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Session : 2012/2013.
Présenté par :
CHIBANE Brahim.
CHIKHAOUI Hamza.
Session : 2012/2013.
Présenté par :
CHIBANE Brahim.
CHIKHAOUI Hamza.
Remerciements
Dieu merci…
Au Dr. DJERABA.Samia
Nous vous remercions pour votre aide, vos conseils et votre totale implication
dans notre travail. Merci d’avoir trouvé le temps de lire et de corriger notre
travail et cela malgré votre emploi du temps chargé.
Votre aide, vos conseils et votre gentillesse nous ont été précieux.
Nous exprimons nos remerciements aux membres de jury qui nous ont faits le
grand honneur de juger ce travail.
Au personnel de PHARMAL :
Nous tenons à remercier Monsieur AOUDIA S. Directeur de l’usine de
PHARMAL pour nous avoir accueillis au sein de la filiale PHARMAL et de nous
avoir facilité la réalisation de notre mémoire.
Nous tenons à présenter notre gratitude à Mme.AIT OUAKLI Directrice
technique de nous avoir proposés le thème du mémoire et d’avoir mis à notre
disponibilité les matières premières.
Veuillez trouver ici l’expression de nos très sincères remerciements.
Nous remercions Mme. HADDAR Directrice de production pour son aide et sa
sympathie
Nous remercions également le personnel de PHARMAL, et plus
particulièrement l’équipe du Laboratoire : Hayet, Naima, Naima et Naima,
Chahinez, Hakima, Salima, Chakou, Betehi et les autres pour leur gentillesse et
encouragements.
Au personnel de CRD-SAIDAL :
DEDICACE
Je m’incline devant Dieu tout puissant qui m’a ouvert la porte du savoir et
m’a aidé à la franchir
Je dédie mon travail :
A ceux qui ont passé des nuits trop longues pour mon bonheur, et qui se sont
fatigués pour mon repos Ma mère et Mon père.
A mes grands- parents
A mes tantes.
A toute ma famille.
Brahim
IV
DEDICACE
A mes parents,
Que vous dire si ce n’est un grand Merci !
Merci d’avoir supporté ces longues absences et ces brèves vacances.
Merci d’avoir toujours veillé à mon confort. Je sais que vous vous êtes fait
beaucoup de souci et n’y a pas de mots assez forts pour vous exprimer tout
mon amour.
A mes grands-parents.
A mes frères.
A tous mes amis, qui je suis sûre se reconnaîtront sans que j’aie à les citer,
tous merci pour votre soutien, votre amitié, vos encouragements.
Hamza
V
I Introduction ………………………………………………………………...1
II Conception d’un médicalement …………………………………………………….3
IV Formulation…………………………………………………………..……10
IV.1. Définition
IV.2. Principe actif
IV.3. Voie d’administration
IV.4. Choix La forme galénique
IV.5. Choix des excipients
X Validation……………………………………………………………………38
X.1. Définition
X.2. Types de validation
1. Validation prospective
2. Validation concomitante
3. Validation retrospective
4. La revalidation
VII
I Le principe actif……………………………………………………………..39
I.1. Propriétés organoleptiques
I.2. Propriétés physico-chimiques
I.3. Propriétés pharmacologiques
I.4. Propriétés technologiques
I.4.1. Distribution granulométrique
I.4.2. Propriétés rhéologiques
I.5. Essais de stabilité
II Les excipients…………………………………………………………………45
II.1. Stéarate de magnésium
II.2. Providone
I Matériel utilisé………………………………………………………………..46
II Description de mélangeur- granulateur ……………………………………46
III Mode opératoire du procédé………………………………………………...47
Premier essai…………………………………………………………………… 60
I Introduction
II Déroulement de l’essai
III Contrôles
IV Discussion
V conclusion
Deuxième essai…………………………………………………………………..65
Troisième essai ………………………………………………………………….68
Quatrième essai………………………………………………………………….70
Deuxième et troisième essai de validation……………………………………..72
Conclusion générale…………………………………………………………76
Références bibliographiques
Annexes
IX
AC : articles de conditionnement.
AMM : autorisation de mise sur le marché.
BPF : bonnes pratiques de fabrication.
CCM : chromatographie sur couche mince.
CP : comprimé.
DMF : Drug master file.
DO : densité optique.
HPMC : hydroxypropyl methyl cellulose.
HR : humidité résiduelle.
ICH : international conference of harmonisation.
IR : infrarouge.
LS : liquide de saturation.
MP : matière première.
PA : principe actif.
PE : pharmacopée européenne.
PEG : polyéthylène glycol.
PVP : povidone.
USP : pharmacopée américaine.
VmF : vitesse minimale de fluidisation.
Chapitre I : Partie théorique
1
I. Introduction :
Les formes pharmaceutiques les plus utilisées aujourd'hui sont les formes solides, loin devant
les formes liquides et les formes semi solides.
Parmi ces formes solides, les plus utilisées sont les comprimés qui représentent
aujourd'hui environ la moitié des médicaments administrés à l'homme.
Ce procédé met en œuvre des excipients, des techniques et des équipements qui
interviennent non seulement sur les qualités finales des grains mais aussi sur les comprimés
obtenus à partir des agglomérats. Il s’agit d’un procédé complexe faisant appel à deux étapes
principales, la granulation proprement dite puis le séchage, dont la maîtrise est essentielle
pour assurer la qualité et la reproductibilité des grains et des comprimés.
Les procédés monophasiques ou continus (lit d’air fluidisé) ont été conçu dans la
perspective d’optimiser le rapport qualité / coût, et en accord avec les bonnes pratiques de
fabrication, de minimiser les risques de contamination et d’exposition en limitant le nombre
d’équipements, réduisant ainsi la manutention et les contacts directs opérateur / produit.
Ce travail réalisé au niveau de l’usine PHARMAL, une des filiales du groupe industriel
SAIDAL, et le centre de recherche et du développement (CRD) du même groupe, entre dans
le cadre d’une validation du changement d’un procédé de fabrication d’une forme solide
orale (comprimés de Metformine dosés à 850 mg).
Afin de situer le cadre des connaissances actuelles, le premier chapitre de ce mémoire est
consacré à une synthèse bibliographique concernant les notions théoriques sur la
préformulation et la formulation d’un médicament ainsi que les différents procédés de
granulation.
Dans le deuxième chapitre de ce mémoire, nous avons présenté les résultats de notre étude
expérimentale qui a été organisé en trois parties :
v La 2ème phase : qui a été consacrée au procédé classique (suivi des différentes étapes de
production, les contrôles effectués sur le produit en cours de fabrication et sur le produit
fini).
Il n’est pas question actuellement de mettre au point un nouveau médicament sans envisager
sa fabrication par certaines de milliers d’unités pendant plusieurs années, d’où la nécessité d’un
rappel des grandes règles de la conception d’un médicament.
Dans le premier temps, le galéniste, en collaboration étroite avec l’analyste, met tout en œuvre
pour réaliser une formule de médicament, le meilleur possible dans l’état des connaissances
scientifiques du moment. Dans le second temps, son objectif est de reproduire en quantités
industrielles du médicament à la qualité du lot prototype qui a servi aux essais cliniques de
fabrication du médicament (BPF). On a donc la chronologie suivante [1]
III . Préformulation :
III.1. Définition :
L’étape de développement qui consiste à optimiser les performances d’une matière
première (principe actif ou excipient) à travers la détermination des propriétés physiques et
chimiques en vue de la formulation d’une forme stable, efficace et sûre. [45]
Les galénistes s’intéressent plus particulièrement aux propriétés « dérivées » qui ont une
influence considérable sur la formulation, sa stabilité et son procès de fabrication. [15]
la présence de groupements acides ou amines libres donne des indications sur d’éventuelle
salification ou incompatibilité notoire (exemple : lactose et amine primaire, produit
remplacement =mannitol) . Son examen donne une indication sur les mécanismes de
dégradation possible (exemple : hydrolyse d’esters ou d’amines, oxydation,
décarboxylation).
b) Poids moléculaire.
c) pH.
d) Etat physique :
Le PA à l’état solide se présente sous forme organisée (état cristallin) ou sous forme non
organisée (état amorphe).
Ø La forme cristalline :
Le PA présente des propriétés pharmacologiques, une stabilité chimique et des
comportements technologiques différents selon l’état physique.
Ø La forme amorphe :
Est plus soluble que les cristaux, mais elle est toujours instable ex : Ester de
chloramphénicol : substance actif uniquement sous forme amorphe.
L’état cristallin peut être caractérisé par plusieurs méthodes : diffusion des rayons x,
spectroscopie IR……..
f) Point de fusion :
Important à connaitre, car il détermine la stabilité des molécules à la température lors du
séchage ou de stérilisation.
g) La solubilité : [12]
Parmi les propriétés physiques, la connaissance de la solubilité dans l’eau est essentielle
car elle va orienter le choix de la forme d’administration et jouer un grand rôle dans la
biodisponibilité .il est de la plus grande importance de connaitre la solubilité de principe actif
dans l’eau à différents pH et de savoir comment il se partage en fonction du PH en présence
de deux phases l’une aqueuse et l’autre huileuse.
h) Hygroscopicité : [43]
L’hygroscopicité est la capacité thermodynamique et cinétique d’un matériau à atteindre
un état d’équilibre dans des conditions de température et de pression de vapeur d’eau
données.
L’étude de cette propriété renseigne sur l’état de surface des matériaux et leur réactivité
vis-à-vis de l’eau. Un produit hygroscopique adsorbe une quantité d’eau relativement
importante à faible humidité relative, à température et pression ambiantes.
