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République Algérienne Démocratique et Populaire

Ministère de l’Enseignement Supérieur et de la Recherche


Scientifique
Université d’Alger Centre

Faculté de Médecine d’ALGER


Département de PHARMACIE

Validation d’un changement de process :


Application aux comprimés de Metformine 850 mg

Mémoire de fin d’études

PRESENTE EN VUE DE L’OBTENTION DU DIPLOME DE DOCTEUR EN


PHARMACIE

Session : 2012/2013.

Présenté par :

CHIBANE Brahim.
CHIKHAOUI Hamza.

Encadré par : Co-encadré par :


Dr. DJERABA Samia. OUSSENA Nassim
I

République Algérienne Démocratique et Populaire


Ministère de l’Enseignement Supérieur et de la Recherche
Scientifique
Université d’Alger Centre

Faculté de Médecine d’ALGER


Département de PHARMACIE

Validation d’un changement de process :


Application aux comprimés de Metformine 850 mg

Mémoire de fin d’études

PRESENTE EN VUE DE L’OBTENTION DU DIPLOME DE DOCTEUR EN


PHARMACIE

Session : 2012/2013.

Présenté par :

CHIBANE Brahim.
CHIKHAOUI Hamza.

Encadré par : Co-encadré par :


Dr. DJERABA Samia. OUSSENA Nassim.
II

Remerciements
Dieu merci…
Au Dr. DJERABA.Samia
Nous vous remercions pour votre aide, vos conseils et votre totale implication
dans notre travail. Merci d’avoir trouvé le temps de lire et de corriger notre
travail et cela malgré votre emploi du temps chargé.
Votre aide, vos conseils et votre gentillesse nous ont été précieux.
Nous exprimons nos remerciements aux membres de jury qui nous ont faits le
grand honneur de juger ce travail.
Au personnel de PHARMAL :
Nous tenons à remercier Monsieur AOUDIA S. Directeur de l’usine de
PHARMAL pour nous avoir accueillis au sein de la filiale PHARMAL et de nous
avoir facilité la réalisation de notre mémoire.
Nous tenons à présenter notre gratitude à Mme.AIT OUAKLI Directrice
technique de nous avoir proposés le thème du mémoire et d’avoir mis à notre
disponibilité les matières premières.
Veuillez trouver ici l’expression de nos très sincères remerciements.
Nous remercions Mme. HADDAR Directrice de production pour son aide et sa
sympathie
Nous remercions également le personnel de PHARMAL, et plus
particulièrement l’équipe du Laboratoire : Hayet, Naima, Naima et Naima,
Chahinez, Hakima, Salima, Chakou, Betehi et les autres pour leur gentillesse et
encouragements.
Au personnel de CRD-SAIDAL :

Nous tenons à remercier M.BOUDENDOUNA et Mme. AYACHI de nous avoir


accueillis au sein du Centre de recherche et du développement de SAIDAL.
Nos remerciements les plus chaleureux à M.OUSSENNA Nassim pour sa
participation à ce travail, sa sympathie et le temps qu’il nous a accordés.
Nous remercions l’ensemble du personnel du département de Pharmacie
Galénique pour leur gentillesse et leur disponibilité.
A toutes ces personnes qui nous ont accueillis et aidés pendant ce mémoire,
nous voudrions exprimer toute notre reconnaissance.
III

DEDICACE

Je m’incline devant Dieu tout puissant qui m’a ouvert la porte du savoir et
m’a aidé à la franchir
Je dédie mon travail :

A ceux qui ont passé des nuits trop longues pour mon bonheur, et qui se sont
fatigués pour mon repos Ma mère et Mon père.
A mes grands- parents

A tous mes frères et sœurs.

A mes tantes.

A toute ma famille.

A mes chers amis Malek, Hamza, Imad, Halim, Mokhtar, et Adel

Brahim
IV

DEDICACE

A mes parents,
Que vous dire si ce n’est un grand Merci !
Merci d’avoir supporté ces longues absences et ces brèves vacances.
Merci d’avoir toujours veillé à mon confort. Je sais que vous vous êtes fait
beaucoup de souci et n’y a pas de mots assez forts pour vous exprimer tout
mon amour.

A mes grands-parents.

A mes frères.

A ma sœur, son époux et son petit Ayoub.

A mes oncles, mes tantes et toute ma famille.

A tous mes amis, qui je suis sûre se reconnaîtront sans que j’aie à les citer,
tous merci pour votre soutien, votre amitié, vos encouragements.

A vous tous, je dédie ce modeste travail.

Hamza
V

Table des matières


Chapitre I : partie théorique

I Introduction ………………………………………………………………...1
II Conception d’un médicalement …………………………………………………….3

III Préformulation ……………………………………………………………..4

III.1. Définition …………………………………………………………..4


III.2. Etude de principe actif ……………………………………………4
III.2.1. Propriétés organoleptiques
III.2.2. Propriétés physicochimiques
III.2.3. Propriétés pharmacologiques
III.2.4. Propriétés technologiques
III.2.4.1. Etude de la distribution granulométrique
III.2.4.2. Rhéologie
a) Ecoulement à travers un orifice
b) Aptitude au tassement
III.2.4.3. La densité
III.3. Environnement du principe actif ……………………………………….8
III.3.1. Stabilité de principe actif
III.3.2. Compatibilité principe actif –excipients
III.3.3. Phénomènes d’interaction contenu-contenant

IV Formulation…………………………………………………………..……10

IV.1. Définition
IV.2. Principe actif
IV.3. Voie d’administration
IV.4. Choix La forme galénique
IV.5. Choix des excipients

V Le choix de procédé de fabrication…………………………………...….. 11

V.1. La compression directe ………………………………………..…13


V.2. Granulation ……………………………………………………….13
a) Le but de la granulation
b) Mécanisme de liaisons inter particulaires
V.2.1. Granulation par voie sèche ……………………………………………………15
V.2.1.1. Le compactage
V.2.1.2. Le broyage – tamisage
V.2.1.3. Avantages et inconvénients de la granulation sèche
VI

V.2.2. Granulation humide …………………………………………………………...17


a) Principe de formation de grain
b) Procédés usuels de la granulation humide

V.2.2.1. Procédé classique ……………………………………….19


V.2.2.1.1. Mélange
V.2.2.1.2. Mouillage – Malaxage
a) Les liquides agglutinants
b) Matériels utilisés
V.2.2.1.3. Séchage
a) Principe du séchage
b) Paramètres de la vitesse de séchage
c) Contrôle du séchage
d) Procédés de séchage
1) Etuves à plateaux
2) Lit fluidisé
V.2.2.1.4. Broyage - Tamisage

V.2.2.2. Granulation en lit fluidisé ……………………………...26


A. Principe de fluidisation
B. La Granulation
C. Equipements
D. Etapes de la granulation humide
E. Paramètres influençant la qualité des grains
E.1) Paramètres technologiques
E.2) Paramètres opératoires
E.3) Paramètres de la formulation
E.4) Facteurs déterminants la taille des grains
V.2.2.3. Procédé classique ou en lit d’air fluidisé ?....................32
VI Compression………………………………………………………………..33
VII L’enrobage …………………………………………………………………………...34
VIII Conditionnement …………………………………………………………………...35
IX Contrôle …………………………………………………………………………………35
IX.1. Matières premières.
IX.2. En cours de fabrication
IX.3. Comprimés terminés

X Validation……………………………………………………………………38
X.1. Définition
X.2. Types de validation
1. Validation prospective
2. Validation concomitante
3. Validation retrospective
4. La revalidation
VII

Chapitre II : partie expérimentale


La première partie : les matières premières………………………………….39

I Le principe actif……………………………………………………………..39
I.1. Propriétés organoleptiques
I.2. Propriétés physico-chimiques
I.3. Propriétés pharmacologiques
I.4. Propriétés technologiques
I.4.1. Distribution granulométrique
I.4.2. Propriétés rhéologiques
I.5. Essais de stabilité

II Les excipients…………………………………………………………………45
II.1. Stéarate de magnésium
II.2. Providone

III Incompatibilité principe actif –excipients………………………………….45

Deuxième partie : procédé classique……………………………………………46

I Matériel utilisé………………………………………………………………..46
II Description de mélangeur- granulateur ……………………………………46
III Mode opératoire du procédé………………………………………………...47

III.1. Préparation du granulé


III.2. Compression du noyau
III.3. Pelliculage des comprimés

IV Contrôles effectués :………………………………………………………….48

IV.1. Contrôles du produit in process………………………………… ..48


IV.1.1. Caractérisation des grains
IV.1.2. Contrôles réalisés sur les comprimés

IV.2. Contrôles du produit fini ………………………………………….50


V Résultats et discussions………………………………………………………51
VIII

La troisième partie : Procédé continu……………………………….56


I Introduction ………………………………………………………………..56
II Matériel utilisé……………………………………………………………...56
III Description de l’appareil ………………………………………………….56
IV La mise au point des paramètres préliminaires de lit d’air fluidisé ……58
V Mode opératoire de procédé ………………………………………………58
V.1. La pesée des matières premières.
V.2. La préparation du pilote
V.3. Les essais d’agglomération
V.4. Calibrage
V.5. Compression
V.6. Contrôles réalisés
VI Déroulement des essais

Premier essai…………………………………………………………………… 60
I Introduction
II Déroulement de l’essai
III Contrôles
IV Discussion
V conclusion

Deuxième essai…………………………………………………………………..65
Troisième essai ………………………………………………………………….68
Quatrième essai………………………………………………………………….70
Deuxième et troisième essai de validation……………………………………..72

Conclusion générale…………………………………………………………76
Références bibliographiques
Annexes
IX

Liste des tableaux :


Tableau(1) : Propriétés physicochimiques et pharmacologiques du principe actif.
Tableau(2) : Formes galéniques les plus courantes.
Tableau (3) : Avantages et inconvénients des mélangeurs – granulateurs.
Tableau (4) : Avantages et inconvénients de la dessiccation à l’étuve.
Tableau (5) : Avantages et inconvénients du séchage au lit d’air fluidisé.
Tableau(6) : Paramètres influençant la qualité des grains.
Tableau (7) : comparaison entre dragéification et pelliculage.
Tableau (8) : Qualification des poudres.
Tableau (9) : Propriétés rhéologiques de la Metformine.
Tableau (10) : les excipients et leur rôle dans la formule.
Tableau (11) : contrôles effectués sur le grain du procédé classique
Tableau (12): Détermination du temps d’écoulement et de l’aptitude au tassement du grain du
procédé classique.
Tableau (13) : contrôles pharmaco-techniques et analytiques sur le produit fini du procédé
classique.
Tableau (14): étalonnage de la pompe péristaltique.
Tableau (15) : Formule pour la spécialité pharmaceutique.
Tableau (16) : Différentes étapes et paramètres de l’essai 1.
Tableau (17) : Détermination des propriétés d’écoulement et de tassement du grain de l’essai1.
Tableau (18) : contrôles pharmaco-techniques des comprimé de l’essai 001.
Tableau (19) : Commentaires et discussion des résultats de l’essai 001.
Tableau (20) : Formule pour la spécialité pharmaceutique formule pour un lot de 1000 g.
Tableau (21) : Etapes et paramètres de l’essai 2.
Tableau (22) : Détermination des propriétés d’écoulement et de tassement du grain de l’essai2.
Tableau (23) : contrôles pharmaco-techniques des comprimé de l’essai 002.
Tableau (24) : Discussion et commentaires essai 002.
Tableau (25) : Etapes et paramètres de l’essai 3.
Tableau (26) : Détermination des propriétés d’écoulement et de tassement du grain de l’essai3.
Tableau (27) : contrôles pharmaco-techniques des comprimé de l’essai 003.
Tableau (28) : étapes et paramètres de l’essai 4
Tableau(29) : Détermination des propriétés d’écoulement et de tassement du grain de l’essai 4
Tableau (30) : contrôles pharmaco-techniques des comprimé de l’essai 004
Tableau (31) :détermination des propriétés d’écoulement et de tassement du grain des essais 5-6
Tableau (32) : contrôles pharmaco-techniques des comprimés des essais 5 et 6
Tableau (33) : contrôles analytiques des trois lots de validation.
X

Liste des figures :

Figure (1) : développement d’une formulation.


