparation manuelle dchantillon introduit un risque de
contamination. Un exemple classique est celui de lanalyse dun grand nombre dchantillons par diffrentes
personnes, qui risquent de ne pas raliser cette tape de
prparation avec la mme qualit.

Le 815 Robotic Filtration Soliprep

Prparation dchantillon et analyse entirement automatise de

comprims : aprs ajout de solvant, lhomognisateur haute-frquence Polytron broie les comprims directement dans le bcher
chantillon. Chaque chantillon est trait exactement de la mme
manire.

Robotic Soliprep la prparation dchantillon

automatique sur mesure
Avec les instruments de la famille Robotic Soliprep, oubliez les rsultats variables et les tapes de prparation
manuelles chronophages. Votre chantillon solide est
pes et plac sur le plateau tout le reste est automatique. Selon le modle slectionn, vous pouvez combiner plusieurs actions comme par exemple le raccordement direct la vanne dinjection dun chromatographe
ou la titrage de lchantillon homognis.

Robotic Robotic Robotic Robotic

Titration Filtration Flexible Soliprep
Soliprep Soliprep Soliprep for LC
Filtration entirement automatique : Le 815 Robotic Filtration
Soliprep ltre toutes les particules issues de lhomognisation
des chantillons. Un ltrat limpide peut alors tre inject directement sur un autre instrument analytique ou encore dilu.

Homognisation
Titrage
Filtration
Remplissage de
vials HPLC/GC
Connexion
un systme LC

+
+

+
+

13

Stabilit loxydation
14

Pommades, lotions, cosmtiques

Les huiles et graisses naturelles ont une dure de vie limite car elles sont lentement oxydes par loxygne atmosphrique. La stabilit loxydation des huiles et graisses
est depuis de nombreuses annes un paramtre surveill
par lassurance qualit.
Pour dterminer la stabilit loxydation, un flux dair est
inject travers lchantillon trs haute temprature.
Ce flux oxyde les molcules de lchantillon en composs
organiques volatiles, entre autres. Le flux gazeux transporte ces composs jusqu un second rservoir rempli
deau distille, dans lequel la conductivit est mesure en
ligne. Le temps dinduction ou indice de stabilit des
huiles (OSI) correspond au temps ncessaire la formation de ces produits de raction.

Cette mthode est utilise pour contrler les huiles et

graisses naturelles utilises dans la production de produits
pharmaceutiques contenant des graisses, tels que les
pommades, crmes et lotions. Dans bien des cas, il est
galement possible de dfinir la stabilit loxydation sur
les produits finis. La principale contrainte est que lchantillon doit contenir bien plus de graisses que deau.
743 Rancimat
Le 743 Rancimat est destin dterminer la stabilit
loxydation des huiles et graisses naturelles. Il permet ainsi
la dtermination simple et fiable de 8 chantillons maximum simultanment. Linstrument est contrl par PC ;
le logiciel trace les courbes de mesure, les value automatiquement et calcule le rsultat.

15

Panneau d
de contrle
l d
du Rancimat : jusqu
8 chantillons
h ll
peuvent tre analyss
l d
de ffaon
simultane

Chromatographie ionique
16

La chromatographie ionique (IC) est la mthode de choix

pour analyser les principes actifs, les excipients et les
traces dimpurets et de mtabolites dans les produits
pharmaceutiques ou les fluides corporels. Les analytes se
prsentent sous la forme dions ou de molcules polaires
organiques ou inorganiques. La chromatographie ionique
dtermine des substances chimiquement similaires rapidement, en une seule analyse. La concentration des analytes peut varier de ng/L jusquau pourcent. Un autre
avantage est le choix parmi une grande slection de colonnes de sparation et de systmes dlution. Il est possible de saffranchir des effets de matrice ou des interfrences en utilisant une mthode de prparation dchantillon inline efficace ou en choisissant la mthode de
dtection adapte :
dtection conductimtrique avec et sans suppression
dtection lectrochimique
dtection spectrophotomtrique avec et sans drivation post-colonne (UV-visible)
couplage de diffrentes mthodes de dtection, par
exemple IC-MS et IC-ICP/MS.