Un principe actif hygroscopique nécessite des études particulières avec des excipients
effectuées en atmosphère contrôlé.
c) Protocole :
v -Description des lots d’étude
v -Types d’études (conditions de stress, accélérées, temps réel)
v -Durée et condition de conservation
v -Fréquence d’épreuves et spécifications.
a) L’adsorption :
Les molécules de médicaments sont adsorbées par le conditionnement primaire (ex matière
plastique), il existe plusieurs facteurs pouvant exalter ce phénomène :
- PH de la préparation pharmaceutique
- le solvant qui peut avoir une action dissolvante facilitant la diffusion du soluté dans la
matière plastique par exemple.
10
b) La désorption :
La préparation pharmaceutique au contact avec le contenant peut solubiliser certains additifs
du matériau plastique qui migre (diffusion) dans le médicament et peuvent provoquer soit :
IVFormulation : [13]
La formulation prend place tout au long du processus recherche et développement. Elle
consiste en premier lieu, à sélectionner la forme pharmaceutique en fonction de principe actif et
de la voie d’administration considérés. A chaque type de forme sont associées des spécifications
biopharmaceutiques des excipients. En seconde lieu, elle consiste à sélectionner qualitativement
et quantitativement le principe actif et les excipients en fonction de la forme galénique et des
opérations pharmaceutiques y conduisant .Il en résulte des spécifications physiques et
technologiques des excipients. Enfin, elle étudie le procédé de fabrication, son changement
d’échelle et la production des premiers lots industriels.
IV.1. Définition :
La formulation a été définie comme « l’art de sélectionner qualitativement et
quantitativement les principes actifs et les excipients (nature, état physique, caractères
organoleptiques, etc.) en fonction de la forme galénique et des opérations pharmaceutiques y
conduisant ». De notre point de vue c’est aussi « art de sélectionner, pour principe actif donné,
la (ou les)forme(s) pharmaceutique(s) en fonction de la voie d’administration ».
La voie orale est la voie d’administration la plus normale. C’est celle qui est adoptée pour la
plupart des principes actifs : trois quart des prescriptions concernent la voie orale.
11
Taux du PA
· Ecoulement
· Tassement
· Comprimabilité
· Compressibilité
Grain
Figure(4) : choix du procédé de fabrication
13
Avant de sélectionner une voie technologique particulière, des essais de faisabilité de la forme
pharmaceutique sont mis en œuvre selon des différents procédés.
Ces essais de faisabilité nécessitent de réaliser des choix qualitatifs, quantitatifs et
technologiques sur la base de l’art antérieur. Leur objectif est d’évaluer l’écart entre :
c) Inconvénients :
Toutefois, la compression directe présente également de nombreux inconvénients :
v Elle nécessite de très hautes pressions, ce qui va affecter les caractéristiques du principe
actif,
v Le pourcentage du principe actif est limité à 50mg seulement, elle n’est pas applicable
pour les produits de faible densité.
V.2. Granulation :
La granulation est une opération qui a pour but de transformer des particules de poudre
cristallisées ou amorphes en agrégats plus ou moins résistants et plus ou moins poreux appelés
grains ou granulés. Les particules composant chaque agglomérat ou grain sont liées entre elles
d’une manière plus ou moins lâche, ce qui laisse à l’agglomérat une certaine porosité, le
distinguant, ainsi, d’un solide homogène dans lequel les molécules sont disposées d’une manière
régulière. [3]
14
Ø Forces d’attraction entre particules solides : Ces forces sont de nature moléculaire
(forces de Van Der Walls liaisons hydrogènes, compression directe et granulation sèche),
électrostatique (apparaissent par friction, granulation humide) ;
Discontinue Continue
v la compression ou compactage ;
v le broyage tamisage.
Pour assurer la cohésion du mélange, il est nécessaire de rajouter des liants sous forme de
poudres sèches.
V.2.1.1. Le compactage
On utilise des presses à cylindre ou compacteurs, constitués de deux cylindres d’acier
horizontaux, parallèles, tournant en sens inverse. La poudre est compactée en plaques entre
les deux cylindres. Au fur et à mesure que le volume diminue dans la zone de pression
maximum, le matériau prend la forme d’un solide compact ou d’une feuille.
16
On peut également utiliser des presses à comprimer qui sont des comprimeuses
alternatives très puissantes permettant l’obtention de gros comprimés très durs appelés
briquettes.
Le grain obtenu doit être formé de particules de taille et de forme régulières telles que le
remplissage ultérieur de la chambre de compression se fasse aussi régulièrement que
possible. La présence d’un peu de poudre fine dans le grain peut être intéressante pour un
meilleur remplissage et pour réduire au minimum les inclusions d’air.
a) Avantage :
- Permet la manipulation des produits thermolabiles et/ou incompatibles avec les
solvants ou sensible à l’humidité, et/ou ne pouvant subir une compression directe.
- Plus rapides et peu d’étapes.
b) Inconvénients :
- La cohésion est moindre par rapport à la granulation humide car la granulation sèche
n’utilise pas de mouillants qui favorisent la dureté.
- Les compacteurs présentent l’inconvénient d’être encombrants, coûteux, et entraînent
des échauffements particulièrement intenses des poudres.
- Les grains résultant du broyage de ces agglomérats compactés seront de formes
irrégulières entraînant un écoulement peu satisfaisant.
- Procédé plus poussiéreux.
- Le rendement est meilleur avec un compacteur qu’avec une presse à comprimer.
- Les grains obtenus à partir des briquettes sont plus réguliers mais très éloignés de la
forme sphérique idéale pour un bon écoulement.
17
Agrégation Création de
des Liquide de
ponts Séchage Ponts
particules mouillage humidifiés solides
de poudres. entre les
particules.
- 1ère étape : nucléation, c'est-à-dire apparition de nucléi sous l’effet conjugué de la répartition du
liant et de l’agitation mécanique.
- 2ème étape : transition, qui correspond à une phase de croissance contrôlée du grain.
- 3ème étape : grossissement, qui est la phase de réunion de plusieurs grains entre eux.
GROSSISSEMEN
T
TRANSITION
NUCLEATION
Le liquide de saturation (LS) permet de situer les différents états ; il s’exprime comme le
rapport de volume poreux occupé par le liquide sur le volume total de l’agglomérat.
Dans l’état pendulaire, les particules solides sont maintenues ensemble par de courtes
lamelles liquides concaves; la seule phase continue est alors l’air.
Dans l’état funiculaire, la quantité de liquide ayant augmenté, les lamelles entrent en
coalescence. Il existe alors deux phases continues : l’air et le liquide.
Enfin, dans l’état capillaire, la solution liante remplace totalement l’air entre les particules :
la phase continue est liquide. [23]
V.2.2.1.1. Mélange :
Le mélange est une opération fondamentale car elle intervient dans la fabrication de toutes
les formes pharmaceutiques. L’objectif est toujours de rendre aussi homogène que possible
une association de plusieurs matières premières.
L’opération est réalisée dans des mélangeurs classiques pour poudres : mélangeurs à chute
surtout, ou des mélangeurs malaxeurs. Il peut être obtenu par convection, diffusion ou par
cisaillement dans des tambours mélangeurs ou dans des mélangeurs – malaxeurs.
Pour que le mélange soit apte à la granulation, il doit présenter certains caractéristiques,
citons :
- Homogénéité de dosage et organoleptique.
- Conservation de l’intégrité thérapeutique au cours du temps et stabilité.
- Bon écoulement sans ségrégation, ni démélange.
- Pas de contamination par des substances étrangères.
20
La poudre ou mélange pulvérulent à granuler est additionné d’un liquide de mouillage. Cette
opération est réalisée dans des mélangeurs – malaxeurs : planétaire, type pétrin, à projection et à
tourbillonnement, à meules, … etc. Les liquides de mouillage peuvent être ajoutés directement
dans le mélangeur avec ou sans précautions particulières, ou avec un système de pulvérisation.
Ils lient entre elles les particules qui ne peuvent l’être sous la seule action de la compression.
Certains jouent un rôle au niveau de la compression directe tel que la cellulose microcristalline,
et d’autres sont utilisés pour la granulation humide tel que les dérivés vinyliques (PVP). Nous
trouvons entre autre les dérivés cellulosiques, les amidons (amidons modifiés, empois d’amidon)
les polyéthylène-glycols (PEG), les carraghénates, les dérivés glycéridiques (D-glucose, maltose,
sorbitol), les protéines (gélatine) et les gommes.
REMARQUE :
La quantité de solvant ou d’agglutinant est à rechercher par tâtonnement dans le but de créer
des liaisons suffisamment résistantes entre les particules de poudre supportant ainsi
l’opération de granulation et de séchage.
Selon RAJEEV et YICHUN, pour atteindre les objectifs de la granulation, cités plus
haut, on utilise des appareils qu’on peut classer selon l’intensité d’agitation (cisaillement) en
03 catégories :
1- A faible cisaillement, représenté par les mélangeurs – malaxeurs, le lit d’air fluidisé.
2- A cisaillement intermédiaire, représenté par le lit d’air fluidisé.
3- A grand cisaillement, représenté par les mélangeurs – granulateurs.
Mélangeurs – malaxeurs :
Dans le même appareil, il sera procédé successivement :
- Au mélange des poudres à sec, pour homogénéiser la répartition du principe actif au sein des
excipients,
- Puis au mouillage, par le liant liquide.
Le grain humide obtenu devra être ensuite transféré et granulé sur une grille de maille assez
large pour être « émotté » avant son séchage, soit en étuve ventilée, soit en lit fluidisé.