Figure(2) : analyse granulométrique.
Figure(3) : appareil de tassement.
Figure(4) : choix du procédé de fabrication.
Figure (5) : Diverses technologies de granulation.
Figure(6) : Compactage principe de fonctionnement.
Figure (7): stades de granulation selon ENNIS et LITSTER.
Figure (8) : Etapes de la croissance des grains.
Figure(9) : les différents procédés de granulation humide.
Figure (10) : Vue schématique d’une coupe horizontale de l’enceinte du granulateur.
Figure (11) : Granulateurs rotatifs.
Figure(12) : granulateur oscillant.
Figure (13) : les phases de séchage.
Figure (14) : Principe de la fluidisation.
Figure (15) : Différents types de fluidisation pour granulation.
Figure (16) : Mécanismes de granulation en lit fluidisé.
Figure (17) : Quelques designs de buses de pulvérisation employés en granulation.
Figure (18) : machine à comprimer rotative.
Figure (19) : mécanismes d’action de la metformine.
Figure(20) : tamiseuse.
Figure (21) : distribution granulométrique de la metformine.
Figure (22): entonnoir d’écoulement.
Figure (23) : appareil de tassement.
Figure (24) : Mélangeur granulateur.
Figure (25) : Différents points de contrôle du procédé classique
Figure (26) : appareil de dissolution SOTAX.
Figure (27):distribution granulométrique Lot001.
Figure (28):distribution granulométrique Lot002.
Figure (29):distribution granulométrique Lot003.
Figure (30): cinétique de dissolution Lot 001.
Figure (31): cinétique de dissolution Lot 002.
Figure (32): cinétique de dissolution Lot 003.
Figure (33) : lit d’air fluidisé.
XI

Figure(34) : friabilité de grain.


Figure (35): distribution granulométrique de l’essai 001.
Figure (36): distribution granulométrique essai 002.
Figure (37): distribution granulométrique essai 003.
Figure (38): distribution granulométrique essai 004
Figure (39) : distribution granulométrique essai 005
Figure (40) : distribution granulométrique essai 006
Figure (41) : cinétique de dissolution de l'essai 4
Figure (42) : cinétique de dissolution de l'essai 5
Figure (43) : cinétique de dissolution de l'essai 6
XII

Liste des symboles :

AC : articles de conditionnement.
AMM : autorisation de mise sur le marché.
BPF : bonnes pratiques de fabrication.
CCM : chromatographie sur couche mince.
CP : comprimé.
DMF : Drug master file.
DO : densité optique.
HPMC : hydroxypropyl methyl cellulose.
HR : humidité résiduelle.
ICH : international conference of harmonisation.
IR : infrarouge.
LS : liquide de saturation.
MP : matière première.
PA : principe actif.
PE : pharmacopée européenne.
PEG : polyéthylène glycol.
PVP : povidone.
USP : pharmacopée américaine.
VmF : vitesse minimale de fluidisation.
Chapitre I : Partie théorique
1

I. Introduction :
Les formes pharmaceutiques les plus utilisées aujourd'hui sont les formes solides, loin devant
les formes liquides et les formes semi solides.
Parmi ces formes solides, les plus utilisées sont les comprimés qui représentent
aujourd'hui environ la moitié des médicaments administrés à l'homme.

Leur volume réduit et leur solidité suffisante pour résister au conditionnement et au


transport sont pour beaucoup dans leur succès.

La fabrication d'un comprimé se décompose en une suite d'opérations unitaires


Pharmaceutiques (mélange, granulation, séchage, calibrage, mélange final et enfin la
compression). La voie la plus utilisée pour la granulation est celle de la granulation humide.

La granulation humide est couramment utilisée dans l’industrie pharmaceutique pour


densifier et ajuster la granulométrie des mélanges pulvérulents afin notamment d’assurer une
meilleure homogénéité et d’améliorer les capacités d’écoulement et de comprimabilité.

Ce procédé met en œuvre des excipients, des techniques et des équipements qui
interviennent non seulement sur les qualités finales des grains mais aussi sur les comprimés
obtenus à partir des agglomérats. Il s’agit d’un procédé complexe faisant appel à deux étapes
principales, la granulation proprement dite puis le séchage, dont la maîtrise est essentielle
pour assurer la qualité et la reproductibilité des grains et des comprimés.

Les procédés multiphasiques ou discontinus mettant en œuvre un granulateur à haut


cisaillement couplé à un système de séchage sont fréquemment utilisés, leurs principaux
inconvénients résultent du fait que de telles installations nécessitent des transferts de produit
qui induisent des risques d’exposition, et des contaminations croisées.

Les procédés monophasiques ou continus (lit d’air fluidisé) ont été conçu dans la
perspective d’optimiser le rapport qualité / coût, et en accord avec les bonnes pratiques de
fabrication, de minimiser les risques de contamination et d’exposition en limitant le nombre
d’équipements, réduisant ainsi la manutention et les contacts directs opérateur / produit.

Une problématique industrielle est à l’origine de ce travail : actuellement, dans


l’industrie pharmaceutique, les fabrications multiphasiques, les éventuels changements de
local et de matériels de production sont susceptibles de nécessiter la transposition, d’une
formule développée sur un procédé, à un autre. La situation idéale, dans le cas de la
granulation humide haut cisaillement, serait de développer des formules industrialisables
indifféremment sur un procédé multiphasique ou monophasique.

Ce travail réalisé au niveau de l’usine PHARMAL, une des filiales du groupe industriel
SAIDAL, et le centre de recherche et du développement (CRD) du même groupe, entre dans
le cadre d’une validation du changement d’un procédé de fabrication d’une forme solide
orale (comprimés de Metformine dosés à 850 mg).

Il s’agit du passage d’un procédé de granulation humide multiphasique ou discontinu à


un procédé monophasique ou continu qui met en œuvre un seul appareillage ; le lit d’air
fluidisé .
2

Notre objectif à travers ce mémoire consiste à :

ü Montrer la faisabilité du nouveau procédé à l’échelle laboratoire.


ü Mettre en place les différents paramètres opératoires du LAF.
ü Prouver la conformité des résultats obtenus avec les normes requises.
ü Démontrer la reproductibilité des résultats trouvés.

Afin de situer le cadre des connaissances actuelles, le premier chapitre de ce mémoire est
consacré à une synthèse bibliographique concernant les notions théoriques sur la
préformulation et la formulation d’un médicament ainsi que les différents procédés de
granulation.
Dans le deuxième chapitre de ce mémoire, nous avons présenté les résultats de notre étude
expérimentale qui a été organisé en trois parties :

v La 1ère phase : correspond à l’étude du principe actif et de ses différentes propriétés


(physico-chimiques, organoleptiques et technologiques), les différents excipients entrant
dans la formule, ainsi que le matériel utilisé dans la production et le contrôle.

v La 2ème phase : qui a été consacrée au procédé classique (suivi des différentes étapes de
production, les contrôles effectués sur le produit en cours de fabrication et sur le produit
fini).

v La 3ème phase : qui s’est déroulée au niveau du centre de recherche et du développement


CRD-SAIDAL, et durant laquelle une mise au point du procédé continu à l’échelle du
laboratoire a été faite sur un pilote à lit d’air fluidisé, suivie d’une validation de la
reproductibilité du procédé.
3

II. Conception d’un médicalement :


On entend par médicament, toute substance ou composition présentée comme possédant
des propriétés curatives ou préventives à l’égard des maladies humaines ou animales, tous
produits pouvant être administrés à l’homme ou à l’animal en vue d’établir un diagnostic
médical ou de restaurer, corriger, modifier leurs fonctions organiques .[12]

Il n’est pas question actuellement de mettre au point un nouveau médicament sans envisager
sa fabrication par certaines de milliers d’unités pendant plusieurs années, d’où la nécessité d’un
rappel des grandes règles de la conception d’un médicament.

Schématiquement, dans la vie d’un médicament, il y a deux temps : celui de la conception et


celui de la fabrication. Dans le cas plus général, c’est à dire celui d’une spécialité, la période de
la conception aboutit à la réalisation d’un lot rigoureusement défini dont les unités sont soumises
à divers essais cliniques. Ces derniers ayant permis de préciser les indications thérapeutiques,
une demande d’autorisation de mise sur le marché (AMM) est adressée à l’autorité ministérielle
compétente. L’AMM obtenue, le fabricant peut aborder la période de la fabrication industrielle.

Dans le premier temps, le galéniste, en collaboration étroite avec l’analyste, met tout en œuvre
pour réaliser une formule de médicament, le meilleur possible dans l’état des connaissances
scientifiques du moment. Dans le second temps, son objectif est de reproduire en quantités
industrielles du médicament à la qualité du lot prototype qui a servi aux essais cliniques de
fabrication du médicament (BPF). On a donc la chronologie suivante [1]

Figure (1) : développement d’une formulation [15]


4

III . Préformulation :

III.1. Définition :
L’étape de développement qui consiste à optimiser les performances d’une matière
première (principe actif ou excipient) à travers la détermination des propriétés physiques et
chimiques en vue de la formulation d’une forme stable, efficace et sûre. [45]

Une étape extrêmement importante dans le processus de développement est l’étape de la


préformulation qui fournit les caractéristiques physico chimiques indispensables à une bonne
formulation.
L’optimisation de la formule commence par une bonne connaissance du principe actif, et en
particulier de ses propriétés physico-chimiques fondamentales.
Cependant, ce qui intéresse davantage le formulateur, ce sont les propriétés ou dérivées ayant
une influence directe sur l’optimisation de la formulation : stabilité, analyse granulométrique,
solubilité et enfin compatibilité et stabilité des mélanges binaires réalisés avec des excipients
classiquement utilisés pour une forme pharmaceutique donnée, avec un procès précis.

Les propriétés physico-chimiques fondamentales sont déterminées par des analystes.

Les galénistes s’intéressent plus particulièrement aux propriétés « dérivées » qui ont une
influence considérable sur la formulation, sa stabilité et son procès de fabrication. [15]

III.2. Etude de principe actif : [12]


Au point de départ de la formulation d’un nouveau médicament, il ya le principe actif,
c'est-à-dire une substance dont l’activité thérapeutique à été établie et qui a fait l’objet de
nombreuses études de la part des chimistes, des toxicologues, et les pharmacologues.
Le galéniste doit rassembler toutes celles de leurs observations qui peuvent être utiles. Il
s’agit essentiellement des propriétés physicochimiques du principe actif et tout ce qui
concerne son devenir dans l’organisme.

Tableau(1) : Propriétés physicochimiques et pharmacologiques du principe actif.


5

III.2.1. Propriétés organoleptiques : Aspect, forme, couleur, odeur et gout.


Les caractères organoleptiques déterminent l’acceptabilité de la substance et le choix de
la forme galénique.
Exemple PA amer : formulation en sirop ou gélule.

III.2.2. Propriétés physico-chimiques :

a) Structure chimique : [9]

la présence de groupements acides ou amines libres donne des indications sur d’éventuelle
salification ou incompatibilité notoire (exemple : lactose et amine primaire, produit
remplacement =mannitol) . Son examen donne une indication sur les mécanismes de
dégradation possible (exemple : hydrolyse d’esters ou d’amines, oxydation,
décarboxylation).

b) Poids moléculaire.
c) pH.
d) Etat physique :
Le PA à l’état solide se présente sous forme organisée (état cristallin) ou sous forme non
organisée (état amorphe).