Les chromatographes ioniques intelligents, les automates

et quipements priphriques sont contrls par le logiciel intuitif MagIC NetTM. Depuis le suivi et lenregistrement de ltat de chaque module jusqu la traabilit
des diffrentes actions effectues par chaque utilisateur,
la traabilit des rsultats danalyse est complte. MagIC
NetTM rpond parfaitement aux exigences de la rglementation FDA 21 CFR Partie 11 et propose un grand
nombre doutils de mise en conformit avec les recommandations BPL.
Solutions pharmaceutiques
Le terme solutions pharmaceutiques englobe les solutions isotoniques, les solutions dhmodialyse et les solutions dinfusion. Ces solutions contiennent des anions,
des cations, des sucres et des acides organiques, des
teneurs qui peuvent varier de plusieurs ordres de grandeur selon le cas. Dans le cadre du contrle de production et du contrle qualit final, ces espces doivent tre
dtermines de faon rapide, simple et trs prcise. La
chromatographie ionique rpond trs bien ce besoin
grce son procd analytique intelligent et sa gamme
de prparations dchantillon inline.

Analyse dune solution de Ringer lactate ; colonne : Metrosep

C4 - 100/4.0 (6.1050.410) ; luant : 1.7 mmol/L HNO3,
0.7 mmol/L acide dipicolinique, 0.9 mL/min ; volume dchantillon : 10 L ; 1:20 (v/v) dilution inline

850 Professional IC avec 858 Professional Sample Processor : un

systme de chromatographie ionique intelligent pour dterminer en
parallle les anions et les cations dans des produits pharmaceutiques

17

Principe actifs pharmaceutiques

Dans les comprims, les principes actifs pharmaceutiques
(gentamycine, neomycine, cefadroxil ou chlorure de bthanechol) peuvent tre dtermins par chromatographie ionique en accord avec les spcifications des Pharmacopes Amricaine et Europenne. Les exigences de
prcision, sparation et rendement de rcupration des
analytes sont dtailles dans les pharmacopes.

Impurets dans les produits pharmaceutiques

Au-del des principes actifs, la chromatogaphie ionique
permet galement la dtermination des impurets dans
les produits pharmaceutiques. Dinfimes concentrations
dimpurets peuvent gnrer des effets secondaires considrables. Lazoture utilis dans la synthse de lantihypertensif Irbesartan peut tre dtect comme impuret
ltat de traces dans le produit. La Pharmacope Amricaine recommande que lazoture soit dtermin par
chromatographie ionique aprs injection directe, selon
lUSP<621>. La dtermination de lazoture est plus slective, plus sensible et surtout plus rapide avec lutilisation
dlimination de matrice inline, car la matrice pharmaceutique interfrente peut alors tre isole du compos
cible lors de cette prparation dchantillon.

Dtermination IC de la gentamycine antibiotique grce

une dtection ampromtrique pulse avec le 871 Bioscan
Advanced ; colonne : Polymer Laboratories RP-S ; luant :
60 g/L Na2SO4, 1.75 g/L octane sulfonate de sodium, 1.34 g/L
NaH2PO4, 8 mL/L THF (pH = 3, H3PO4), 1.0 mL/min; temprature de la colonne : 55 C ; volume dchantillon : 20 L ;
ajout post-colonne : 300 mmol/L NaOH (0.4 mL/min)
Echantillon dIrbesartan dop avec 5...80 g/L azoture ; colonne :
Metrosep A Supp 10 - 250/4.0 (6.1020.030) ; luant : 5 mmol/L
Na2CO3, 5 mmol/L NaHCO3, 1.0 mL/min; temprature de la
colonne : 60 C ; volume dchantillon : 1000 L ; limination
de matrice inline avec 70:30 (v/v) mthanol/eau

Prcision et rendement de lazoture

Dopage 5 g/L
Dopage 30 g/L
n = 3 mesures

Surface de pic
Valeur moyenne
[Ss/cm]
0.4223
2.5754

RSD
[%]
1.96
0.14

Rendement
[%]
101.71
103.38

Voltammtrie
18

La voltammtrie permet la dtermination de substances

lectrochimiquement actives mme ltat de traces.
Dans la plupart des cas, il sagit de traces de mtaux. La
voltammtrie est souvent utilise en complment pour
valider les mthodes spectroscopiques. Ses atouts sont :
un quipement compact, un investissement et un cot
de fonctionnement faibles, une prparation dchantillon
simple, des temps danalyse courts, ainsi quune grande
prcision et une haute sensibilit.