Les différents mélangeurs de cette catégorie sont :
Mélangeurs – granulateurs :
Ces appareils intègrent dans la cuve de malaxage un autre arbre, muni de couteaux rotatifs,
dont le rôle sera de casser les mottes de granulé au fur et à mesure de leur formation, et d’éviter
une prise en masse du mélange humide. Un bon paramétrage des temps de mélange et des
vitesses de pales et couteaux permet d’obtenir directement un grain humide granulé « en
semoule», évitant le passage du grain humide à travers un granulateur avant le séchage.
Challenges et contraintes
Granulateurs oscillants :
Le mobile oscillant force le granulé à passer à
travers la maille de la grille, ce type est employé
pour la granulation humide et sèche. L’ouverture de
maille des grilles peut varier de 500 µm à plusieurs
millimètres. La vitesse de granulation est réglable.
Le mobile est constitué de barres métalliques
parallèles et animées d’un mouvement de va et
vient. L’axe de la grille est horizontal.
Ces granulateurs donnent un granulé plus court
et plus poreux que celui obtenu avec les
granulateurs rotatifs. Ils sont de plus en plus Figure(12) : granulateur oscillant
utilisés.
- Si l’humidité est trop faible (grain trop sec), les comprimés vont manquer de cohésion
et la friabilité sera importante ;
- Si l’humidité est trop forte, il y aura collage du grain sur les poinçons.
23
a) Principe du séchage :
Le séchage représente l’évaporation du solvant présent dans un grain en fonction du
temps, suite à un apport de chaleur. Le solvant est évaporé au niveau de la surface du
grain puis il y a migration du solvant par capillarité de l’intérieur vers l’extérieur du
grain, en remplacement de celle éliminée en surface. C’est au cours du séchage que les
ponts liquides se transforment en ponts solides.
Le séchage se décompose en trois phases, avec une phase finale de diffusion nulle :
Vitesse % HR
II
B C
A I III
D
IV
Temps Equilibre Temps
v Du produit à sécher :
- Teneur initiale en liquide.
- Surface à sécher.
- Sensibilité du produit à la chaleur.
24
v Conditions opératoires :
- Température de l’air.
- Humidité de l’air.
- Volume d’air.
c) Contrôle du séchage :
· En cours du séchage :
Durée du séchage, Température de l’air entrant et sortant, et la température du produit.
· En fin de séchage :
- Humidité résiduelle du grain (dessiccateur infrarouge).
d) Procédés de séchage :
1) Etuves à plateaux :
1-1) Principe :
La dessiccation fait appel à l’évaporation par convection sous l’influence d’un fluide
chaud. Le principe est relativement simple : un fluide gazeux (généralement de l’air) sec et
chaud capable de céder ses calories aux substances au contact desquelles il se trouve,
vaporise l’eau qui les imprègne. L’air saturé d’humidité est ensuite extrait en continu de
l’enceinte.
Plateaux contenant le
produit à sécher
Avantages Inconvénients
- Opérations de manutentions importantes
- Equipement simple et relativement (chargement et déchargement des plateaux).
- Ne peut être utilisé pour produits thermosensibles.
peu coûteux.
- Déchargement et nettoyage difficiles, avec risque
- Utilisable dans de nombreux cas. d’émission de particules.
- Maintenance aisée. - Risque de contamination croisée.
- Opération longue et discontinue.
- Peu de surveillance.
- Risque de contamination par le circuit aéraulique.
2) Lit fluidisé :
Lorsque la granulation humide est effectuée en lit fluidisé, le séchage suit cette étape
sans discontinuité. Dans le cas où la granulation est effectuée selon un autre principe et dans
d’autres appareils (Mélangeur – Granulateur), la masse humide est transférée dans la cuve du
sécheur à lit fluidisé.
Avantages Inconvénients
- Temps de séchage court. - Prix élevé de l’équipement.
- Séchage homogène. - Locaux adaptés.
- Possibilité d’effectuer 02 étapes - Procédé plus drastique pour le grain
successives dans le même appareil (formation de fines).
(granulation et séchage). - Mise au point délicate.
- Pas de manipulations de produits
(protection vis-à-vis du personnel et de
l’environnement).
- Utilisation d’un seul équipement pour effectuer plusieurs opérations, d’où économie de temps,
de matériel, de locaux, d’énergie et de main d’œuvre (Mélange Granulation ; Séchage)
- Obtention d’un produit homogène et reproductible quant à la répartition du principe actif.
- Système totalement clos.
- Taux de fines est considérablement réduit.
- La capacité de dispersion et désagrégation dans l’eau sont améliorés.
- Le procédé d’agglomération résout le problème de stabilité des mélanges (pas de démélange).
- Comme la force avec laquelle les particules se heurtent est insignifiante il en résulte des
granulés très poreux et aérés qui se dissolvent plus facilement (produits instantanés).
27
A. Principe de fluidisation :
C’est un passage d’un gaz, en l’occurrence l’air, à travers un lit de poudres au repos sur un fond
perforé. Lorsque la vitesse et le débit d’air varient, une différence de pression se crée entre le
haut et le bas du lit de poudres (∆P). La ∆P augmente proportionnellement à la vitesse de l’air
jusqu’à ce que la force de l’air soit égale à la masse apparente des particules à fluidiser. A cette
vitesse, vitesse minimale de fluidisation (VmF), le lit de poudre est en mouvement. Jusqu’à une
vitesse Vt (vitesse d’entraînement des particules), la ∆P est constante. Au dessus de cette vitesse,
les particules montent dans les filtres et il y a diminution de la ∆P.
B. La Granulation :
Lorsqu’on pulvérise une solution liante sur un mélange de poudres, il se produit une
agglomération des particules entre elles, agglomération crée par la formation de ponts
liquides. Le mécanisme de formation et de croissance des granulés est identique à celui
observé en granulation humide classique. En évaporant le solvant, on provoque la
solidification des ponts liquides avec pour conséquence l’obtention des granulés. La
granulation en lit fluidisé due à la pulvérisation d’une solution liante sur des poudres en
suspension, dans un courant d’air, est donc le résultat de deux opérations concomitantes : le
mouillage et le séchage.
C. Equipements :
Les équipements diffèrent selon le système de pulvérisation utilisé :
- Granulateurs conventionnels : pulvérisation du haut vers le bas.
- Roto – granulateur : pulvérisation tangentielle.
- En partie basse d’une cuve à matière tronconique à fond perforé (tamis d’ouverture de
maille généralement proche de 1000 µm) permettant une distribution uniforme de l’air.
C’est dans cette partie que se produit la fluidisation.
- En partie intermédiaire d’une zone d’expansion de hauteur variable selon les équipements.
- Un système de pulvérisation est adapté dans cette partie : il est constitué d’une buse de
pulvérisation alimentée en liquide de mouillage par une pompe péristaltique ou à
engrenage.
- En partie haute par le système de filtration permettant la retenue des particules et
l’évacuation de l’air. Ces filtres sont constitués de 02 chambres de manches filtrantes
secouées alternativement de manière à garder une pression constante durant la fluidisation,
et à diminuer les risques de prise en masse.
29
L’air traverse la cuve en passant entre la paroi de la cuve et le disque rotatif. La pulvérisation
s’effectue dans le lit de poudres tangentiellement à son mouvement.
Hauteur de la buse :
Diamètre de la buse :
Trois buses de diamètres différents peuvent être utilisées : 12 mm, 18 mm, 22 mm, le choix
de la buse dépend de deux facteurs :
Il permet de régler le débit d’air aspiré par la turbine donc d’augmenter ou de diminuer
la dépression assurant la fluidisation à l’intérieur de l’appareil. Ce réglage varie en fonction
de la densité du mélange.
31
Une charge élevée entraîne un sur – mouillage, alors qu’une charge trop faible entraîne
une granulation insuffisante avec formation d’une pellicule sur les parois de la cuve. Le
remplissage idéal : le rapport de la hauteur du lit au diamètre de la colonne de fluidisation est
égal à 1.
Concentration du liant :
Augmentation Diminution
- Température de l’air de fluidisation - Débit de l’air augmenté.
diminuée. - Température élevée.
- Humidité et débit de l’air de fluidisation, - Pression élevée.
concentration en liant ainsi que sa quantité, - Dilution poussée du liant.
élevés. - Augmentation du débit de pulvérisation de
- Taille des gouttelettes, augmentée. la solution liante.
- Débit de pulvérisation de la solution liante,
diminué.
VI Compression : [32]
VI.1. Définition :
La compression consiste à obtenir un comprimé soit directement à partir d’un mélange de
poudre (compression direct), soit à partir d’un grain obtenu par granulation sèche ou humide.
VI.2. Principe :
Le principe de la compression est suivant : une matrice, dans laquelle coulisse un poinçon
inferieur, crée un volume (chambre de dosage) dans lequel on introduit du granulé. Un
poinçon supérieur vient fermer ce volume et, avec le poinçon inferieur, comprime le granulé
jusqu’à obtenir un comprimé.
Le poinçon supérieur se retire, le poinçon inferieur remonte et éjecte le comprimé.
Il existe deux types de machines à comprimer :
Sur ce type de machine, le sabot est fixe. Le système mobile, composé de l’ensemble matrice
et jeux de poinçons, se déplace horizontalement et passe sous le sabot d’alimentation.
34
Les matrices sont réparties à égale distance du centre d’un plateau circulaire horizontal
tournant autour de son axe. Un jeu de poinçons inférieur et supérieur est associé à chaque
matrice et tourne en même temps qu’elle. Comme sur les machines à comprimer alternatives, la
fabrication des comprimés se déroule en quatre étapes (figure 18) : remplissage de la matrice,
arasage, compression et éjection.
Contrairement aux machines alternatives, la compression n’est pas brutale mais progressive
et elle s’exerce, non pas sur une seule face mais sur les deux faces du comprimé.