Ø La forme cristalline :
Le PA présente des propriétés pharmacologiques, une stabilité chimique et des
comportements technologiques différents selon l’état physique.

Ø La forme amorphe :
Est plus soluble que les cristaux, mais elle est toujours instable ex : Ester de
chloramphénicol : substance actif uniquement sous forme amorphe.

L’état cristallin peut être caractérisé par plusieurs méthodes : diffusion des rayons x,
spectroscopie IR……..

e) Polymorphisme et pseudomorphisme : [19]


Le polymorphisme (ou polymorphisme cristallin) est l’aptitude d’un composé à l’état
solide à se présenter sous plusieurs formes cristallines différentes alors que sa composition
chimique ne varie pas. L’état solide d’une molécule peut se présenter également sous une
forme non cristalline désignée sous le terme d’amorphe.
Le terme de pseudo morphisme est utilisé pour les solvates (dont hydrate) dans lesquels
un solvant participe à la maille cristalline en proportions steochiométriques parfois par
extension, ce terme est employé également pour les composés d’inclusion, dans lesquelles le
solvant est emprisonné dans la maille avec des proportions variables.

Lorsqu’une molécule présente un phénomène de polymorphisme, la forme la plus stable


thermodynamiquement est celle dont l’enthalpie libre est minimale à une température et une
pression données, les autres sont dites des formes métastables.
6

f) Point de fusion :
Important à connaitre, car il détermine la stabilité des molécules à la température lors du
séchage ou de stérilisation.

g) La solubilité : [12]
Parmi les propriétés physiques, la connaissance de la solubilité dans l’eau est essentielle
car elle va orienter le choix de la forme d’administration et jouer un grand rôle dans la
biodisponibilité .il est de la plus grande importance de connaitre la solubilité de principe actif
dans l’eau à différents pH et de savoir comment il se partage en fonction du PH en présence
de deux phases l’une aqueuse et l’autre huileuse.

h) Hygroscopicité : [43]
L’hygroscopicité est la capacité thermodynamique et cinétique d’un matériau à atteindre
un état d’équilibre dans des conditions de température et de pression de vapeur d’eau
données.
L’étude de cette propriété renseigne sur l’état de surface des matériaux et leur réactivité
vis-à-vis de l’eau. Un produit hygroscopique adsorbe une quantité d’eau relativement
importante à faible humidité relative, à température et pression ambiantes.
Un principe actif hygroscopique nécessite des études particulières avec des excipients
effectuées en atmosphère contrôlé.

III.2.3. Propriétés pharmacologiques : [1]


Les éléments concernant le sort de principe actif dans l’organisme sont fournis par le
pharmacologue et complétés pas le clinicien. les études pharmacocinétiques préalables nous
renseignent sur sa répartition et ses biotransformations dans l’organisme puis sur son
élimination , pour ce qui est de l’activité thérapeutique , nous devons nous efforcer d’en
savoir le plus possible sur le lieu et sur le mécanisme de son action . Un élément essentiel est
la marge thérapeutique, c'est-à-dire l’écart entre la dose thérapeutique et la dose pour laquelle
apparaissent les effets secondaires ou toxiques. Enfin et surtout pour le galéniste il faut
chercher à savoir comment le principe actif peut pénétrer dans l’organisme : ce sont les
études préalables de biodisponibilité qui vont le dire. L’idéal avant toute étude de
formulation serait de connaitre le profil optimal de biodisponibilité à réaliser.

III.2.4. Propriétés technologiques :

III.2.4.1. Etude de la distribution granulométrique


L’analyse de la granulométrie permet de classer les poudres en fonction de la taille de
leurs particules, elle peut être réalisée selon différents procédés (tamisage, granulométrie
laser)
Le tamisage : [21]
C’est la séparation des particules solides d’après leurs grosseurs, grâce à un jeu de tamis,
Un tamis est formé par un tissage de fils métalliques ou de Nylon qui laissent libre entre eux
des intervalles carrés appelés ouvertures ou mailles.
La distance entre deux fils ou mailles correspond à une dimension précise, exprimée en
micromètres, qui définit le numéro de tamis correspondant.
7

La pharmacopée donne une liste des tamis de contrôle dont


les numéros vont de 38 à 11200 (soit de 38µm à 11.2 mm
d’ouverture de maille) avec les limites tolérées pour les
ouvertures et pour le diamètre des fils pour chacun d’eux.

Importance de la granulométrie : Elle intervient :

- dans la vitesse de dissolution


- dans l’homogénéité et la stabilité
- sur la qualité des comprimés
- sur la stabilité des suspensions
- sur le pouvoir absorbant des poudres
- sur le dosage ou répartition volumétrique des poudres
- sur la biodisponibilité des principes actifs peu
solubles administrés sous forme liquide Figure(2) : analyse
granulométrique.
III.2.4.2. Rhéologie :
Deux méthodes ont été mises en œuvre qui caractérisent les propriétés rhéologiques des
produits, directement par écoulement et indirectement par aptitude au tassement.

a) Ecoulement à travers un orifice : [47]


Une des qualités nécessaires à une poudre pharmaceutique pour être comprimée sur une
machine à comprimer est son aptitude à s’écouler de manière régulière de la trémie, puis du
sabot d’alimentation dans la matrice. Cette aptitude à l’écoulement de la poudre ou du mélange
est indispensable à l’obtention de comprimés de masse et résistance mécanique constantes,
quelle que soit la cadence de production. Elle garantit également la constance de la dose
thérapeutique.

b) Aptitude au tassement : [20]

Le tassement des poudres représente la capacité des


particules à se réarranger spontanément ou sous l’effet de
sollicitations mécaniques.
Le test décrit par la Pharmacopée Européenne consiste
à étudier la densification des matériaux pulvérulents, placés
dans une éprouvette, sous l’effet de « chutes » successives
et normalisées. Il permet de prévoir l’aptitude de la poudre à
se réorganiser dans les matrices de compression.
La mesure du volume vrac traduit la capacité des
particules à s’organiser sous le seul effet de la pesanteur. Si
l’arrangement spontané est « compact », les particules ont
une mobilité suffisante pour bien s’organiser. Lorsque l’on
fournit une énergie supplémentaire par chocs répétés, la
poudre déjà « organisée » se réarrange faiblement et varie
très peu de volume alors que la poudre foisonnante se
densifie.
Figure(3) : appareil de tassement
8

III.2.4.3. La densité : [16]


C’est un nombre abstrait qui n’a pas d’unité, elle est définie par rapport à une substance de
référence qui est l’eau.
La densité d’une substance est le rapport de la masse de la substance et la masse d’eau à
volumes égaux.

III.3. Environnement du principe actif :


III.3.1. Stabilité de principe actif : [43]
Le but principale des études de préformulation est de rassembler des données permettant un
développement rationnel d’une forme pharmaceutique sure et efficace. Il est capital que le
principe actif soit chimiquement stable.
Si le principe actif n’est pas stable, on peut assister soit à une perte d’activité, soit à
l’apparition de produits de dégradation toxiques, soit à des modifications de la biodisponibilité
ou de l’apparence physique de la forme pharmaceutique.

a) Objectif d’étude de la stabilité sur le principe actif :

Ø Définir de la stabilité intrinsèque de la molécule.


Ø Identifier ses produits de dégradation et mettre des techniques analytiques adaptées pour
leur quantification.
Ø Etablir une cinétique de dégradation des produits de dégradation.
Ø Prévenir certaine incompatibilités.
Ø déterminer la durée de validité et définir les conditions de stockage.
Ø présentation des données de stabilité dans les données d’enregistrement.
b) Conditions pour lesquelles les études de stabilité sont exigées :

Cas de principe actif :


Ø Principe actif nouveau.
Ø Principe actif connu, obtenu par un procédé de synthèse nouveau.
Ø Modifications des spécifications du conditionnement primaire.
Ø Commercialisation sur nouvelle zone climatique.

c) Protocole :
v -Description des lots d’étude
v -Types d’études (conditions de stress, accélérées, temps réel)
v -Durée et condition de conservation
v -Fréquence d’épreuves et spécifications.

III.3.1.1. Types d’études de stabilité : [11] [38]

ü Etude dans des conditions de stress


ü Etude dans des conditions accélérées
ü Etude à long terme.
9

III.3.2. Compatibilité principe actif –excipients : [42]


Les interactions PA-excipient sont le résultat d’une incompatibilité chimique avec certains
excipients pendant la fabrication ou au cours du stockage, il résulte une :

a) Dégradation intrinsèque du PA sans réactions covalentes avec les excipients


Ex : réactions d’hydrolyse, oxydation…

b) Dégradation consécutive à des réactions covalentes : les amines primaires et


secondaires réagissent avec le lactose mais pas avec le mannitol.

III.3.3. Phénomènes d’interaction contenu-contenant : [44]


On distingue :

a) L’adsorption :

Les molécules de médicaments sont adsorbées par le conditionnement primaire (ex matière
plastique), il existe plusieurs facteurs pouvant exalter ce phénomène :
- PH de la préparation pharmaceutique
- le solvant qui peut avoir une action dissolvante facilitant la diffusion du soluté dans la
matière plastique par exemple.
10

b) La désorption :
La préparation pharmaceutique au contact avec le contenant peut solubiliser certains additifs
du matériau plastique qui migre (diffusion) dans le médicament et peuvent provoquer soit :

-Une altération de la formule pharmaceutique


-Un problème de toxicité.
Les médicaments et leur emballage doivent répondre à des tests bien précis. C’est pourquoi
en général on retrouve quatre types de matériaux pour les emballages pharmaceutiques,
répondant le mieux aux exigences alimentaires et à l’absence d’interaction avec le contenu. On
trouve : les plastiques, le verre (ampoules, flacons, seringues..), l’aluminium (blisters, et
tubes….) et les élastomères (bouchage des flacons).

IVFormulation : [13]
La formulation prend place tout au long du processus recherche et développement. Elle
consiste en premier lieu, à sélectionner la forme pharmaceutique en fonction de principe actif et
de la voie d’administration considérés. A chaque type de forme sont associées des spécifications
biopharmaceutiques des excipients. En seconde lieu, elle consiste à sélectionner qualitativement
et quantitativement le principe actif et les excipients en fonction de la forme galénique et des
opérations pharmaceutiques y conduisant .Il en résulte des spécifications physiques et
technologiques des excipients. Enfin, elle étudie le procédé de fabrication, son changement
d’échelle et la production des premiers lots industriels.

IV.1. Définition :
La formulation a été définie comme « l’art de sélectionner qualitativement et
quantitativement les principes actifs et les excipients (nature, état physique, caractères
organoleptiques, etc.) en fonction de la forme galénique et des opérations pharmaceutiques y
conduisant ». De notre point de vue c’est aussi « art de sélectionner, pour principe actif donné,
la (ou les)forme(s) pharmaceutique(s) en fonction de la voie d’administration ».

IV.2. Principe actif :


Le principe actif peut exister sous plusieurs formes cristallines ou sous formes de dérivés
tels que sels, hydrates,…le choix se fera en fonction du mode d’administration et de
considérations de stabilité, et de biodisponibilité

IV.3. Voie d’administration :


Le choix de la voie d’administration dépend :

-De la biodisponibilité du principe actif.


-De la vitesse d’action désirée, de la durée du traitement et de nombre de prises par jour ;
-Du type de malade c'est-à-dire de son âge (nourrisson, enfant, adulte, vieillard) et aussi de sa
situation : debout ou alité, à domicile ou hospitalisé, traitement ambulatoire ou non).