De plus, contrairement aux mthodes spectroscopiques,

la voltammtrie peut distinguer les diffrents tats doxydation des mtaux ainsi que les ions mtalliques libres et
lis. Cest ce que lon appelle la spciation. La voltammtrie fournit des informations cruciales quant la biodisponibilit et la toxicit des mtaux lourds.

Limites de dtection (1 ppt = 1 ng/kg)

Limite de dtection par lment [ppt]
Antimoine
SbIII/SbV
200
Arsenic
AsIII/AsV
100
Bismuth
Bi
500
Cadmium
Cd
50
Chrome
CrIII/CrVI
25
Cobalt
Co
50
Cuivre
Cu
50
II
III
Fer
Fe /Fe
50
Plomb
Pb
50
Mercure
Hg
100

Limite de dtection par lment [ppt]

Molybdne
MoIV/MoVI
50
Nickel
Ni
50
Platine
Pt
0.1
Rhodium
Rh
0.1
Selenium
SeIV/SeVI
300
Thallium
Tl
50
Tungstne
W
200
Uranium
U
25
Zinc
Zn
50

La voltammtrie permet galement la dtermination de

composs organiques avec une trs haute sensibilit. De
nombreux principes actifs peuvent ainsi tre dtermins
selon lUSP<801>.

797 VA Computrace
Le 797 VA Computrace est un stand de mesure moderne
pour raliser des dterminations voltammtrique et polarographiques. Lajout de Dosinos ou dun passeur dchantillons permet lautomatisation des analyses.

La voltammtrie convient particulirement bien lorsquil

sagit de dterminer quelques paramtres avec un dbit
danalyse modr. Elle est notamment utilise pour des
applications particulires, lorsque les autres techniques
potentielles ncessitent des manipulations fastidieuses.

19

Exemples dapplication
Fe(II) dans des solutions injectables de saccharose de fer selon lUSP-NF
La polarographie permet la dtection directe et slective
de la proportion de fer(II) dans la concentration globale
de fer de la prparation. Au pralable, il est ncessaire
dviter toute prparation dchantillon et disoler chimiquement les diffrentes formes du fer. Pendant lanalyse,
les complexes de fer(II) et de fer(III) donnent des signaux
mesurs sparment. La quantit de fer(II) drive directement du ratio entre les deux signaux.

Thimerosal dans les gouttes pour les yeux et le

nez, dans les vaccins et solutions de nettoyage
pour les lentilles de contact selon lUSP-NF
Le thimerosal (ou thiomersal) est utilis comme conservateur dans les produits pharmaceutiques et cosmtiques
pour les protger de toute contamination bactrienne.
Le thimerosal contient du mercure. Le thimerosal est utilis dans les solutions de nettoyage et de stockage des
lentilles de contact, les gouttes pour les yeux ou les
oreilles, les encres de tatouage. Les produits mdicinaux
injectables (immunoglobulines, vaccins contre lhpatite
B ou la grippe) sont parfois stabiliss avec du thimerosal.
La mesure directe de ces produits finis est possible dans
de nombreux cas.
Les mtaux lourds prsents comme impurets
dans les produits pharmaceutiques
La voltammtrie permet la dtermination des constituants majeurs, mais galement des impurets inorganiques,
particulirement les mtaux lourds. La prparation pharmaceutique doit tre minralise avant que les ions mtalliques dintrt soient dtermins par voltampromtrie inverse.