Une autre différence tient dans le remplissage de la matrice. Sur la machine rotative, le
poinçon s’abaisse de manière à ce que la chambre de compression accepte un léger excès de
grain puis dans un deuxième temps, il remonte pour éliminer cet excès. Ce procédé assure un
remplissage plus régulier. De plus à la suite de cette opération, le poinçon inférieur se rabaisse
un peu pour que le poinçon supérieur entre en contact avec le grain au-dessous du niveau de la
matrice. La dissémination de la poudre est alors moindre. La cadence varie en fonction de la
vitesse de rotation de la tourelle porte-outils (20 à 100 tr/min) et du nombre d’emplacements.
Pour les rotatives les plus simples, le rendement horaire est de 20000 à 50000 comprimés.
[37][50][51]
La tendance actuelle, qui se poursuit déjà depuis plusieurs années oriente l’enrobage vers la
technique de pelliculage, plus facile à mettre en œuvre et correspondant mieux aux objectifs
d’aujourd’hui.
Dragéification pelliculage
-Enrobage au sucre -Enrobage par un produit filmogène
-Taille, masse et forme de noyau -Taille, masse et forme du noyau pratiquement
augmentent inchangées.
-Peut se faire en turbine conventionnelle -Nécessite d’un équipement plus sophistiqué
-Technique longue et imposant un savoir possédant un système de séchage.
faire important -Technique rapide et simple, automatisable.
-Présence de sucre, contre indique dans -Grand choix de polymères permettant
certaines pathologies d’influencer le profil de libération des
comprimés
-Pas de sucre
VII.2. Rôles :
v Protection du principe actif contre les agents extérieurs : humidité, lumière, …..et
contre l’action de suc digestif.
v Protection des muqueuses buccales ou stomacales contre l’action irritant d’un
principe actif.
v Modification de la cinétique de libération ex :gastro-résistant , libération
modifiée …..
v Administration plus facile, plus agréable.
v Amélioration de la présentation.
- rôle fonctionnel : Il doit être conçu pour faciliter l’emploi du médicament. Il peut
intervenir aussi dans son efficacité et augmenter la sécurité de son utilisation ;
ü posséder une résistance physique suffisante tout en étant aussi léger et aussi peu
encombrant que possible ;
ü être imperméable aux constituants du médicament ;
ü isoler le médicament des facteurs extérieurs qui pourraient nuire à sa conservation (air,
humidité, lumière)
ü être inerte vis-à-vis du contenu : les échanges (dissolution ou réactions chimiques) entre
contenant et contenu doivent être aussi faibles que possible.
ü être, qualité primordiale, d’une innocuité absolue.
IX.Contrôle : [6]
Comme pour toutes les autres formes pharmaceutiques, les contrôles sont à effectuer sur
les matières premières, sur les phases intermédiaires, en cours de fabrication et sur les
produits finis.
a) Sur le grain :
Tous les essais décrits à propos de la granulation sont faisables en période de développement
mais en cours de fabrication, on n’envisage que les trois essais suivants :
v dosage de l’humidité résiduelle après l’étape du séchage de la granulation par voie humide.
L’humidité du grain peut être appréciée par une méthode de mesure précise tout en étant rapide
(ex. : séchage par infrarouge sur plateau de balance à fil de torsion). Le taux d’humidité
optimum varie d’un cas à l’autre, mais en général son ordre de grandeur est de 3 à 5% ;
a) Uniformité de masse. Cet essai n’est exigé que pour les comprimés non enrobés et, sauf
exception autorisée, pour les comprimés pelliculés.
b) Uniformité de teneur
c) Temps de désagrégation ou de délitement :
Dans notre cas l’essai de désagrégation est destiné à déterminer l’aptitude des comprimés
à résister à la désagrégation. Il est réalisé sur six comprimes selon la monographie de la
37
Pharmacopée Européenne 6ème édition. Pour l’essai, on place dans chaque tube un
comprimé, on met en marche le dispositif et on observe le comportement des comprimés en
fonction du temps. Le but est de juger de la résistance à la désagrégation des matrices, étant
par définition des comprimés qui ne se désagrègent pas.
d) Vitesse de dissolution :
Pour l’essai de vitesse de dissolution des comprimés, la Pharmacopée propose quatre
procédés : l’appareil à palette, l’appareil à panier, l’appareil à piston et la cellule à flux
continu.
Pour une nouvelle fabrication, un simple essai de délitement ne suffit pas. Il faut aussi
déterminer la vitesse de dissolution des principes actifs. La désagrégation est une condition
généralement nécessaire mais non suffisante pour la libération du principe actif qui ne peut
être absorbé qu’une fois dissous. C’est au cours de la période de recherche et développement
que l’on voit si l’essai de dissolution est nécessaire en routine ou si l’essai de désagrégation
suffit. Si l’essai de dissolution est adopté, l’essai de désagrégation n’est pas nécessaire.
e) Contrôle macroscopique :
Par examen visuel, on vérifie l’homogénéité de couleur en surface puis dans la masse du
comprimé cassé. La surface du comprimé doit être lisse et brillante (ni collage ni grippage).
f) Dimensions :
On vérifie l’épaisseur et le diamètre du comprimé à l’aide d’un pied à coulisse,
éventuellement pour les comprimés bombés l’épaisseur au centre et sur les bords et le rayon
de courbure qui est important pour l’enrobage ultérieur et le conditionnement.
Les comprimés à essayer sont placés dans un appareil qui va leur faire subir des
frottements et des chutes pendant un temps déterminé. Les comprimés sont pesés avant et
après ce traitement. La perte de masse doit être minime sinon les comprimés du lot risquent
de ne pas pouvoir supporter toutes les manipulations qu’ils auront à subir jusqu’au moment
de l’utilisation. La pharmacopée décrit l’appareil à utiliser pour cet essai et les conditions
opératoires à observer. La friabilité est exprimée en pourcentage de perte par rapport à la
masse initiale.
38
X Validation : [17]
La validation fait partie intégrante de l’assurance de la qualité, mais l’utilisation de ce terme
dans le contexte de la fabrication soulève souvent des problèmes d’interprétation, la validation
implique une étude systématique des systèmes, installations et procédés visant à établir s’ils
permettent d’obtenir les résultats escomptés de façon constante.
Une opération validée est une opération dont on a prouvé avec un degré de confiance élevé
qu’elle permettait de fabriquer des lots uniformes répondant aux spécifications établies, et qui a
donc été officiellement approuvée à cette fin.
2- Validation concomitante :
La validation concomitante repose sur les données recueillies au cours de l’exécution réelle d’un
procédé déjà en place dans une unité de production. Dans cette situation, les données de la validation
sont recueillies au cours de plusieurs exécutions du procédé et évaluées pour valider celui-ci.
3- Validation rétrospective :
Si un produit est fabriqué depuis longtemps, mais s’il n’a pas été validé selon un protocole
prospectif, la validation rétrospective peut, dans certains cas, remplacer la validation concomitante si
celle-ci n’est pas une option réaliste. On peut examiner et analyser le produit, la fabrication et les
méthodes de test pour montrer l’uniformité et le caractère complet des méthodes et procédés.
4- La revalidation :
Elle est nécessaire pour vérifier que les changements introduits, volontairement ou non, dans le
procédé et/ou dans son environnement n’ont pas d’effets indésirables sur les caractéristiques du
procédé et la qualité du produit.
On peut distinguer deux grandes catégories de revalidation :
· Revalidation à la suite d’un changement pouvant avoir une incidence sur la qualité de
produit (MP, AC, procédé de fabrication, matériel et site de fabrication).
· Revalidation périodique à intervalles déterminés.
Chapitre II : Partie expérimentale
39
La première partie :
Matières premières
impuretés A. Cyanoguanidine B, C, D E F
Autres impuretés
I.3.1. Pharmacocinétique :
La biodisponibilité orale de la metformine est de 50 à 60% chez le sujet sain. Aux
posologies usuelles, les concentrations plasmatiques à l’équilibre sont atteintes en 24-48h.
La fixation aux protéines plasmatiques est négligeable.
La metformine n’est pas métabolisée et est éliminée sous forme active par la voie rénale (50 à
85% en 24 h). Son élimination est réduite en cas d’insuffisance rénale.
La posologie doit être réajustée au besoin en fonction des résultats de la glycémie 10-15 jours
après le début du traitement puis en fonction du taux d’HbA1c en cours de traitement.
I.3.2. Pharmacodynamie :
La metformine est antihyperglycémiante. Elle réduit la glycémie basale et postprandiale en :
Pour une analyse granulométrique, on superpose un certain nombre de tamis de contrôle dont les
dimensions des mailles vont en décroissant du tamis supérieur au tamis inférieur. On recouvre le
tamis supérieur d’un couvercle après y avoir placé l’échantillon de poudre à étudier. L’ensemble
est agité pendant un certain temps au bout duquel les particules se répartissent sur les différents
tamis selon leur granulométrie, les plus grosses restant sur le tamis supérieur, les autres
traversant d’autant plus de tamis qu’elles sont plus fines.
A la fin de l’opération la fraction de poudre qui se trouve sur chaque tamis est pesée, les
résultats sont portés sur un graphique, l’examen de la courbe obtenue (ou l’histogramme de
fréquence) permet d’obtenir des résultats sur la répartition granulométrique et l’homogénéité des
différentes particules d’une poudre
Expression de la finesse d’une poudre : la finesse d’une particule peut être exprimée par un
seul ou deux numéros de tamis :
Résultats:
L’analyse de la distribution granulométrique de la Metformine a été réalisée au moyen d’une
tamiseuse d’analyse (RETSCH, Allemagne) à 8 tamis :
42
90, 125, 180, 250, 355, 500, 710, 1000 μm. La tamiseuse a
été réglée sur une intensité de vibration égale à 2 durant 15
minutes.