La voie orale est la voie d’administration la plus normale. C’est celle qui est adoptée pour la
plupart des principes actifs : trois quart des prescriptions concernent la voie orale.
11

IV.4. La forme galénique


Le choix de la forme galénique découle de celui de la voie d’administration. Bien que
l’éventail des possibilités ne cesse d’augmenter du fait des succès de la recherche galénique en
ce domaine, on aura presque toujours recours à un nombre limité de formes courantes. Dans la
majorité des cas, on se limite à une ou deux alternatifs (tableau (2))

Voies Formes principales


Orale Comprimés, gélules, solutions ou suspension aqueuses
Parentérale Solutions aqueuses
Rectale Suppositoires
Vaginale Comprimés, solutions aqueuses
Ophtalmique Solutions aqueuses
ORL Solution aqueuses pulvérisés ou non
Percutanée Pommades ou solutions
Tableau(2) : Formes galéniques les plus courantes
Pour la voie orale, par exemple, la forme « comprimé » est souvent adoptée et un peu moins
fréquemment la forme « gélule ». Ce sont des doses unitaires solides qui ont comme avantages
de bien de se conserver, de convenir aux traitements ambulatoires et de pouvoir être fabriqués
industriellement avec précision et avec de très hauts rendements.

IV.5. Choix des excipients : [2]


Pour les excipients, ce que le galéniste recherche avant tout c’est l’inertie chimique et
l’innocuité. Pour le maximum de garanties, il cherchera à n’utiliser que des produits de
composition chimique connue et fixera avec rigueur les taux d’impuretés admissibles. Le choix
s’oriente donc en priorité vers les substances auxiliaires qui font l’objet d’une monographie à la
pharmacopée.
La liste des caractéristiques qui peuvent être chiffrées, ne cesse de s’allonger : fluidité,
compressibilité, pouvoir anti adhérent…
Le galéniste s’intéresse particulièrement à l’influence des excipients sur la biodisponibilité. Le
choix judicieux d’excipient aux caractères bien définis permet de régler la vitesse de libération
du principe actif. Cela est vrai pour les différentes voies d’administration.

V Le choix de procédé de fabrication : [14]


La production pharmaceutique industrielle des comprimés est réalisée selon deux voies
technologiques de base :
-la granulation humide, qui regroupe de nombreuses variantes (lit d’air fluidisé,
mélangeur-granulateur-sécheur, et plus classiquement mélangeur-granulateur ) et qui utilise
des excipients classiques peu couteux ; la contrepartie réside dans la multiplication des étapes
de cette voie.
-la compression directe, au contraire, met en œuvre un nombre minimal d’étapes
(mélange, compression) ; en revanche elle nécessite l’utilisation d’excipients spéciaux pour
compression directe (excipients pour les principes actifs faiblement dosés (≤50mg), et des
principes actifs spécialement traités au niveau physique pour les doses plus élevées.
12
Données préliminaires

Mauvaise compressibilité du principe actif

Taux du PA

Fort (>25%) Faible (<25%)

Propriétés technologique du mélange : Formulation du mélange :

· Ecoulement · Choix du mélangeur


· Tassement · Conditions d’utilisation (vitesse, temps, mode
Choix des excipients pour
· Comprimabilité d’incorporation),
compression directe
· Compressibilité · Taille et densité des particules poches ou pas.

Mélange hétérogène Mélange homogène

Propriétés technologique du mélange :

· Ecoulement
· Tassement
· Comprimabilité
· Compressibilité

Prémélange Mauvaises Correction par


excipient

Granulation Compression directe


(procédé de choix)
Propriétés physiques du principe actif

Principe actif non Principe actif Principe actif


hydrosensible, non hydrosensible ou trop hydrosensible et
therosensible et non soluble dans les dans therosensible et/ou
trop soluble dans les l’eau mais pas trop trop soluble dans les
liquides de mouillage soluble dans les liquides de mouillage
solvants organiques

Granulation humide Granulation humide Granulation sèche


aqueuse alcoolique

Grain
Figure(4) : choix du procédé de fabrication
13

Avant de sélectionner une voie technologique particulière, des essais de faisabilité de la forme
pharmaceutique sont mis en œuvre selon des différents procédés.
Ces essais de faisabilité nécessitent de réaliser des choix qualitatifs, quantitatifs et
technologiques sur la base de l’art antérieur. Leur objectif est d’évaluer l’écart entre :

- les caractéristiques théoriques de la forme répondant au cahier des charges.


-les caractéristiques réellement mesurées sur la forme préparée au laboratoire.
Ils permettent de mettre en évidence une difficulté imprévue et d’identifier les procédés
inadaptés au principe actif considéré. Ils serviront également de point de départ aux études
d’optimisation.

V.1. La compression directe :


La compression directe consiste à faire subir une pression directe sans opérations préalables
aux particules, elle est utilisée essentiellement pour les matériaux qui ne résistent pas à
l’humidité [49]. Elle représente un axe de recherche très important dans le domaine de
l’industrie pharmaceutique [36,41], de nombreux chercheurs penchent vers le développement de
nouveaux excipients destinés à la compression directe [46,54]. Ce procédé est beaucoup plus
facile, plus économique (car il évite les nombreuses phases de granulation qui sont très
complexe) [10].
De plus, elle requiert peu d’opérations, plus de stabilité pour le principe actif sensible à
l’humidité ou à la chaleur, pour certains produits, on obtient un temps de dissolution plus court,
peu d’excipients à utiliser.

b) Excipients pour compression : [25]


- Amidon de maïs pré gélatinisé.
- Lactose atomisé.
- Cellulose microcristalline.
- Complexe cellulose/ silice.
- Phosphate di calcique.
- polyols.

c) Inconvénients :
Toutefois, la compression directe présente également de nombreux inconvénients :

v Elle nécessite de très hautes pressions, ce qui va affecter les caractéristiques du principe
actif,
v Le pourcentage du principe actif est limité à 50mg seulement, elle n’est pas applicable
pour les produits de faible densité.

V.2. Granulation :
La granulation est une opération qui a pour but de transformer des particules de poudre
cristallisées ou amorphes en agrégats plus ou moins résistants et plus ou moins poreux appelés
grains ou granulés. Les particules composant chaque agglomérat ou grain sont liées entre elles
d’une manière plus ou moins lâche, ce qui laisse à l’agglomérat une certaine porosité, le
distinguant, ainsi, d’un solide homogène dans lequel les molécules sont disposées d’une manière
régulière. [3]
14

Deux modes de granulation

Granulation par voie humide granulation par voie sèche

Principe actif non Principe actif thermosensible


thermosensible et non et hydrosoluble ou trop
hydrosoluble soluble dans les liquides

a) Le but de la granulation : [26]


Dans le cas des comprimés, le but de la granulation est de :

· modifier la texture du mélange pour augmenter sa densité ;


· maintenir l’homogénéité du mélange à comprimer pendant toute la durée de la
compression, ce qui conduit à un dosage correct de l’unité de prise ;
· assurer un bon écoulement du mélange dans la chambre de compression afin
d’obtenir une fourchette de poids acceptable pour les comprimés ;
· réduire le problème des poussières et les risques de contamination croisée ;
· permettre une compression plus aisée par une première densification du mélange ;
· garantir une biodisponibilité adéquate du principe actif ;
· garantir la reproductibilité des caractéristiques du grain, une fois le mode de
granulation choisi.

b) Mécanisme de liaisons inter particulaires : [55]


Ces mécanismes relèvent de cinq types d’interactions :

Ø Forces d’enchevêtrement : Ces forces sont très importantes en compression directe ou en


granulation par voie sèche ;

Ø Forces d’attraction entre particules solides : Ces forces sont de nature moléculaire
(forces de Van Der Walls liaisons hydrogènes, compression directe et granulation sèche),
électrostatique (apparaissent par friction, granulation humide) ;

Ø Forces interfaciales et pression capillaire dans les surfaces liquides mobiles :


Ces forces divisées en ponts liquides et forces de capillarité à la surface d’agrégats
remplis de liquide, constituent le mécanisme d’agrégation primordial de la granulation
humide. Ce sont elles qui provoquent une première agglomération et permettent la
formation de ponts solides par durcissement et cristallisation de substances dissoutes ;

Ø Forces d’adhésion et de cohésion dans les liants à mobilité restreinte :

Il s’agit de liants de haute viscosité du type PEG ou encore de couches d’adsorption


constituées par des traces de liquides infimes (eau en général) fortement adsorbées à la
surface des particules.
15

Ø Ponts solides : Les liants durcissant, la cristallisation de substances dissoutes, le dépôt de


particules colloïdales en suspension, sont les mécanismes de liaison le courants dus à la
granulation humide. Ils se manifestent lors du séchage des granulés. Dans les deux cas, la
nature des liaisons est due au développement de cristaux au cours du séchage.

Divers technologies de granulation

Discontinue Continue

Mécanique Lit fluidisé Mécanique Lit fluidisé Nébulisation

A faible cisaillement Mélangeurs

A grand cisaillement Extrudeurs

Granulateurs rotatoires Compacteurs

Figure (5) : Diverses technologies de granulation

V.2.1. Granulation par voie sèche : [27]


La granulation sèche utilise la technique de compression directe, associée à une technique de
compactage/broyage.
Elle comporte deux étapes :

v la compression ou compactage ;
v le broyage tamisage.
Pour assurer la cohésion du mélange, il est nécessaire de rajouter des liants sous forme de
poudres sèches.

V.2.1.1. Le compactage
On utilise des presses à cylindre ou compacteurs, constitués de deux cylindres d’acier
horizontaux, parallèles, tournant en sens inverse. La poudre est compactée en plaques entre
les deux cylindres. Au fur et à mesure que le volume diminue dans la zone de pression
maximum, le matériau prend la forme d’un solide compact ou d’une feuille.
16

Figure(6) : Compactage principe de fonctionnement

On peut également utiliser des presses à comprimer qui sont des comprimeuses
alternatives très puissantes permettant l’obtention de gros comprimés très durs appelés
briquettes.

V.2.1.2. Le broyage – tamisage


Les briquettes ou les plaques sont broyées et le grain obtenu tamisé. Le broyage s’effectue
dans l’un des appareils de broyage déjà vus, et le tamisage (calibrage) peut se faire
simultanément avec le broyage dans un granulateur oscillant ou rotatif.

Le grain obtenu doit être formé de particules de taille et de forme régulières telles que le
remplissage ultérieur de la chambre de compression se fasse aussi régulièrement que
possible. La présence d’un peu de poudre fine dans le grain peut être intéressante pour un
meilleur remplissage et pour réduire au minimum les inclusions d’air.

V.2.1.3. Avantages et inconvénients de la granulation sèche :

a) Avantage :
- Permet la manipulation des produits thermolabiles et/ou incompatibles avec les
solvants ou sensible à l’humidité, et/ou ne pouvant subir une compression directe.
- Plus rapides et peu d’étapes.
b) Inconvénients :

- La cohésion est moindre par rapport à la granulation humide car la granulation sèche
n’utilise pas de mouillants qui favorisent la dureté.
- Les compacteurs présentent l’inconvénient d’être encombrants, coûteux, et entraînent
des échauffements particulièrement intenses des poudres.
- Les grains résultant du broyage de ces agglomérats compactés seront de formes
irrégulières entraînant un écoulement peu satisfaisant.
- Procédé plus poussiéreux.
- Le rendement est meilleur avec un compacteur qu’avec une presse à comprimer.
- Les grains obtenus à partir des briquettes sont plus réguliers mais très éloignés de la
forme sphérique idéale pour un bon écoulement.
17

V.2.2. Granulation humide :


La granulation par voie humide est le procédé le plus couramment utilisé pour la formation
d’agglomérats solides plus ou moins poreux.
Il s’agit d’une agglomération forcée de la masse humidifiée, elle s’effectue au moyen de
granulateurs qui soumettent la masse humide à une pression mécanique, pour la forcer à passer à
travers une surface perforée. La pression mécanique exercée assure l’agglutination en créant des
surfaces de contact entre les particules, tandis que la taille des perforations assure la
granulométrie.
La granulation par voie humide permet de créer des ponts liquides entre particules solides de
manière à pouvoir agglomérer celles-ci en petits granulés humides qui seront ensuite séchés. Au
cours du séchage, un liant à l’état sec ou dissous dans un solvant, se cristallise ou se redépose
entre les particules solides, transformant les ponts liquides en ponts solides.