Dtermination polarographique de la teneur en fer(II)

Autres ingrdients actifs pouvant tre mesurs

par polarographie selon lUSP-NF
Les principes actifs lectrochimiquement oxydables ou
rductibles (par exemple azathioprine, cefamandole, chlorhydrate de cystine, diclofenamide, iode ou procarbazine)
peuvent tre dtermins directement par polarographie
selon lUSP<801>.

Lanalyse de process atline

20

PAT und QbD

La fabrication de produits pharmaceutiques est rgie par
de nombreuses recommandations et doit rpondre aux
exigences les plus drastiques du point de vue de leur
qualit, leur efficacit et la scurit dutilisation. Au cours
de la production des diffrents ingrdients actifs et excipients, chaque tape du process est contrle avec soin.
De plus, lissue du process est accompagne dune batterie danalyses avant autorisation de mise sur le march,
ce qui occasionne pour les fabricants un temps pass
bien suprieur celui de la production elle-mme. De
plus, des exigences lgales strictes compliquent encore
davantage loptimisation du processus de fabrication
pharmaceutique. Grce aux initiatives PAT (Process Analytical Technology = technologie analytique du process)
et QbD (Quality by Design = qualit par la conception), la
FDA vise une augmentation de lefficacit dans la production en permettant non pas des tests finaux seuls,
mais un contrle et des analyses de process en temps
rel.
Contrle de process rapide
ProcessLab, systme robuste et intuitif install ct du
process, permet la fois la ralisation des tests finaux et
lanalyse des intermdiaires de fabrication. Lchantillon

est apport au ProcessLab et lanalyse dmarre ensuite

en un seul clic. ProcessLab est bas sur lutilisation conjointe des systmes Titrando prouvs et du logiciel
tiamoTM, ce qui lui permet de rpondre aux exigences de
la rglementation FDA 21 CFR Partie 11.
ProcessLab est bas sur un design modulaire; il est configurable faon selon les besoins spcifiques de lutilisateur et peut sintgrer au process grce ses entres et
sorties (typiquement 4...20 mA). Lidentification des
chantillons peut tre encore simplifie grce lutilisation dun lecteur de codes-barres. Seulement quelques
minutes aprs lapport dchantillon, linformation adquate peut tre relaye un LIMS ou affiche sur lcran
de contrle.
Cest pourquoi ProcessLab est parfaitement adapt au
contrle rapide et indpendant du process dans un environnement de fabrication. Un systme ProcessLab est
constitu dun panneau de contrle TFT avec un cran
tactile et un module analytique sur mesure en fonction
de lapplication demande. Dans son botier tanche (il
est class IP54), ProcessLab peut travailler mme dans
des environnements particulirement difficiles.

Systme analytique ProcessLab avec cran tactile et module analytique

21

Dtermination de composs acides et basiques

De nombreux intermdiaires pharmaceutiques et produits
finis contiennent des composants acides ou basiques.
Ces derniers sont dtermins par un titrage acide-base
adquat. Selon la matrice de lchantillon, les titrages sont
raliss en phase aqueuse ou non aqueuse (acide perchlorique dans lacide actique glacial ou hydroxide de
tetrabutylammonium hydroxide TBAH dans lactone par
exemple).

Dtermination de composs sensibles

loxydation ou la rduction
Ils sont mesurs par un titrage redox. Les mthodes les plus
classiquement rencontres sont la iodomtrie (I2/S2O42),
la crimetrie (Ce(IV)), la bromatomtrie (KBr03) et la permanganomtrie (KMnO4). La structure modulaire du ProcessLab permet de sadapter facilement en fonction des
exgiences propres lapplication. Grce sa proximit
par rapport au process, les rsultats danalyse sont disponibles en quelques minutes.