Figure(20) : tamiseuse
metformine
50
45
40
35
30
25
20 metformine
15
10
5
0
0 90 125 180 250 355 500 710 1000
Discussion :
ü Aptitude au Tassement :
Une prise d'essai de 100 g est placée dans une éprouvette graduée.
On mesure le volume avant tassement Vo, puis les volumes V10 ,
V 500 et V1250 après 10,500 et 1250 tassements.
L'appareil utilisé est présenté à la figure (23).
Tassement (ml)
Produit Ecoulement
(sec)
V0 V10 V500 V1250 V10-V500
Metformine
∞ (infini) 152 142 130 130 12
CONCLUSION : On note que l’écoulement de la Metformine est très mauvais, ce qui justifie le
recours à une granulation pour améliorer ses propriétés rhéologiques.
§ Paramètres analysés :
Lors des essais, les paramètres suivant ont été analysés :
· Aspect /couleur
· Point de fusion
· Perte à la dessiccation
· Substances apparentées –HPLC
-impureté A (cyanoguanidine )
-autres impuretés individuelles
· Dosage (substances desséchées)
§ Conclusion :
Les résultats des analyses effectuées montrent qu’aucun changement de quelque nature que
se soit (dégradation, hydrolyse, changement de la structure chimique ou autre), n’est décelé
durant la période de l’étude.
Le produit demeure donc inchangé et ce composé est stable dans le temps.
45
II Les excipients :
PVP K 25 Liant
La deuxième partie :
Procédé classique
I Matériel utilisé
IV Contrôles effectués :
Ces tests d’analyse de procédé sont réalisés sur les 3 lots fabriqués avec l’équipement à
l’échelle industrielle.
Mélange
Séchage
Calibrage
Humidité résiduelle
Mélange final
Distribution granulométrique
Ecoulement
Tassement
Compression Uniformité de teneur
IV.1.1.3. Ecoulement :
Cette mesure permet de déterminer les volumes apparents avant et après tassement, l’aptitude
au tassement, ainsi que les masses volumiques apparentes. On dispose d’un appareil de
tassement appelé voluménomètre de tassement (250 chutes/min. d’une hauteur de 3 mm), d’une
éprouvette graduée de 250 ml et de 100g d’échantillon. La méthodologie est la suivante :
On mesure le volume apparent avant le tassement V0, puis le volume de tassement après
10coups noté V10.
On effectue ensuite 490 coups supplémentaires pour arriver à 500 coups de tassement et le
nouveau volume obtenu V500 est noté.
La différence V10-V500 est un marqueur de la capacité d’écoulement du produit pulvérulent.
Celui-ci sera d’autant meilleur que la différence sera faible.
La masse individuelle des comprimés est déterminée tout au long de l’étape de compression
pour assurer que le mélange s’écoule correctement et que l’équipement fonctionne
convenablement. Les masses individuelles doivent généralement être comprises à ±5% de la
masse nominale. Les fluctuations ou les réglages répétés de la machine suppose une faible
capabilité du procédé (ex. : écoulement faible du grain) ou que la machine peut nécessiter une
opération de maintenance.
Pour cet essai, nous avons utilisé un appareil à palettes. Cet appareil est constitué de six
palettes entraînées par un moteur et plongeant chacune dans un grand récipient cylindrique à
fond hémisphérique. Ces « bols », maintenus dans un bain-marie thermostaté à 37°C, sont
remplis de milieu tampon PH6.8 (1 litre).
Chaque agitateur, placé à une profondeur définie, tourne à vitesse constante 100 tour/min
(normes Pharmacopée européenne 7ème édition).
Six comprimés provenant de chaque lot
d’analyses sont utilisés. Chacun est placé dans
une cuve, puis l’agitation est mise en marche.
Nous réalisons des prélèvements par pipetage de3
ml à 5, 10, 15, 20, 30, 40min.
Les tubes sont ensuite filtrés puis dilué à 1/100 à
l’aide de milieu tampon.
Ces échantillons sont ensuite analysés au
spectrophotomètre UV. Les DO obtenues vont
nous permettre de retrouver les concentrations
en metformine dans le milieu et de voir leur
Figure (26) : appareil de dissolution
évolution, ceci par rapport à une solution témoin
SOTAX
réalisée préalablement. (cf. Annexe VI)
V Résultats et discussions
V.1. Résultats :
A. Grain fini
Tableau (11) : contrôles effectués sur le grain du procédé classique
RESULTATS
PARAMETRES NORMES
Lot001 Lot002 Lot003
Caractères
organoleptiques : Poudre granuleuse blanche conforme conforme conforme
Ø ASPECT
Identification de
Principe actif : Tâche principale du chromatogramme de conforme conforme conforme
la solution à examiner est semblable à
Ø C .C . M celle de la solution de référence
Analyse granulométrique :
Contrôles rhéologiques :
B. Produit fini
PARAMETRES NORMES LOT001 LOT002 LOT003
Caractères organoleptiques :
ü ASPECT Comprimés blancs biconvexes d’un CONFORME Conforme Conforme
diamètre de 13.6 mm
TEMPS DE DESAGRAGATION
(minute) £ 30 15’ 55’’ 13 15.40
Identification du
principe actif La tâche principale du
chromatogramme de la solution à Conforme Conforme Conforme
Ø CCM examiner est semblable à celle de la
solution de référence
Dosage :
Ø Métformine (mg/cp) 807.5 - 892.5 850.5 835.6 857.3
Ø Chlore (mg/cp) 172.9 - 191.1 187.75 187.6 179.1
Cinétiques de dissolution :
lot 001
120
100
80
60
Metformine%
40
20
0
0 10 20 30 40 50
lot 002
1
0,9
0,8
0,7
0,6
0,5
0,4 Metformine%
0,3
0,2
0,1
0
0 10 20 30 40 50
lot 003
100
90
80
70
60
50
40 Metformine%
30
20
10
0
0 10 20 30 40 50
Distribution granulométrique :
Avant de présenter et de discuter les résultats obtenus, il faut préciser que au niveau de
PHARMAL, le mélangeur granulateur (Colette) ne dispose pas d’un système de pulvérisation (en
panne). le mouillage est réalisé par le versement direct de la solution liante sur la poudre.
Cette répartition granulométrique très étalée peut être expliquée par l’absence d’un système
de pulvérisation (ajout en masse de la solution liante se traduisant par un débit important
associée à une augmentation de la taille des gouttes).
Peu d’études se sont intéressées à l’effet du débit d’ajout de liquide de mouillage sur la
granulation dans un mélangeur- granulateur à haut cisaillement , Dévay et AL, (2006) [39]ont
montré que l’augmentation de débit entraine la réduction de diamètre moyen des grains qui peut
être due à une réduction de temps de nucléation et donc à une granulation rapide .
D’autres études sont intéressées à l’effet de la distribution de liquide de mouillage sur la
taille des grains , c’est ainsi les études de Knight et al(1998)[48], Wauters et al(2002) [58]et Ax
et al, (2008) [34]ont montré que la distribution de liquide de mouillage en fonction de la taille
des grains évolue pour passer d’un stade très hétérogène en début de procédé à un stade
relativement homogène à la fin de procédé ,le temps nécessaire pour atteindre une distribution
homogène augmente avec la taille des gouttes du liquide lorsque celui-ci est ajouté sous forme
atomisée ou lorsque le liant est ajouté en masse à la poudre .
La dissolution :
- Pour les trois lots analysés, on remarque que les allures des courbes des cinétiques de libération
sont comparables.
- Pour les trois lots on note qu’au bout de 10min plus de 50% du principe actif est libéré dans le
milieu.
- Au bout de 30 min plus de 90% du principe actif est libéré dans le milieu, ce qui répond aux
exigences de la pharmacopée américaine 36ème édition (normes : plus de 80% est libéré en moins
de 30 min).
56
La troisième partie :
Procédé continu
I Introduction :
La granulation en lit d’air fluidisé est de plus en plus utilisée en technologie pharmaceutique
et elle apparait comme une technique de choix grâce aux nombreux avantages qu’elle présente :
Utilisation d’un seul équipement pour effectuer plusieurs opérations (M.G.S), l’obtention
d’un produit homogène et reproductible quant à la répartition du principe actif, système
complètement clos, séchage plus rapide et plus performant (ces appareils ont tout à bord été
utilisés comme sécheur dans le procède poly phasique)
Ces appareils présentent cependant trois inconvénients, majeurs dans certains cas : pour les
produits friables, l’attrition due aux frottements peut entrainer l’apparition des fines en quantité
importante, la mise au point de du procédé de granulation en lit fluidisé est assez délicate, les
poudres très cohésives, ou à la forme particulière (micronisées, en aiguilles ou lamelles) sont
difficiles à traiter.
II Matériel utilisé
Fabrication Contrôle en cours de fabrication
Ø Lit d’air fluidisé GLATT GCPG 1.1 Ø Entonnoir en verre normalisé
Ø Clibrateur type FREWITT avec une grille Ø Appareil de tassement type ERWEKA
en acier inoxydable d’un diamètre de Ø Tamiseuse type RETSCH
1.6mm Ø Dessiccateur infra rouge type
Ø Comprimeuse type KILLIAN METTLER
Ø Agitateur électrique ultra-tutax Ø Friabilimètre ERWEKA
Ø Balance type SATORIUS Ø Duromètre type PHARMA TEST
Ø Pied à coulisse
Ø Manœuvre de l’appareil.
Ø Paramétrage et affichage des états de l’appareil. Figure (33) : lit d’air fluidisé
Ø Signalisation des dérangements.
La mise au point des paramètres de lit d’air fluidisé est une opération assez délicate, elle est
orientée à la fois par les propriétés des matières première et par l’expérience du manipulateur.