Agrégation Création de
des Liquide de
ponts Séchage Ponts
particules mouillage humidifiés solides
de poudres. entre les
particules.

a) Principe de formation de grain : [28]


Le liquide de mouillage va créer des liaisons entre les particules, que l’on appelle des
« ponts liquides », formant un véritable ciment interparticulaire.
La croissance des grains dépend de la quantité de solution de mouillage et de l’agitation
mécanique. La granulation va s’opérer en trois phases successives :

- 1ère étape : nucléation, c'est-à-dire apparition de nucléi sous l’effet conjugué de la répartition du
liant et de l’agitation mécanique.
- 2ème étape : transition, qui correspond à une phase de croissance contrôlée du grain.
- 3ème étape : grossissement, qui est la phase de réunion de plusieurs grains entre eux.

Figure (7): stades de granulation selon ENNIS et LITSTER[45]


18

A chaque étape de la formation du grain correspond un état différent de l’eau :

-Nucléation : liaison pendulaire ;


-Transition : liaison funiculaire ;
-Grossissement : liaison capillaire.

Diamètre des grains

GROSSISSEMEN
T

TRANSITION

NUCLEATION

Quantité de liquide de mouillage

Pendiculaire Funiculaire Capillaire Gouttelette

(LS<0,25) (0,25<LS<0,8) (0,8<LS<1) (LS>1)

Figure (8) : Etapes de la croissance des grains

Le liquide de saturation (LS) permet de situer les différents états ; il s’exprime comme le
rapport de volume poreux occupé par le liquide sur le volume total de l’agglomérat.

Dans l’état pendulaire, les particules solides sont maintenues ensemble par de courtes
lamelles liquides concaves; la seule phase continue est alors l’air.

Dans l’état funiculaire, la quantité de liquide ayant augmenté, les lamelles entrent en
coalescence. Il existe alors deux phases continues : l’air et le liquide.

Enfin, dans l’état capillaire, la solution liante remplace totalement l’air entre les particules :
la phase continue est liquide. [23]

b) Procédés usuels de granulation humide :


La granulation humide peut se faire en suivant un procédé dit classique ou par fluidisation.
On peut avoir recours à d’autres procédés tels l’extrusion, frittage, et la nébulisation. Ces
procédés sont toujours gouvernés par les mécanismes cités plus haut
19

Granulation par voie


humide

Procédé classique Granulation en Procédé en lit d’air


turbine fluidisé
Mouillage. Mouillage. Mouillage.
Granulation. Granulation. Granulation.
Séchage.
Séchage. Séchage.
Broyage -Tamisage

Succession Simultanéité des Simultanéité des


d’opérations opérations opérations
séparées

Figure(9) : les différents procédés de granulation humide

V.2.2.1. Procédé classique : [28]


La fabrication d’un grain par voie humide nécessité plusieurs éléments (matières
premières) : le(s) principe(s) actif(s), des diluants, un liants, un délitant et un lubrifiant.
Les étapes de cette opération sont donc nombreuses :

- Mélange des poudres (principe actif + excipients).


- Préparation de la solution de mouillage (liant par exemple) et transfert dans un malaxeur.
- Mouillage des poudres et mélange.
- Granulation.
- Séchage des grains ainsi formés (humides) après répartition sur plateaux.
- Calibrage du grain sec par passage à travers une grille calibreuse, tamisage.
- Lubrification et mélange final.
- Compression.

V.2.2.1.1. Mélange :
Le mélange est une opération fondamentale car elle intervient dans la fabrication de toutes
les formes pharmaceutiques. L’objectif est toujours de rendre aussi homogène que possible
une association de plusieurs matières premières.
L’opération est réalisée dans des mélangeurs classiques pour poudres : mélangeurs à chute
surtout, ou des mélangeurs malaxeurs. Il peut être obtenu par convection, diffusion ou par
cisaillement dans des tambours mélangeurs ou dans des mélangeurs – malaxeurs.
Pour que le mélange soit apte à la granulation, il doit présenter certains caractéristiques,
citons :
- Homogénéité de dosage et organoleptique.
- Conservation de l’intégrité thérapeutique au cours du temps et stabilité.
- Bon écoulement sans ségrégation, ni démélange.
- Pas de contamination par des substances étrangères.
20

V.2.2.1.2. Mouillage – Malaxage :

La poudre ou mélange pulvérulent à granuler est additionné d’un liquide de mouillage. Cette
opération est réalisée dans des mélangeurs – malaxeurs : planétaire, type pétrin, à projection et à
tourbillonnement, à meules, … etc. Les liquides de mouillage peuvent être ajoutés directement
dans le mélangeur avec ou sans précautions particulières, ou avec un système de pulvérisation.

A. Les liants ou agglutinants : [24]

Ils lient entre elles les particules qui ne peuvent l’être sous la seule action de la compression.
Certains jouent un rôle au niveau de la compression directe tel que la cellulose microcristalline,
et d’autres sont utilisés pour la granulation humide tel que les dérivés vinyliques (PVP). Nous
trouvons entre autre les dérivés cellulosiques, les amidons (amidons modifiés, empois d’amidon)
les polyéthylène-glycols (PEG), les carraghénates, les dérivés glycéridiques (D-glucose, maltose,
sorbitol), les protéines (gélatine) et les gommes.

REMARQUE :

La quantité de solvant ou d’agglutinant est à rechercher par tâtonnement dans le but de créer
des liaisons suffisamment résistantes entre les particules de poudre supportant ainsi
l’opération de granulation et de séchage.

B. Matériels utilisés : [29]

Selon RAJEEV et YICHUN, pour atteindre les objectifs de la granulation, cités plus
haut, on utilise des appareils qu’on peut classer selon l’intensité d’agitation (cisaillement) en
03 catégories :

1- A faible cisaillement, représenté par les mélangeurs – malaxeurs, le lit d’air fluidisé.
2- A cisaillement intermédiaire, représenté par le lit d’air fluidisé.
3- A grand cisaillement, représenté par les mélangeurs – granulateurs.

Mélangeurs – malaxeurs :
Dans le même appareil, il sera procédé successivement :
- Au mélange des poudres à sec, pour homogénéiser la répartition du principe actif au sein des
excipients,
- Puis au mouillage, par le liant liquide.

Le grain humide obtenu devra être ensuite transféré et granulé sur une grille de maille assez
large pour être « émotté » avant son séchage, soit en étuve ventilée, soit en lit fluidisé.
Les différents mélangeurs de cette catégorie sont :

- Mélangeurs planétaires type ARTOFEX.


- Mélangeurs à vis hélicoïdale type NAUTAMIX.
- Mélangeurs à socs type LODIGE.
- Mélangeurs – malaxeurs type COLLETTE, LB BOHLE.
21

Mélangeurs – granulateurs :

Ces appareils intègrent dans la cuve de malaxage un autre arbre, muni de couteaux rotatifs,
dont le rôle sera de casser les mottes de granulé au fur et à mesure de leur formation, et d’éviter
une prise en masse du mélange humide. Un bon paramétrage des temps de mélange et des
vitesses de pales et couteaux permet d’obtenir directement un grain humide granulé « en
semoule», évitant le passage du grain humide à travers un granulateur avant le séchage.

Les moteurs de l’arbre de mélange et du granulateur peuvent être équipés de variateurs de


vitesse.

Figure (10) : Vue schématique d’une coupe horizontale de l’enceinte du granulateur

Avantages des mélangeurs - granulateurs

- Un temps du process réduit.


- Utilise une moindre quantité de liquide.
- Permet une granulation de matériaux hautement cohésifs et contenant des
polymères hydrophiles, qui ne peut être achevée en utilisant des mélangeurs –
malaxeurs.
- Une meilleure densification et production de granules moins friables.
- Une production de granules reproductible avec une uniformité de distribution des
tailles des particules.
- Réduction de poussières, ainsi minimise l’exposition du manipulateur.
- Possibilité de prédiction et détermination de la fin du process.

Challenges et contraintes

- Production de granules moins compressibles comparés à ceux obtenus par


mélangeurs – malaxeurs.
- Un intervalle étroit des conditions opératoires.

Tableau (3) : Avantages et inconvénients des mélangeurs - granulateurs


22

Granulateurs rotatifs ou tamiseurs rapides :


Munis d’un rotor et d’un stator à vitesse variable, ils peuvent être utilisés pour les deux
types de granulation. Le mouvement centrifuge facilite le débit.
La surface perforée constitue soit la paroi cylindrique, soit la partie plane de l’extrémité
d’un cylindre à l’intérieur duquel la pression est exercée dans le premier cas par une vis sans
fin et dans le second cas par un rotor à pales.

Figure (11) : Granulateurs rotatifs

Granulateurs oscillants :
Le mobile oscillant force le granulé à passer à
travers la maille de la grille, ce type est employé
pour la granulation humide et sèche. L’ouverture de
maille des grilles peut varier de 500 µm à plusieurs
millimètres. La vitesse de granulation est réglable.
Le mobile est constitué de barres métalliques
parallèles et animées d’un mouvement de va et
vient. L’axe de la grille est horizontal.
Ces granulateurs donnent un granulé plus court
et plus poreux que celui obtenu avec les
granulateurs rotatifs. Ils sont de plus en plus Figure(12) : granulateur oscillant
utilisés.

V.2.2.1.3. Séchage : [30]


Le séchage est l’opération qui consiste à éliminer partiellement le solvant
généralement l’eau, contenu dans un granulé afin de l’amener à un taux d’humidité résiduelle
convenant le mieux à son passage en compression ou en conditionnement primaire.
Pour chaque type de granulé, un taux optimal d’humidité est défini :

- Si l’humidité est trop faible (grain trop sec), les comprimés vont manquer de cohésion
et la friabilité sera importante ;
- Si l’humidité est trop forte, il y aura collage du grain sur les poinçons.
23

a) Principe du séchage :
Le séchage représente l’évaporation du solvant présent dans un grain en fonction du
temps, suite à un apport de chaleur. Le solvant est évaporé au niveau de la surface du
grain puis il y a migration du solvant par capillarité de l’intérieur vers l’extérieur du
grain, en remplacement de celle éliminée en surface. C’est au cours du séchage que les
ponts liquides se transforment en ponts solides.

Le séchage se décompose en trois phases, avec une phase finale de diffusion nulle :

Vitesse % HR
II
B C

A I III

D
IV
Temps Equilibre Temps

Figure (13) : les phases de séchage

Phase I (AB) : Mise en régime, montée en température de l’air de séchage.


Phase II (BC) : Période d’évaporation constante, équilibre entre évaporation et
migration : la vitesse de migration égale à la vitesse d’évaporation, la tension du liquide
mouillant la surface égale à celle de la vapeur du liquide à la même température, c’est une
évaporation du liquide superficiel. La température est constante.