22

Metrohm Quality Service

Scurisez vos rsultats pour toute la dure de
vie de votre appareil
Les erreurs de mesure peuvent avoir des consquences
graves, notamment dans lindustrie pharmaceutique. Cest
pourquoi elles doivent tre vites tout prix. A travers
le monde entier, Metrohm est rput fournir des appareils pour lanalyse dions de trs haute qualit, dlivrant
des rsultats prcis. Les grandes socits pharmaceutiques
apprcient galement Metrohm pour son offre de service
complte, garantissant aux responsables de laboratoire
des rsultats fiables pendant toute la dure de vie de
leurs appareils.
Respect des normes
Avec loffre Metrohm Compliance Service, Metrohm
garantit le respect des exigences lgales pour les socits
pharmaceutiques. Cette tche nest pas aise au vu du
grand nombre de laboratoires et dinstruments diffrents.
Mais Metrohm met a disposition de ses clients son expertise lgale en tant que partenaire expriment et fiable.
Les instruments du laboratoire doivent respecter les exigences les plus rcentes de la rglementation FDA, les
normes de BPL/BPM et les recommandations GAMP. Ce

sont les tapes de qualification et de validation du systme

qui permettent de parvenir ce rsultat. Metrohm vous
propose des documents de qualification et de validation
ainsi que lensemble de ses services qui rpondent aux
exigences de la FDA et autres autorits de rgulation.
Ce qui inclut:
Une assistance spcialise Design Qualification (DQ)
Une installation documente et une mise en route
rapide et professionnelle de vos nouveaux quipements
grce la qualification dinstallation (IQ)
La Qualification oprationnelle (OQ) garantissant que
les systmes danalyse Metrohm sont conformes aux
spcifications. Elle garantit que lquipement atteint
les performances attendues.
Tout le travail de qualification et de validation est ralis
par des professionnels, spcialistes du service Metrohm,
entrans et certifis.
La formation des utilisateurs par des experts
Des procds daudit efficaces
La requalification et la revalidation spcialises

Pourquoi Metrohm Quality Service ?

Loffre Metrohm Quality Service est disponible travers
le monde entier. La maintenance prventive ralise rgulirement allonge la dure de vie de votre appareil en
vous assurant que votre appareil sera toujours en bon
tat de marche. Toutes les tapes de maintenance ralises sous le label Metrohm Quality Service sont effec-

tues par nos experts spcialistes du service. Vous avez le

choix parmi plusieurs contrats. Par exemple, le contrat
Full vous permet de profiter de la performance optimale
de vos quipements Metrohm chaque instant sans
aucun surcot, et vous bnficiez de la vrification de la
conformit de lensemble des documentations.

Un aperu de loffre Metrohm Quality Service

Nos services
Support applicatif grce notre vaste slection de bulletins dapplication, Notes dapplication, monographies,
brochures de validation, posters techniques et articles
Consultation personnalise de nos spcialistes par
tlphone ou par e-mail

Bnfice pour le Client

Apport dune solution rapide et professionnelle toutes
les questions applicatives et les challenges analytiques
complexes

Les utilisateurs comptents contribuent notablement

fournir des rsultats fiables
Mesures prcises
Etalonnages certifis, par exemple pour les units
Vrification documentaire de la conformit par rapport
interchangeables et units de dosage
aux rglementations et pour russir vos audits
Rsolution trs rapide des questions lies lutilisation
Maintenance distance
du logiciel
Support de sauvegarde
Donnes scurises
Temps de rponse court et rsolution rapide du problme
Service en urgence, par exemple rparation express
Minimisation du temps darrt de lappareil
Rparations de qualit ralises rapidement, pour
Pices dtaches dorigine, fabriques en Suisse et
une remise en route de votre appareil
disponibles partout dans le monde
Minimisation du temps darrt de lappareil
Garantie de la disponibilit des pices dtaches pendant Protection de votre investissement travers la
10 ans aprs la date de fin de production de lappareil
disponibilit des pices dtaches et accessoires
long terme
Ateliers de rprations dlocaliss travers le monde
Rparations de qualit ralises rapidement, pour
en plus de latelier central situ en Suisse
une remise en route de votre appareil
Sessions de formation

Grce loffre Metrohm Quality Service, vous

pouvez compter sur les rsultats donns par
votre appareil pendant toute sa dure de vie.