Une recherche bibliographique sur internet nous a permis d’avoir quelques informations sur le
procédé de fabrication de comprimés à base de metformine en lit d’air fluidisé, qui peuvent être
utiles pour notre travail.
V.4. Calibrage :
Le calibrage est réalisé sur le calibrateur oscillant FREWITT avec une ouverture de maille
1.6mm
V.5. Compression :
Le grain est comprimé sur une machine rotative Kilian & Co type RL équipée de 16 poinçons de
13 mm de diamètre
Ø Sur le grain :
ü Distribution granulométrique
ü Friabilité de grain
ü Temps d’écoulement
ü Aptitude au tassement
Ø Sur les comprimés :
ü Poids moyen
ü Friabilité
ü Dureté
Pour les lots de validation, d’autres tests sont réalisés :
ü Uniformité de teneur (en Metformine, et en Chlore)
ü Test de dissolution.
VI Déroulement des essais
60
Premier essai
I Introduction :
La granulation étant l'une des étapes clés du procédé, l’objectif du premier essai porte sur la
caractérisation des paramètres de pulvérisation et du séchage (débit de l’air, volume et débit de
pulvérisation de la solution liante, et le temps de la granulation et de séchage) afin de fixer les
domaines de variation de chaque paramètre et de l’optimiser.
Avant d’entamer la granulation, il faut noter qu’aucun changement n’a été apporté à la
formule.
ü Le volume d’eau utilisé dans la préparation de la solution liante a été choisi de façon
empirique en tenant compte des facteurs suivants :
-La température de production assez élevée avoisinant les 40 °C, qui induit un séchage rapide
de la poudre.
- La viscosité trop importante de la solution liante (procédé classique : 77%) qui peut affecter
le système de pulvérisation.
Donc, le volume retenu pour le premier essai est 6 fois le volume utilisé dans le procédé
classique, soit 300ml.
ü Le débit de pulvérisation : vu le volume important de la solution liante, et afin de
raccourcir l’étape de pulvérisation, un débit assez important (20 tr/m) est choisi.
II Déroulement de l’essai
A. Pesée des matières premières :
B. Préparation du granulé
ü Préparation de la solution liante
Dans un Becher de 500ml introduire :
-Eau déminéralisée 300ml
- Introduire progressivement X g de PVP 25 et mélanger à l’aide d’un agitateur électrique
- Temps de mélange 15mn
ü Préparation du GLATT :
· Brancher les différentes connections
· Réglage de la pompe
· Réglage de la buse : position 2 / Serrage 0
61
ü Préchauffage :
· Préchauffage de GLATT pendant 10 min
· Incorporation de la matière première
ü Pulvérisation :
Mettre la pompe en marche en incorporant la solution liante volume 300ml
Temps de pulvérisation 12min
Remarque : un collage important a été constaté contre les parois et les filtres.
C. Calibrage :
Transférer le granulé sur le calibrateur oscillant FREWITT équipée d’une grille en acier
inoxydable avec une ouverture de maille 1.6mm
Temps de calibrage 15 min
HR : 0.65%
E. Compression :
Le grain est comprimé sur une machine rotative Kilian & Co type RL équipée de 16
poinçons de 13 mm de diamètre.
Des prélèvements sont réalisés au cours de la compression pour vérifier les paramètres
suivants :
62
Tassement (ml)
Ecoulement (sec)
ESSAI
Différentes techniques existent pour mesurer la friabilité : tamisage, tambour rotatif, impact,
fluidisation etc (Bemrose et Dridwater, 1987 [35] ; Yan et Barbosa-Canovas, 2001[59] ; Utsumi
et al., 2001)[56]. En général, la friabilité s’exprime comme le pourcentage de la poudre dont la
taille initiale a été réduite, après avoir été soumise à des chocs mécaniques dans un appareil
spécifique et pendant un temps donné .Cependant, il n’existe pas d’indice universel de friabilité.
Dans notre étude, et vu à l’indisponibilité de ces types d’appareil, nous avons opté pour le
test de broyage dans le tambour rotatif et dont la mise en œuvre dans notre laboratoire ne posait
pas de difficulté particulière (figure(34)).
Les mesures de friabilité sont réalisées sur un échantillon de 100 g de poudre placé dans le
friabilimètre, le grain est soumis à un broyage à une vitesse de 25tr/min pendant 5min.
À la fin de l’opération, une distribution granulométrique est réalisée sur la poudre afin de
déterminer le taux de fines générés en comparaison avec la distribution granulométrique de grain
sans le test de friabilité.
63
F = 0.53 %
35
30
25
20
poids de refus
15 poid apres test
10
0
0 90 125 180 250 355 500 710 1000
IV Commentaires et discussion :
Commentaires Discussion
Granulométrie :
ü Distribution homogène (75% La grosse taille des grains est expliquée par le débit de
du grain ∈[500-1000µ] ) pulvérisation important, ce qui a été démontré par une
ü Grain grossier. étude faite par Prioux et coll. [52] Sur l’influence de débit
ü Peu friable. de pulvérisation sur la granulométrie.
ü Peu de fines (6.5%).
HR : Humidité résiduelle < à Cette humidité basse est attribuée au temps de séchage
l’humidité ciblée (grain sec) important (25 min) et au débit d’entrée d’air important
(250m³/s).
V Conclusion : nous décidons d’apporter les changements suivants sur le prochain essai :
· Changement de la position de la buse.
· Optimisation du débit de pulvérisation.
· Diminuer le temps de séchage et le débit d’entrée d’air.
65
Deuxième essai
I Introduction :
A fin de corriger les inconvénients rencontrés durant le premier essai nous avons choisi de
procéder de la manière suivante :
· La buse : afin de parer au phénomène de collage, la buse est placée à une position
plus basse (position 1).
· Débit de pulvérisation : afin de réduire la grosseur du grain, nous avons décidé
d’optimiser le débit de pulvérisation, et ce en commençant par un débit faible
(5tr/mn) puis en l’augmentant progressivement tout en surveillant la formation des
granulés.
· Pour réduire le temps de pulvérisation important généré par un débit de pulvérisation
faible, nous avons choisi de diminuer le volume d’eau de la solution liante à 3 fois le
volume utilisé dans le procédé classique, soit 150ml.
· Humidité résiduelle : pour réduire l’humidité résiduelle nous avons diminué le temps
de séchage ainsi que le débit d’entrée d’air.
II Déroulement de l’essai :
-Pesée des matières premières.
Matière Formule unitaire Formule centésimale Lot standard
première théorique théorique De 1000g
Metformine 850 95.29 952.1g
PVP 25 X - -
Stéarate de Mg Y - -
eau 150ml
Tableau (20) : Formule pour la spécialité pharmaceutique formule pour un lot de 1000 g
Refroidisse
préchauffage Pulvérisation Séchage ment
débit de l’air 90m³/h 160m³/h 160 160 180 180 200 200 200
T° d’entrée de 40°C 45°C 45 50 55 55 55 50 -
l’air (°C) [30-50] [30-70]
T° de 37,3 [20-40] -
production (°C) [20-40]
T° de sortie(°C) 34,8 [20-38] -
[20-38]
Débit de - 5tr/min 7 10tr/min -
pulvérisation (3.03ml/mn) (5.35ml/mn)
Pression (bar) 1,2 1,2 1,2 1,2 1,2 1,2 1,2 1,2 1.2
HR (%) - - - - - - 1.26 0.72 -
Temps (min) 13min 5min 10 10 5 5 10 15 2
Tableau (21) : Etapes et paramètres de l’essai 2.
66
-Calibrage :
HR : 0.87%
-Compression :
Tassement (ml)
Ecoulement (sec)
ESSAI
35
30
25
20
poids de refus
15 poid apres test
10
0
0 90 125 180 250 355 500 710 1000
Granulométrie :
ü Distribution homogène (78% du
Diminution de la taille des granulés à cause de la
grain ∈ [355-1000µ])
diminution de débit de pulvérisation.
ü Peu friable.
ü Peu de fines (6.5%).
HR : Humidité résiduelle < à l’humidité le temps de séchage employé (15min) est
ciblée (grain sec) toujours important.
Comprimés friables Ceci est du au grain sec.
V .Conclusion :
· Vue la bonne granulation obtenue avec un débit de 10 tr/min, nous décidons de le
maintenir pour les prochains essais.
· Pour augmenter l’humidité résiduelle nous décidons de diminuer encore une fois le
temps de séchage.
68
Troisième essai
I Introduction :
Au cours de cet essai, nous avons maintenu tous les paramètres de production sauf le
temps de séchage qui a été raccourci à 10min, dans le but d’augmenter l’humidité résiduelle.
II Déroulement de l’essai :
-Pesée des matières premières.
-Préparation de la solution liante.
-Granulation en lit d’air fluidisé :
Tassement (ml)
Ecoulement (sec)
ESSAI
IV Discussion et Conclusion :
-les résultats obtenus montrent que le grain présente toujours une distribution homogène avec
très peu de fines, peu friable
-l’humidité résiduelle a augmenté par rapport à l’essai 2, mais reste toujours en dessous du
taux compatible avec l’obtention de comprimés avec une dureté satisfaisante. Donc une
réduction du temps de séchage est envisagée dans le prochain essai.
-pour les comprimés : tous les contrôles sont conformes aux exigences de la PE 7ème Edition,
y compris la friabilité.
70
Le quatrième essai
I Introduction :
Dans ce 4ème essai, on a envisagé de diminuer le temps de séchage à 5min au lieu de 10min
dans le but d’augmenter l’humidité résiduelle du grain.
II Déroulement de l’essai :
-pesée des matières premières.