Phase III (CD) : Période d’évaporation décroissante (linéairement), évaporation >


migration. La température augmente. L’humidité de la surface n’est pas renouvelée d’une
façon adéquate pour le maintient d’une pellicule de liquide mouillant la surface, le liquide est
emprisonné dans des pores très fines dans lesquels la force de capillarité freine la migration
(diffusion) de ce liquide vers la surface qui mouille, désormais, de moins en moins la surface.

Phase IV : La diffusion est très lente, la vitesse de séchage décroît de façon


exponentielle, et s’annule lorsque l’humidité à l’équilibre est atteinte (qui est fonction de
l’humidité relative de l’air ou du gaz servant au séchage). De ce fait, l’évaporation ne
conduit jamais à une humidité résiduelle nulle.

b) Paramètres de la vitesse de séchage :


La vitesse de séchage est fonction de différents paramètres :

v Du produit à sécher :
- Teneur initiale en liquide.
- Surface à sécher.
- Sensibilité du produit à la chaleur.
24

v Conditions opératoires :
- Température de l’air.
- Humidité de l’air.
- Volume d’air.

La vitesse de séchage V est donnée par la formule :

M : la masse du solide sec, S : la surface d’évaporation,


dX : l’humidité du produit, dt : temps.

c) Contrôle du séchage :

· En cours du séchage :
Durée du séchage, Température de l’air entrant et sortant, et la température du produit.

· En fin de séchage :
- Humidité résiduelle du grain (dessiccateur infrarouge).

d) Procédés de séchage :
1) Etuves à plateaux :

1-1) Principe :

La dessiccation fait appel à l’évaporation par convection sous l’influence d’un fluide
chaud. Le principe est relativement simple : un fluide gazeux (généralement de l’air) sec et
chaud capable de céder ses calories aux substances au contact desquelles il se trouve,
vaporise l’eau qui les imprègne. L’air saturé d’humidité est ensuite extrait en continu de
l’enceinte.

Air chargé d’humidité

Plateaux contenant le
produit à sécher

Air chaud sec

Lors de la dessiccation d’une substance solide et compacte, il faut tenir compte de


deux facteurs : la vitesse de cheminement de l’eau dans la substance et la vitesse de
vaporisation à sa surface.
Lorsque l’eau passe sous forme vapeur au sein d’une masse solide, elle doit passer de
l’intérieur vers l’extérieur avant de se disperser en surface avec l’air ambiant dans lequel elle
se mélange par évaporation.
Si la vitesse d’évaporation superficielle est supérieure à la vitesse de diffusion interne,
il se forme rapidement en surface une couche sèche arrêtant le séchage (croûtage).
Il est important de veiller à l’homogénéité de charge des plateaux et à l’homogénéité de
charge de l’étuve pour assurer un séchage homogène.
25

1-2) Matériels utilisés :


Le matériel utilisé est généralement simple et robuste. Il s’agit d’armoires (étuves) avec
des structures en acier inoxydable relativement bien isolées allant de 10 – 15 litres environ de
capacité à plusieurs centaines de litres. Les zones de température utilisables s’étalent de 30°C
à 220°C. Les étuves peuvent être équipées de systèmes de régulation soit électronique, soit
mécanique. On choisira l’électronique (plus coûteux) lorsqu’il s’agira d’atteindre aussi
rapidement que possible la température de consigne et lorsque la précision sera un élément
déterminant.
La ventilation est réalisée par l’arrivée d’air qui se chauffe par passage sur des résistances
électriques ou un échangeur thermique. Dans certains cas, la présence de turbines de brasage
permet une meilleure circulation de l’air. Le volume d’air passant dans l’étuve peut être
évacué en totalité, ou peut être partiellement recyclé.
L’équipement devra faire l’objet de programmes de qualification et validation bien
définis comprenant non seulement la vérification des températures mais aussi la vérification
de l’homogénéité de température à l’intérieur de l’étuve.

1-3) Avantages et inconvénients :

Avantages Inconvénients
- Opérations de manutentions importantes
- Equipement simple et relativement (chargement et déchargement des plateaux).
- Ne peut être utilisé pour produits thermosensibles.
peu coûteux.
- Déchargement et nettoyage difficiles, avec risque
- Utilisable dans de nombreux cas. d’émission de particules.
- Maintenance aisée. - Risque de contamination croisée.
- Opération longue et discontinue.
- Peu de surveillance.
- Risque de contamination par le circuit aéraulique.

Tableau (04) : Avantages et inconvénients de la dessiccation à l’étuve

2) Lit fluidisé :

Lorsque la granulation humide est effectuée en lit fluidisé, le séchage suit cette étape
sans discontinuité. Dans le cas où la granulation est effectuée selon un autre principe et dans
d’autres appareils (Mélangeur – Granulateur), la masse humide est transférée dans la cuve du
sécheur à lit fluidisé.

2-1) Paramètres opératoires :

1. Débit d’air de fluidisation :


Le débit d’air permet de mettre en suspension la poudre ou le granulé humide dans un
mouvement d’air chaud. Un débit trop important entraîne les poudres vers les filtres avec risque
non seulement de colmatage de ces filtres mais également risque de formation importante de
particules fines (<125 µm) néfastes à une bonne compression. Un débit d’air insuffisant
entraînera un séchage long et souvent hétérogène.
26

2. humidité de l’air de fluidisation : afin d’obtenir des conditions de séchage


homogènes tout au long de l’année, il est recommandé de traiter l’air (humidité + filtration).

3. Température de l’air : la température de l’air entrant peut varier de 40°C à 80°C.


généralement, deux séquences de séchage à températures différentes se succèdent.

4. Température du produit : une sonde à l’intérieur de la cuve du sécheur à lit d’air


fluidisé permet de suivre l’évolution du séchage. Il existe une corrélation entre l’humidité du
grain et la température du granulé.

2-2) Avantages et inconvénients :

Avantages Inconvénients
- Temps de séchage court. - Prix élevé de l’équipement.
- Séchage homogène. - Locaux adaptés.
- Possibilité d’effectuer 02 étapes - Procédé plus drastique pour le grain
successives dans le même appareil (formation de fines).
(granulation et séchage). - Mise au point délicate.
- Pas de manipulations de produits
(protection vis-à-vis du personnel et de
l’environnement).

Tableau (5) : Avantages et inconvénients du séchage au lit d’air fluidisé.

V.2.2.1.4. Broyage - Tamisage : [4]


Pour avoir des grains de dimensions bien déterminées, il est nécessaire d’effectuer un
tamisage qui permet en même temps que le tri de séparer les grains qui ont pu se coller entre
eux. Le tamisage peut éventuellement être précédé d’un léger broyage pour réduire la taille
des grains. Différents types de broyeurs sont utilisables. Un granulateur oscillant peut parfois
convenir pour réaliser simultanément le broyage et le tamisage.

V.2.2.2. Granulation en lit fluidisé : [31]


La granulation en lit fluidisé est de plus en plus utilisée en technologie pharmaceutique et
apparaît comme une technique de choix grâce aux nombreux avantages qu’elle présente :

- Utilisation d’un seul équipement pour effectuer plusieurs opérations, d’où économie de temps,
de matériel, de locaux, d’énergie et de main d’œuvre (Mélange Granulation ; Séchage)
- Obtention d’un produit homogène et reproductible quant à la répartition du principe actif.
- Système totalement clos.
- Taux de fines est considérablement réduit.
- La capacité de dispersion et désagrégation dans l’eau sont améliorés.
- Le procédé d’agglomération résout le problème de stabilité des mélanges (pas de démélange).
- Comme la force avec laquelle les particules se heurtent est insignifiante il en résulte des
granulés très poreux et aérés qui se dissolvent plus facilement (produits instantanés).
27

A. Principe de fluidisation :
C’est un passage d’un gaz, en l’occurrence l’air, à travers un lit de poudres au repos sur un fond
perforé. Lorsque la vitesse et le débit d’air varient, une différence de pression se crée entre le
haut et le bas du lit de poudres (∆P). La ∆P augmente proportionnellement à la vitesse de l’air
jusqu’à ce que la force de l’air soit égale à la masse apparente des particules à fluidiser. A cette
vitesse, vitesse minimale de fluidisation (VmF), le lit de poudre est en mouvement. Jusqu’à une
vitesse Vt (vitesse d’entraînement des particules), la ∆P est constante. Au dessus de cette vitesse,
les particules montent dans les filtres et il y a diminution de la ∆P.

Figure (14) : Principe de la fluidisation

B. La Granulation :
Lorsqu’on pulvérise une solution liante sur un mélange de poudres, il se produit une
agglomération des particules entre elles, agglomération crée par la formation de ponts
liquides. Le mécanisme de formation et de croissance des granulés est identique à celui
observé en granulation humide classique. En évaporant le solvant, on provoque la
solidification des ponts liquides avec pour conséquence l’obtention des granulés. La
granulation en lit fluidisé due à la pulvérisation d’une solution liante sur des poudres en
suspension, dans un courant d’air, est donc le résultat de deux opérations concomitantes : le
mouillage et le séchage.

Figure (15) : Différents types de fluidisation pour granulation


28

Figure (16) : Mécanismes de granulation en lit fluidisé

C. Equipements :
Les équipements diffèrent selon le système de pulvérisation utilisé :
- Granulateurs conventionnels : pulvérisation du haut vers le bas.
- Roto – granulateur : pulvérisation tangentielle.

C.1) Granulateur à lit fluidisé conventionnel :


L’appareil est constitué :

- En partie basse d’une cuve à matière tronconique à fond perforé (tamis d’ouverture de
maille généralement proche de 1000 µm) permettant une distribution uniforme de l’air.
C’est dans cette partie que se produit la fluidisation.
- En partie intermédiaire d’une zone d’expansion de hauteur variable selon les équipements.
- Un système de pulvérisation est adapté dans cette partie : il est constitué d’une buse de
pulvérisation alimentée en liquide de mouillage par une pompe péristaltique ou à
engrenage.
- En partie haute par le système de filtration permettant la retenue des particules et
l’évacuation de l’air. Ces filtres sont constitués de 02 chambres de manches filtrantes
secouées alternativement de manière à garder une pression constante durant la fluidisation,
et à diminuer les risques de prise en masse.
29

De part et d’autre de cet appareil se trouvent différents équipements assurant le traitement de


l’air :
- Ventilateur permettant de créer une dépression à l’intérieur ;
- Système permettant la filtration, la déshumidification, le chauffage de l’air ;
- Clapets permettant de moduler le débit d’air.

C.2) Roto - granulateur à lit fluidisé :


Cet appareil est constitué d’éléments semblables à ceux du granulateur à lit fluidisé
conventionnel. Il diffère du précédent par le fait que le produit subit à la fois :

- Un mouvement vertical dû au courant d’air,


- Un mouvement horizontal provoqué par la rotation de la plaque de fond de cuve non
perforée (disque rotatif).

L’air traverse la cuve en passant entre la paroi de la cuve et le disque rotatif. La pulvérisation
s’effectue dans le lit de poudres tangentiellement à son mouvement.

D. Etapes de granulation humide :


- Mélange à sec des poudres pendant un temps très court : 02 à 03 minutes.

- Pulvérisation de la solution de mouillage : granulation proprement dite.

- Séchage : à la fin de la pulvérisation, le lit de grains passe en phase de séchage. Le


séchage est assuré par le débit et la température de l’air de fluidisation. Le séchage
dépend de la diffusion de l’intérieur vers l’extérieur du granulé du liquide de mouillage.
Plus les granulés seront fins, plus grande est la surface spécifique, et plus grande sera la
vitesse du séchage.