23

Informations pour toute commande

24

Mesure de pH et de conductivit
Mesure du pH
2.867.0110
867 pH Module avec Touch Control
2.867.0210
867 pH Module avec tiamoTM light
Mesure de conductivit
2.856.0110
856 Conductivity Module avec Touch Control
2.856.0210
856 Conductivity Module avec tiamoTM light
6.0916.040
Cellule de conductivit c = 0.1 cm1 avec Pt 1000
Titrage
2.907.1020
2.902.0010
6.6056.2X2

Pharm Titrando
902 Stat Titrando
tiamoTM 2.X full

Dtermination de leau selon Karl Fischer

Titrage KF Coulomtrique
2.756.0010
756 KF Coulometer avec lectrode gnratrice avec diaphragme
2.756.0110
756 KF Coulometer avec lectrode gnratrice sans diaphragme
2.831.0010
831 KF Coulometer avec lectrode gnratrice avec diaphragme
2.831.0110
831 KF Coulometer avec lectrode gnratrice sans diaphragme
2.851.0010
2.851.0110
2.852.0050
2.852.0150

851 Titrando avec lectrode gnratrice avec diaphragme

851 Titrando avec lectrode gnratrice sans diaphragme
852 Titrando avec lectrode gnratrice avec diaphragme et vase de titrage volumtrique
852 Titrando avec lectrode gnratrice sans diaphragme et vase de titrage volumtrique

Titrage KF Volumtrique
2.890.0110
890 Titrando avec 900 Touch Control
2.890.0210
890 Titrando avec tiamoTM light
2.870.1010
870 KF Titrino plus complet
2.901.0010
901 Titrando incluant un vase de titrage
Prparation dchantillon pour KF
2.860.0010
860 KF Thermoprep
2.874.0010
874 USB Oven Sample Processor
Automatisation
2.815.1110
2.815.2110
2.815.3110
2.815.4110

815 Robotic Titration Soliprep

815 Robotic Flexible Soliprep
815 Robotic Filtration Soliprep
815 Robotic Soliprep for LC

Stabilit loxydation
2.743.0014
743 Rancimat pour huiles et graisses (230 V) avec logiciel et accessoires
2.743.0015
743 Rancimat pour huiles et graisses (115 V) avec logiciel et accessoires

25

Chromatographie Ionique
2.850.3030
850 Professional IC AnCat MCS pour la dtermination des anions et des cations
2.850.2150
850 Professional IC MCS Prep 2 pour la dtermination des anions aprs limination de matrice inline
2.871.0010
871 Advanced Bioscan pour la dtection ampromtrique pulse
2.858.0020

858 Professional Sample Processor pour automatiser les analyses

6.5331.010

Equipement pour cellule Au

6.1050.410
6.1020.030

Metrosep C 4 - 100/4.0 pour la dtermination des cations

Metrosep A Supp 10 - 250/4.0 pour la dtermination des anions

Voltammtrie
2.797.0010
MVA-2
MVA-3

797 VA Computrace pour lanalyse de traces (analyse manuelle)

797 VA Computrace pour lanalyse de traces avec ajout automatique dtalons
(797 VA Computrace avec deux 800 Dosinos pour lajout automatis de solutions auxiliaires)
797 VA Computrace totalement automatis pour lanalyse de traces (797 VA Computrace avec
863 Compact VA Autosampler et deux 800 Dosinos for lajout automatis de solutions auxiliaires ;
passeur dchantillons jusqu 18 chantillons)

Analyse de process
2.875.0010
875 Unit de base ProcessLab avec panneau de contrle TFT, porte gauche
2.875.0020
875 Unit de base ProcessLab avec panneau de contrle TFT, porte droite
2.875.0510
875 Unit de base ProcessLab avec panneau de contrle tactile TFT, porte gauche
2.875.0520
875 Unit de base ProcessLab avec panneau de contrle tactile TFT, porte droite
2.875.0210
875 Unit de base ProcessLab VA avec panneau de contrle tactile TFT, porte gauche

26

27

Sous rserve de modications

Mise en pages par Ecknauer+Schoch ASW, imprim en Suisse par Metrohm AG, CH-9101 Herisau
8.000.5014FR 2011-04

pharma.metrohm.com