-préparation de la solution liante.
-granulation en lit d’air fluidisé :
HR 2.13 % 1.10%
35
30
25
20 poids de refus
10
0
0 90 125 180 250 355 500 710 1000
IVDiscussion :
-Grain : le grain obtenu présente toujours le même profil de distribution granulométrique
(grain homogène peu friable et avec très peu de fines).
-Les tests rhéologiques sont conformes.
-Les comprimés : tous les essais pharmaco-techniques sont conformes aux normes requises.
V Conclusion
On peut dire que ce lot satisfait à toutes les exigences de la PE 7ème édition, donc on le
considère comme étant le premier lot de validation.
Il ne reste plus que de confirmer la reproductibilité de procédé à travers deux autres essais
de validation.
72
Durant ces essais on a essayé de reproduire les mêmes conditions opératoires dans
lesquelles s’est déroulé l’essai précédent
Tous les contrôles pharmaco-techniques ont été réalisés sur le grain et les comprimés.
I Contrôles effectués
I.1. Contrôles rhéologiques du grain :
Tassement (ml)
Ecoulement (sec)
ESSAI
T1 T2 T3 T V0 V10 V500 V1250 V10-V500
Essai 5
9.35 9.20 8.49 9.01 173 171 169 169 2
Essai 6
8.40 8.85 9.02 8.75 172 171 168 168 3
t < 10 s pour les trois tests V10 - V500 < 20 mL
Conformité
conformes aux exigences de la conformes aux exigences de la pharmacopée
PE 7ème édition. européenne 7ème édition.
40
35
30
25
20 apres friabilité
15 poid de refus
10
0
0 90 125 180 250 355 500 710 1000
40
35
30
25
20 apres friabilité
15 poid de refus
10
0
0 90 125 180 250 355 500 710 1000
I.4. Discussion :
Tous les contrôles pharmaco-techniques effectués aussi bien sur le grain que sur les
comprimés sont conformes aux exigences requises .
-Les résultats des trois lots de validation sont quasiment identiques, ce qui prouve la
reproductibilité du procédé.
-Les tests analytiques (uniformité de teneur, cinétique de dissolution) doivent être effectués
sur les trois lots de validation.
Essai 004
100
90
80
70
60
50
40 metformine
30
20
10
0
0 5 10 15 20 25 30 35
Essai 005
100
90
80
70
60
50
40 metformine
30
20
10
0
0 5 10 15 20 25 30 35
Essai 006
100
90
80
70
60
50
40 metformine
30
20
10
0
0 5 10 15 20 25 30 35
II.3. Discussion :
Ø L’observation des deux profils de dissolution montre qu’ils présentent des allures
comparables.
Ø La pente de la courbe est plus importante au départ, par la suite elle s’attenue au cours du
temps et forme un pallier. Ce qui montre une libération importante du principe actif dès
le début du test, la quantité du principe actif restante dans le comprimé se solubilise par
la suite plus lentement
Ø Au bout de 5 min, plus de 50% de principe actif est libéré dans le milieu.
Ø Au bout de 30min, plus de 90% de principe actif est libéré dans le milieu ce qui est
conformes aux exigences de la pharmacopée américaine 36ème édition (plus de 80% en
30min).
76
Conclusion :
Cela a pu être démontré au cours de ce travail, durant lequel nous avons mis au point un
process de granulation en lit d’air fluidisé en jouant sur plusieurs paramètres.
Ce process a permet l’obtention d’un produit (grain et comprimés) dont les qualités répondent
aux exigences requises.
Ouvrages :
[1] A. Le Hir ; J Chaumeil ; D Beossard Pharmacie galénique bonne pratique de fabrication des
médicaments 9 édition page 2-6
[2] A. Le Hir ; J Chaumeil ; D Beossard Pharmacie galénique bonne pratique de fabrication des
médicaments 9 édition page5.
[3] A. Le Hir ; J Chaumeil ; D Beossard Pharmacie galénique bonne pratique de fabrication des
médicaments 9 éditions page 242
[4] A. Le Hir ; J Chaumeil ; D Beossard Pharmacie galénique bonne pratique de fabrication des
médicaments 9 édition page 186.
[5] A. Le Hir ; J Chaumeil ; D Beossard Pharmacie galénique bonne pratique de fabrication des
médicaments 9 édition page 243-246.
[6] A. Le Hir ; J Chaumeil ; D Beossard Pharmacie galénique bonne pratique de fabrication des
médicaments 9 édition page 250-252
[7] A. Le Hir ; J Chaumeil ;D Beossard Pharmacie galénique bonne pratique de fabrication des
médicaments 9 éditions page 94
[8] A. Le Hir ; J Chaumeil ; D Beossard Pharmacie galénique bonne pratique de fabrication des
médicaments 9 édition (page 128 )
[9] George Cheymol , pharmacologie intégrée traduction 1ere édition anglaise 1997.
[10] Goran alderborn drug and pharmaceutical sciences volume 71
[11] ICH QA1 Stability ghideline 20/02/2003
[12] Loi 85/05 du 16-02-1985 relative à la Protection et à la Promotion de la Santé en ses art.170
[13] M.Veillard Rhone-poulenc Santé STP PHARMA 6 (hors-série) 29-36-1990 page 29
[14] M.Veillard Rhone-poulenc Santé STP PHARMA 6 (hors-série) 29-36-1990 page 30
[15] M.Veillard Rhone-poulenc Santé STP PHARMA 6 (hors-série) 20-23-1990
[16] Olivier Allo,Pascale Blanc,Marie-Ange Dalmass Pharmacie galénique B.P.
[17] OMS, Série de Rapports techniques N° 863, 1996, Annexe 6, BPF des produits
pharmaceutiques : Lignes directrices concernant la validation des procédés de fabrication, P.86,
87,88.
[18] Pharmacologie clinique DCEM 3 -chapitre 18, Antidiabétiques oraux- faculté de médecine,
Strasbourg)
[19] Pharmacopée europeenne 7.0
[20] Pharmacopée europeenne 7.0
[21] Pharmacologie BP 3eme édition page 40
[22] R. C. Rowe, P. J. Sheskey and P. Weller Handbook of pharmaceutical excipients
4ème édition, 2003
[23] Taylor & Francis Group, Handbook of pharmaceutical granulation technology 2005 high
shear granulation page197
[24] Taylor & Francis Group, Handbook of pharmaceutical granulation technology 2005
Binders and solvents page109
[25] YVES ROSSETTO PHARMACOTECHNIE INDUSTRIELLE. 2E ÉDITION 11/2006
p278
[26] YVES ROSSETTO PHARMACOTECHNIE INDUSTRIELLE. 2E ÉDITION 11/2006
p285
[27] YVES ROSSETTO PHARMACOTECHNIE INDUSTRIELLE. 2E ÉDITION 11/2006
p279-284
[28] YVES ROSSETTO PHARMACOTECHNIE INDUSTRIELLE. 2E ÉDITION 11/2006
p285-301
[29] YVES ROSSETTO PHARMACOTECHNIE INDUSTRIELLE. 2E ÉDITION 11/2006
pages 319-321
[30] YVES ROSSETTO PHARMACOTECHNIE INDUSTRIELLE. 2E ÉDITION 11/2006
pages 311-316
[31] YVES ROSSETTO PHARMACOTECHNIE INDUSTRIELLE. 2E ÉDITION 11/2006
pages 301-310
[32] YVES ROSSETTO PHARMACOTECHNIE INDUSTRIELLE. 2E ÉDITION 11/2006
pages 350-353
[33] YVES ROSSETTO PHARMACOTECHNIE INDUSTRIELLE. 2E ÉDITION 11/2006
pages 390-391
Articles :
[43] G Lebreton et D.Deldyck Labo-pharma probleme et technique N°307 mars1981 page 173-
176-177
[44] Pr. Gueyouche, Dr. Djebrouni H.Boudis cours etude des interactions et migration entre
les materiaux plastiques et medicament
[45] Hakim boudendouna cours industrie pharmaceutique 6eme année pharmacie 2012
[46] Jacques Bourquina, , Heinz Schmidli European Journal of Pharmaceutical Sciences
Volume 7 pages 5-16
[47] Kendall K. Significance of interparticle forces to powder behaviour. Powder and grains 93,
Thornton C (Ed.), Rotterdam, 1993
[48] Knight P.C. An investigation of the kinetics of granulation using a high shear mixer
Powder Technol. (1993), p.159–169.
[49] Mira Jivraja, Luigi G. Martinib An overview of the different excipients useful for the direct
compression of tablets Volume 3, Issue 2, 1 February 2000,
[50] Oates R.J., Mitchell A.G. Calculation of punch displacement and work of powder
compaction on a rotary tablet press. J. Pharm. Pharmacol., 41, 517 – 523, 1989.
[51] Oates R.J., Mitchell A.G. Comparison of calculated and experimentally determined punch
displacement on a rotary tablet press using both Manesty and IPT punches. Ibid., 42, 388 – 396,
1990.
[52] Prioux et al. , granulation en lit d’air fluidisé : influence des paramètres technologiques de
l’appareil sur les caractéristiques d’un grain .J .Pharma.Belg.,1975. 30(2) :P.132-146
[53] Schoefer, T and O.worts , control of fluidized bed granulation : I, effects of spray angle ,
nozzle height and starting materials on granule size and size distribution ,arc pharma.chemi.sa
1977 Ed 5 P 51,60
[54] Steendam, R. ; Lerk, C.F.International Journal of Pharmaceutics, 1998, Vol.175(1), pages
.33-46
[55] Sonali S. Bharate, Sandip B. Bharate and Amrita N. Bajaj, Interactions and
incompatibilities of pharmaceutical excipients with active pharmaceutical ingredients : a
comprehensive review, India, 2010.