E. Paramètres influençant la qualité des grains :


1) Paramètres 3) Paramètres de la
2) Paramètres opératoires
technologiques formulation

- Plaque de répartition de - Charge du lit. - Type de liant.


l’air fluidisé. - Débit de l’air de fluidisation. - Quantité de liant.
- Hauteur de la buse. - Température de l’air de - Solvant du liant.
- Type de pression dans fluidisation. - Concentration de la solution.
l’équipement. - Humidité de l’air. - Caractéristiques des produits
- Paramètres de la pulvérisation : de départ :
- Type de buse - Aptitude à la
- Angle de pulvérisation fluidisation
- Débit de la solution de - Hydrophobicité ou
mouillage mouillabilité.
- Débit et pression de l’air de
pulvérisation

Tableau(6) : Paramètres influençant la qualité des grains.


30

E.1) Paramètres technologiques

Plaque de distribution de l’air :


Permet une distribution uniforme de l’air.

Hauteur de la buse :

La buse doit se trouver au dessus de la surface supérieure du mélange de poudres pour


assurer le meilleur mouillage possible (en général en lit conventionnel). Si la buse est placée
trop bas, la pulvérisation du liquide de mouillage se fait au sein de la poudre non fluidisée et
il se produit alors des zones de sur – mouillage se traduisant en fin de séchage par la présence
d’agglomérats, si la buse est placée trop haut, la pulvérisation se fait au dessus de la masse de
poudre fluidisée, toutes les gouttelettes du liquide de mouillage ne sont pas captées et vont
mouiller une zone de l’appareil et y fixer les fines particules de la poudre, cela se traduit en
fin du process par le collage des grains et de poudre sur la paroi, les meilleurs résultats sont
obtenus lorsque la hauteur de la buse se situ à 40 cm au dessus de la surface du mélange
pulvérulent.

Diamètre de la buse :

Trois buses de diamètres différents peuvent être utilisées : 12 mm, 18 mm, 22 mm, le choix
de la buse dépend de deux facteurs :

- De la viscosité de la solution de mouillage.


- Du débit avec lequel celle-ci est pulvérisée.

Figure (17) : Quelques designs de buses de pulvérisation employés en granulation.

Ouverture du clapet d’air :

Il permet de régler le débit d’air aspiré par la turbine donc d’augmenter ou de diminuer
la dépression assurant la fluidisation à l’intérieur de l’appareil. Ce réglage varie en fonction
de la densité du mélange.
31

Pression d’air de fluidisation (Kg/cm2) :

Pression d’air élevée Pression d’air basse


- Granulométrie très fine. - Granulométrie élevée.
- Volume apparent élevé. - Volume apparent faible.
- Capacité de tassement élevée. - Capacité de tassement faible.
- Taux de fines élevé - Trop de gros grains irréguliers.

Faible vitesse d’écoulement Propriétés médiocres d’écoulement

E.2) Paramètres opératoires :

Charge du lit de poudre :

Une charge élevée entraîne un sur – mouillage, alors qu’une charge trop faible entraîne
une granulation insuffisante avec formation d’une pellicule sur les parois de la cuve. Le
remplissage idéal : le rapport de la hauteur du lit au diamètre de la colonne de fluidisation est
égal à 1.

Débit d’air de fluidisation :


Un débit important entraîne les poudres vers les filtres et peut provoquer l’apparition de
fines attritions. Un débit trop faible provoque une fluidisation insuffisante. Ce débit doit être
ajusté tout au long du mouillage, car il y a augmentation permanente de la taille, de
l’humidité et de la densité des grains.

Température de l’air de fluidisation :


Une température d’environ 40°C permet un bon mouillage, l’évaporation du liquide de
mouillage étant relativement faible. Lorsque la stabilité du principe actif le permet, la
température de séchage peut aller jusqu’à 80°C.

Basse température Température élevée

- Augmentation de la granulométrie des - Répartition granulométrique étroite.


particules.
- Gros grains, mal formé et irréguliers. - Formes irrégulières.

- Faible volume apparent. - Meilleure vitesse d’écoulement.

Faible capacité de tassement Meilleure capacité de tassement

Humidité de l’air de fluidisation :


Une humidité élevée provoque une augmentation de la taille des granulés. Pour les
poudres hygroscopiques, il est préférable d’avoir un air déshumidifié.

Débit de pulvérisation de la solution liante (ml/min) :


Le liquide de mouillage est pulvérisé par la pression d’air, en faisant varier celle-ci,
on fait varier la pression de pulvérisation, la taille et la forme des gouttelettes. L’optimum est
de trouver l’équilibre entre le débit le plus rapide et une granulation efficace.
32

Débit élevé Débit bas


- Granulométrie élevée. - Granulométrie fine.
- Volume apparent faible. - Volume apparent élevé.
- Capacité de tassement faible. - Capacité de tassement élevée.
Faible vitesse d’écoulement Les fines diminuent la vitesse d’écoulement

E.3) Paramètres de la formulation :


La nature du liant :

Concentration du liant :

Une augmentation de celle-ci entraîne l’augmentation de l’adhérence des particules, on


aura des granulés moins friables avec moins de particules. Plus la solution est diluée
meilleur est le mouillage des poudres.

Caractéristiques des poudres à granuler :


Elles doivent être aptes à la fluidisation et de granulométrie peu différente et de densité
voisine. Elles doivent être hydrophiles.

F. Facteurs déterminants la taille des grains :

Augmentation Diminution
- Température de l’air de fluidisation - Débit de l’air augmenté.
diminuée. - Température élevée.
- Humidité et débit de l’air de fluidisation, - Pression élevée.
concentration en liant ainsi que sa quantité, - Dilution poussée du liant.
élevés. - Augmentation du débit de pulvérisation de
- Taille des gouttelettes, augmentée. la solution liante.
- Débit de pulvérisation de la solution liante,
diminué.

V.2.2.3. Procédé classique ou en lit d’air fluidisé ?


Procédé classique Granulation en lit d’air fluidisé

- Equipement simple et relativement peu - Prix élevé de l’équipement.


coûteux.
- Opérations de manutentions - Système totalement clos (risque de
importantes (risque de contamination) contamination réduit.
- Bonne solubilité. - Excellente solubilité
- Structure compacte. - Structure poreuse.
- Granulométrie étendue - Granulométrie homogène
- Succession d’opérations séparées - Simultanéité des opérations
- Temps de séchage long - temps de séchage court.
33

VI Compression : [32]

VI.1. Définition :
La compression consiste à obtenir un comprimé soit directement à partir d’un mélange de
poudre (compression direct), soit à partir d’un grain obtenu par granulation sèche ou humide.

VI.2. Principe :
Le principe de la compression est suivant : une matrice, dans laquelle coulisse un poinçon
inferieur, crée un volume (chambre de dosage) dans lequel on introduit du granulé. Un
poinçon supérieur vient fermer ce volume et, avec le poinçon inferieur, comprime le granulé
jusqu’à obtenir un comprimé.
Le poinçon supérieur se retire, le poinçon inferieur remonte et éjecte le comprimé.
Il existe deux types de machines à comprimer :

VI.3. Machine à comprimer alternatives :


Elles sont utilisées pour la mise au point des formules de comprimés ; Les machines à
comprimer alternatives ont un rendement horaire de 500 à 1000 comprimés. Les petites
machines sont souvent employées à la mise au point galénique d’un comprimé ou pour de
petites productions. Certaines sont utilisées pour effectuer du compactage, et compte tenu de
leur forte puissance, pour l’obtention de comprimés nécessitant une grande force de
compression, ou pour l’obtention de comprimés de grande taille.

La fabrication des comprimés s’effectue en quatre étapes :


Alimentation, élimination de l’excès de grain par arasage, compression et éjection.

VI.4. Machine à comprimer rotatives : [5]

Figure (18) : machine à comprimer rotative.

Sur ce type de machine, le sabot est fixe. Le système mobile, composé de l’ensemble matrice
et jeux de poinçons, se déplace horizontalement et passe sous le sabot d’alimentation.
34

Les matrices sont réparties à égale distance du centre d’un plateau circulaire horizontal
tournant autour de son axe. Un jeu de poinçons inférieur et supérieur est associé à chaque
matrice et tourne en même temps qu’elle. Comme sur les machines à comprimer alternatives, la
fabrication des comprimés se déroule en quatre étapes (figure 18) : remplissage de la matrice,
arasage, compression et éjection.

Contrairement aux machines alternatives, la compression n’est pas brutale mais progressive
et elle s’exerce, non pas sur une seule face mais sur les deux faces du comprimé.
Une autre différence tient dans le remplissage de la matrice. Sur la machine rotative, le
poinçon s’abaisse de manière à ce que la chambre de compression accepte un léger excès de
grain puis dans un deuxième temps, il remonte pour éliminer cet excès. Ce procédé assure un
remplissage plus régulier. De plus à la suite de cette opération, le poinçon inférieur se rabaisse
un peu pour que le poinçon supérieur entre en contact avec le grain au-dessous du niveau de la
matrice. La dissémination de la poudre est alors moindre. La cadence varie en fonction de la
vitesse de rotation de la tourelle porte-outils (20 à 100 tr/min) et du nombre d’emplacements.
Pour les rotatives les plus simples, le rendement horaire est de 20000 à 50000 comprimés.
[37][50][51]

VII L’enrobage : [33]


VII.1. Définitions
L’enrobage consiste à recouvrir un support solide à l’aide d’une couche de produit (le plus
souvent thérapeutique inerte) plus ou mois épaisse.

On distingue communément deux techniques d’enrobage : la dragéification (enrobage au


sucre) et le pelliculage (enrobage à l’aide d’un produit filmogène). Ces deux techniques sont très
différentes l’une de l’autre, tant au niveau du mode opératoire qu’au niveau des résultats obtenus

La tendance actuelle, qui se poursuit déjà depuis plusieurs années oriente l’enrobage vers la
technique de pelliculage, plus facile à mettre en œuvre et correspondant mieux aux objectifs
d’aujourd’hui.

Dragéification pelliculage
-Enrobage au sucre -Enrobage par un produit filmogène
-Taille, masse et forme de noyau -Taille, masse et forme du noyau pratiquement
augmentent inchangées.
-Peut se faire en turbine conventionnelle -Nécessite d’un équipement plus sophistiqué
-Technique longue et imposant un savoir possédant un système de séchage.
faire important -Technique rapide et simple, automatisable.
-Présence de sucre, contre indique dans -Grand choix de polymères permettant
certaines pathologies d’influencer le profil de libération des
comprimés
-Pas de sucre

Tableau (7) : comparaison entre dragéification et pelliculage.


35

VII.2. Rôles :
v Protection du principe actif contre les agents extérieurs : humidité, lumière, …..et
contre l’action de suc digestif.
v Protection des muqueuses buccales ou stomacales contre l’action irritant d’un
principe actif.
v Modification de la cinétique de libération ex :gastro-résistant , libération
modifiée …..
v Administration plus facile, plus agréable.
v Amélioration de la présentation.

VIII .Conditionnement : [7]


Le conditionnement ou emballage d’un médicament se compose de différents éléments
dont les principaux rôles sont les suivants :

- un rôle de protection : Le conditionnement doit assurer la conservation du médicament


jusqu’au moment de l’utilisation.

- rôle fonctionnel : Il doit être conçu pour faciliter l’emploi du médicament. Il peut
intervenir aussi dans son efficacité et augmenter la sécurité de son utilisation ;

- Un rôle d’identification et d’information : Il comporte pour cela un étiquetage et des


notices avec mode d’emploi, précautions à prendre, numéro de lot de fabrication, etc.
D’une manière générale, les propriétés essentielles demandées à un matériau de
conditionnement sont les suivantes :

ü posséder une résistance physique suffisante tout en étant aussi léger et aussi peu
encombrant que possible ;
ü être imperméable aux constituants du médicament ;
ü isoler le médicament des facteurs extérieurs qui pourraient nuire à sa conservation (air,
humidité, lumière)
ü être inerte vis-à-vis du contenu : les échanges (dissolution ou réactions chimiques) entre
contenant et contenu doivent être aussi faibles que possible.
ü être, qualité primordiale, d’une innocuité absolue.