[56] Utsumi R., Hata T., Hirano T., Mori H., Tsubaki J. et Maeda T. (2001). Attrition testing of
granules with atapping sieve. Powder Tehcnol. 119, 128-133.
[57] Waldie B., Wilkinson D., Zachra L. (1987). Kinetics and mechanisms of growth in batch
and continuous fluidized bed granulation. Chem. Eng. Sci. 42(4), 653-665
[58] Wauters P.A.L. Agglomeration behaviour of powders in a lodige mixer granulator, Powder
Technol. (1998), p.116–128.
[59] Yan H. et Barbosa-Canovas G.V. (2001). Attrition evaluation for selected agglomerated
food powders : the effect of agglomerate size and water activity. J. Food Process Eng. 24, 37-49.
Annexes
Plan des annexes :
ANNEXE I:
Identification du principe actif:
Matériel et réactifs :
Mode opératoire :
Préparer la solution essai en extrayant l’équivalant d’un comprimé broyé par 10 ml d’eau
distillée. Filtrer et recueillir le filtrat.
Déposer sur une plaque de gel de silice : 5 μl de solution de référence.
5μl de solution essai.
Laisser migrer sur une hauteur d’environ 15 cm.
Sécher la plaque à l’étuve à 100° C et pulvériser le réactif de révélation.
Résultats :
ANNEXE II:
Protocole de l’étude de stabilité
Principe actif
Etudes Solide Solution/suspension
Acide/base Oui
Oxydation op oui
Photosensibilité Oui
Chaleur Oui
Chaleur/humidité Oui
La solution est répartie dans des ampoules en verre de 20 ml .après dégradation, les solutions
sont analysées par chromatographie.
Les essais sous contraintes peuvent être réalisés sur un seul lot de la substance
médicamenteuse, en absence de lumière.
IV
Depuis 2006, l’ICH laisse le soin à l'OMS de fixer les conditions climatiques en zone IV (Q1F).
L’OMS a subdivisé la zone IV en deux :
Selon l'ICH, l'Algérie est un pays appartenant à la zone II de climat méditerranéen, de ce fait,
les études en temps réel s'y déroulent sous des conditions climatiques de 25 °C ± 2°C et 60 % ±
5 % le long d'une période minimale de douze mois renouvelable.
v Conditions :
ANNEXE III:
Test d’Hygroscopicité:
Cette méthode est à réaliser sur des produits satisfaisant aux essais de perte à la dessiccation
ou de l’eau de la monographie. Elle donne une indication de l’hygroscopicité de la substance
sans être une vraie mesure de celle-ci.
Mode opératoire :
Selon la Pharmacopée européenne 7ème édition :
Utilisez une boîte de pesée en verre d’un diamètre extérieur de 50 mm et d’une hauteur de 15
mm. Pesez la boîte et son couvercle (m1).
3− 2
× 100
2− 1
Le résultat est interprété comme indiqué ci-dessous :
- déliquescente : absorption d’eau suffisante pour qu’il y ait formation d’une solution,
- très hygroscopique : augmentation de masse supérieure ou égale à 15 pour cent,
- hygroscopique : augmentation de masse inférieure à 15 pour cent et supérieure ou égale à 2
pour cent.
-légèrement hygroscopique : augmentation de masse inferieure à 2 pour cent et supérieure ou
égale à 0.2 pour cent.
Résultats :
Hygroscopicité = 0.47%.
VI
ANNEXE IV:
Résultats de la distribution granulométrique
1) Distribution granulométrique du principe actif (metformine) :
ANNEXE V:
Uniformité de teneur (protocoles et résultats)
Mode opératoire :
Ø ESSAI :
Effectuer une prise d’essai égale au 1/10éme du poids moyen des 20 comprimés broyés.
Dissoudre dans 100 ml d’eau purifiée. Ajuster exactement au volume. Filtrer .Diluer au 1/
100 éme à l’aide de l’eau purifiée (solution A).
Ø TEMOIN :
Préparer une solution étalon titrée à 85 mg de metformine pour 100 ml d’eau purifiée
avec la matière première ayant servi à la fabrication. Diluer cette solution
au 1/ 100 éme à l’aide de l’eau purifiée (solution B).
Ø LECTURE :
Ø CALCUL :
T = DO E X Pe T X PM
DOT PeE
DOE = Densité optique de l’essai
DOT = Densité optique du témoin
PeT= Prise d’essai du témoin exprimée en mg
PeE= Prise d’essai de l’essai exprimée en mg
PM= Poids moyen d’un comprimé exprimée en mg
Résultats :
XI
Témoin LOTS
(P=99.27
%) Lot001 Lot002 Lot 003
PM - 902.73 907.56 904.37
Pe 82.4 90.3 91.0 91.8
DO 0.6274 0.6359 0.6375 0.6383
T - 835.02 835.1 825.9
Mode opératoire :
Ø ESSAI :
Peser exactement une prise d’essai de comprimés broyés voisine de 100 mg. La
dissoudre dans 50 ml d’eau purifiée et ajouter 2 ml d’acide nitrique concentré. Le titrage des
ions chlorure est faite au potentiomètre avec une solution de nitrate d’argent à 0,1N
Ø CALCUL :
T = V X 3,546 X PM
PE
LOTS
Lot001 Lot002 Lot003
PM (mg) 902.73 907.56 904.37
Pe (mg) 101.4 100.8 102.5
V (ml) 5.9 5.8 6.0
T (mg) 187.14 187.6 187.9
LOTS
Essai 004 Essai 005 Essai 006
PM (mg) 903.5 887.8 910
Pe (mg) 101.2 101.6 103.9
V (ml) 5.7 6.1 6.0
T (mg) 180.6 190.1 187.61
XIII
ANNEXE VI:
Protocole et résultats du test de dissolution :
Selon la Pharmacopée européenne 7ème édition :
-Le test a été réalisé sur 6 comprimés pour chaque lot.
-Les prélèvements sont réalisés à 5, 10, 15,20 min et 30 min sur deux godets en veillant de
changer à chaque fois les godets à prélever de sorte que tous les godets seront prélevés et au
moins une fois.
-Le volume prélevé : 5ml
Conditions opératoires :
Dilution :
Dilution des prélèvements et le témoin à 1/100
Lire la densité optique.
Taux de
Prélèvement1 Prélèvement2
temps DO moyenne dissolution
DO DO
(%)
Taux de
Prélèvement1 Prélèvement2
temps DO moyenne dissolutio
DO DO
n (%)
Taux de
temps Prélèvement1 Prélèvement2
DO moyenne dissolution
DO DO
(%)
Taux de
Prélèvement1 Prélèvement2
temps DO moyenne dissolutio
DO DO
n (%)
ANNEXE VII:
La dureté des lots de validation :
ANNEXE VIII:
Aspect du grain et des comprimés
Calibrage Compression
La granulation en lit d’air fluidisé est de plus en plus utilisée en technologie pharmaceutique
et elle apparait comme une technique de choix grâce aux nombreux avantages qu’elle présente
par rapport au procédé discontinu.
L’objectif principal de ce mémoire, est d’estimer sur des appareillages d’échelle laboratoire,
la faisabilité et l’impact du transfert d’une formule développée sur un procédé de granulation
humide haut cisaillement discontinu à un procédé continu en lit d’air fluidisé. Cela conduit à
mettre en évidence les points clés à contrôler afin de sécuriser le changement de procédé, pour
conserver les propriétés d’usage des grains et assurer la qualité finale des comprimés
fabriqués et la reproductibilité du procédé.
Abstract :
Granulation in fluid air bed is more often used in pharmaceutical technology and it appears to
be a first choice technique, thanks to the numerous advantages that it presents in relation to
the discontinuous process.
This work consists in a validation of the manufacturing process change of an oral solid form
(Metformin Tablets 850 mg dosage), from a wet granulation multiphasic process into a
continuous or monophasic process, that use one equipment only; the fluid air bed.
The main objective of this paper, is to estimate, on equipments of laboratory scale, the
doability and the impact of the formula transfer, developed on a high shear wet granulation
discontinuous process, to a continuous process in fluid air bed. This leads to reveal the key
points to control, in order to secure the process change, to keep the granules qualities and to
assure the final quality of the made tablets and the reproducibility of the process.
La granulation en lit d’air fluidisé est de plus en plus utilisée en technologie pharmaceutique
et elle apparait comme une technique de choix grâce aux nombreux avantages qu’elle présente
par rapport au procédé discontinu.
L’objectif principal de ce mémoire, est d’estimer sur des appareillages d’échelle laboratoire,
la faisabilité et l’impact du transfert d’une formule développée sur un procédé de granulation
humide haut cisaillement discontinu à un procédé continu en lit d’air fluidisé. Cela conduit à
mettre en évidence les points clés à contrôler afin de sécuriser le changement de procédé, pour
conserver les propriétés d’usage des grains et assurer la qualité finale des comprimés
fabriqués et la reproductibilité du procédé.
Abstract :
Granulation in fluid air bed is more often used in pharmaceutical technology and it appears to
be a first choice technique, thanks to the numerous advantages that it presents in relation to
the discontinuous process.
This work consists in a validation of the manufacturing process change of an oral solid form
(Metformin Tablets 850 mg dosage), from a wet granulation multiphasic process into a
continuous or monophasic process, that use one equipment only; the fluid air bed.
The main objective of this paper, is to estimate, on equipments of laboratory scale, the
doability and the impact of the formula transfer, developed on a high shear wet granulation
discontinuous process, to a continuous process in fluid air bed. This leads to reveal the key
points to control, in order to secure the process change, to keep the granules qualities and to
assure the final quality of the made tablets and the reproducibility of the process.