IX.Contrôle : [6]
Comme pour toutes les autres formes pharmaceutiques, les contrôles sont à effectuer sur
les matières premières, sur les phases intermédiaires, en cours de fabrication et sur les
produits finis.

IX.1. Matières premières. :


En plus du contrôle de l’identité et de la pureté des principes actifs et des adjuvants, il est
important pour les comprimés de vérifier que les propriétés physiques et mécaniques des
36

matières premières, en particulier la forme cristalline et la granulométrie des poudres,


répondent à certaines exigences établies en fonction des conditions de fabrication choisies et
du mode d’action désiré.

IX.2. En cours de fabrication :


Des contrôles sont effectués sur le grain, puis sur les comprimés au cours de la compression.

a) Sur le grain :

Tous les essais décrits à propos de la granulation sont faisables en période de développement
mais en cours de fabrication, on n’envisage que les trois essais suivants :

v vérification de l’homogénéité du mélange


par dosage du principe actif sur une prise d’essai ;

v dosage de l’humidité résiduelle après l’étape du séchage de la granulation par voie humide.
L’humidité du grain peut être appréciée par une méthode de mesure précise tout en étant rapide
(ex. : séchage par infrarouge sur plateau de balance à fil de torsion). Le taux d’humidité
optimum varie d’un cas à l’autre, mais en général son ordre de grandeur est de 3 à 5% ;

v contrôle de la fluidité du grain : Celle-ci est essentielle pour le remplissage précis et


rapide de la chambre de compression. Pour chaque fabrication, il faut se fixer des limites à
ne pas dépasser

Dans la pratique, si les conditions de la fabrication sont parfaitement maîtrisées


(démonstration par les études de validation), ces essais sont inutiles.

b) Sur les comprimés :


Pour vérifier que la machine ne se dérègle pas en cours de fabrication, il est important de
faire des prélèvements périodiques de comprimés. Sur les échantillons, on vérifie que ni la
dureté ni la masse ne varient.

Si la dureté évolue, il faut effectuer un réglage des poinçons.


Pour la masse, on vérifie le poids moyen d’un échantillon de quelques comprimés, dix par
exemple. Cette masse doit rester entre des limites fixées au départ.

IX.3. Comprimés terminés :


Les essais suivants sont effectués au laboratoire de contrôle sur des échantillons prélevés
au hasard sur les lots de comprimés terminés. En général, ces essais sont faits avant le
conditionnement des comprimés.

a) Uniformité de masse. Cet essai n’est exigé que pour les comprimés non enrobés et, sauf
exception autorisée, pour les comprimés pelliculés.
b) Uniformité de teneur
c) Temps de désagrégation ou de délitement :
Dans notre cas l’essai de désagrégation est destiné à déterminer l’aptitude des comprimés
à résister à la désagrégation. Il est réalisé sur six comprimes selon la monographie de la
37

Pharmacopée Européenne 6ème édition. Pour l’essai, on place dans chaque tube un
comprimé, on met en marche le dispositif et on observe le comportement des comprimés en
fonction du temps. Le but est de juger de la résistance à la désagrégation des matrices, étant
par définition des comprimés qui ne se désagrègent pas.

d) Vitesse de dissolution :
Pour l’essai de vitesse de dissolution des comprimés, la Pharmacopée propose quatre
procédés : l’appareil à palette, l’appareil à panier, l’appareil à piston et la cellule à flux
continu.

Pour une nouvelle fabrication, un simple essai de délitement ne suffit pas. Il faut aussi
déterminer la vitesse de dissolution des principes actifs. La désagrégation est une condition
généralement nécessaire mais non suffisante pour la libération du principe actif qui ne peut
être absorbé qu’une fois dissous. C’est au cours de la période de recherche et développement
que l’on voit si l’essai de dissolution est nécessaire en routine ou si l’essai de désagrégation
suffit. Si l’essai de dissolution est adopté, l’essai de désagrégation n’est pas nécessaire.

e) Contrôle macroscopique :
Par examen visuel, on vérifie l’homogénéité de couleur en surface puis dans la masse du
comprimé cassé. La surface du comprimé doit être lisse et brillante (ni collage ni grippage).

f) Dimensions :
On vérifie l’épaisseur et le diamètre du comprimé à l’aide d’un pied à coulisse,
éventuellement pour les comprimés bombés l’épaisseur au centre et sur les bords et le rayon
de courbure qui est important pour l’enrobage ultérieur et le conditionnement.

g) Dureté ou résistance à la rupture :


L’essai consiste à faire subir au comprimé une pression constante jusqu’à écrasement à
l’aide d’un appareil constitué de deux mâchoires se faisant face, l’une se déplaçant vers
l’autre qui est fixe. On note au moment de la rupture la force exercée à un newton près. Pour
cet essai, il faut noter la position du comprimé par rapport à la direction de l’application de la
force selon la forme, la barre de cassure et la gravure, le cas échéant.
h) Friabilité :

Les comprimés à essayer sont placés dans un appareil qui va leur faire subir des
frottements et des chutes pendant un temps déterminé. Les comprimés sont pesés avant et
après ce traitement. La perte de masse doit être minime sinon les comprimés du lot risquent
de ne pas pouvoir supporter toutes les manipulations qu’ils auront à subir jusqu’au moment
de l’utilisation. La pharmacopée décrit l’appareil à utiliser pour cet essai et les conditions
opératoires à observer. La friabilité est exprimée en pourcentage de perte par rapport à la
masse initiale.
38

X Validation : [17]
La validation fait partie intégrante de l’assurance de la qualité, mais l’utilisation de ce terme
dans le contexte de la fabrication soulève souvent des problèmes d’interprétation, la validation
implique une étude systématique des systèmes, installations et procédés visant à établir s’ils
permettent d’obtenir les résultats escomptés de façon constante.
Une opération validée est une opération dont on a prouvé avec un degré de confiance élevé
qu’elle permettait de fabriquer des lots uniformes répondant aux spécifications établies, et qui a
donc été officiellement approuvée à cette fin.

A) Définition : recueil et évaluation des données, commençant au stade de la mise au point


du procédé et se poursuivant tout au long de la phase de production, pour s’assurer que tous les
éléments intervenant dans le procédé de fabrication, y compris le matériel, les bâtiments, le
personnel et les matières premières, permet d’atteindre les résultats escomptés de façon uniforme
et continue. La validation consiste à établir la preuve que le système fonctionne de la façon
prévue.
Une validation bien conduite présente de nombreux avantages pour le fabricant :
Elle permet une meilleure compréhension du procédé et réduit les risques d’incidents de
fonctionnement.
Elle réduit les risques de pertes financières dues aux défauts.
Elle réduit le risque de non-conformité à la réglementation.
Elle permet dans certains cas d’alléger les contrôles en cours et à la fin de production.

B) Types de validation des procédés :


Selon le moment où elle se situe par rapport à la production, la validation peut être prospective,
concomitante, rétrospective, ou répétée (revalidation)
1- Validation prospective : est pratiqué au stade du développement grâce a une analyse des
risques du procédé de fabrication.

2- Validation concomitante :
La validation concomitante repose sur les données recueillies au cours de l’exécution réelle d’un
procédé déjà en place dans une unité de production. Dans cette situation, les données de la validation
sont recueillies au cours de plusieurs exécutions du procédé et évaluées pour valider celui-ci.

3- Validation rétrospective :
Si un produit est fabriqué depuis longtemps, mais s’il n’a pas été validé selon un protocole
prospectif, la validation rétrospective peut, dans certains cas, remplacer la validation concomitante si
celle-ci n’est pas une option réaliste. On peut examiner et analyser le produit, la fabrication et les
méthodes de test pour montrer l’uniformité et le caractère complet des méthodes et procédés.

4- La revalidation :
Elle est nécessaire pour vérifier que les changements introduits, volontairement ou non, dans le
procédé et/ou dans son environnement n’ont pas d’effets indésirables sur les caractéristiques du
procédé et la qualité du produit.
On peut distinguer deux grandes catégories de revalidation :
· Revalidation à la suite d’un changement pouvant avoir une incidence sur la qualité de
produit (MP, AC, procédé de fabrication, matériel et site de fabrication).
· Revalidation périodique à intervalles déterminés.
Chapitre II : Partie expérimentale
39

La première partie :

Matières premières

I Le principe actif : Chlorhydrate de Metformine.


Selon la Pharmacopée Européenne 7ème édition :

I.1. Propriétés organoleptiques: cristaux blancs ou sensiblement blancs.


I.2. Propriétés physico-chimiques: (DMF, PE)
ü Structure chimique:

ü Formule brute: C4 H12 Cl N 5


ü Nomenclature: Chlorhydrate de N,N-diméthylbiguanide.
ü Masse relative: Mr = 165,6
ü Teneur: 98,5 pour cent à 101,0 pour cent (substance desséchée).
ü PH: entre 6.5 et 8.
ü Point de fusion: 222° C à 226° C.
ü Densité : 0.8 g/cm3
ü Solubilité: facilement soluble dans l’eau, peu soluble dans l’alcool, pratiquement
insoluble dans l’acétone et dans le chlorure de méthylène.
ü Impuretés :
Impuretés spécifiées : A.
Autres impuretés décelables : B, C, D, E, F.
Structure

impuretés A. Cyanoguanidine B, C, D E F
Autres impuretés

B. R = NH-C(=NH)-NH2 : (4,6-diamino-1,3,5-triazin-2- yl)guanidine.


C.R = N(CH3)2 : N,N-diméthyl-1,3,5-triazine-2,4,6-triamine.
D. R = NH2 : 1, 3,5-triazine-2,4,6-triamine (mélamine).
E. 1-méthylbiguanide :
F. N-méthylméthanamine.
ü Polymorphisme: n’est pas signalé dans la monographie.
ü Hygroscopicité : le test d’hygroscopicité est réalisé selon la Ph.Eur 7ème édition,
Résultat : 0.47% (cf. annexe III). Donc la metformine est très faiblement hygroscopique.
40

I.3. Propriétés pharmacologiques : [18]


Depuis l’arrêt de commercialisation de la phenformine responsable d’acidoses lactiques, il ne
reste plus qu’un représentant de la classe : la metformine. Elle est indiquée en première intention
dans le traitement du diabète de type 2 en particulier en cas de surcharge pondérale.
Sur le marché depuis plus de 60 ans, la Metformine reste un élément essentiel dans l’arsenal
thérapeutique du diabète de type 2.

I.3.1. Pharmacocinétique :
La biodisponibilité orale de la metformine est de 50 à 60% chez le sujet sain. Aux
posologies usuelles, les concentrations plasmatiques à l’équilibre sont atteintes en 24-48h.
La fixation aux protéines plasmatiques est négligeable.
La metformine n’est pas métabolisée et est éliminée sous forme active par la voie rénale (50 à
85% en 24 h). Son élimination est réduite en cas d’insuffisance rénale.
La posologie doit être réajustée au besoin en fonction des résultats de la glycémie 10-15 jours
après le début du traitement puis en fonction du taux d’HbA1c en cours de traitement.

I.3.2. Pharmacodynamie :
La metformine est antihyperglycémiante. Elle réduit la glycémie basale et postprandiale en :

· Diminuant la production hépatique du glucose (inhibition de la néoglucogénèse et


de la glycogénolyse) ;
· Favorisant la capture et l’utilisation périphérique du glucose principalement au
niveau musculaire (augmente la sensibilité à l’insuline)
· Retardant l’absorption intestinale du glucose.
Sur le plan moléculaire, elle stimule la glycogène synthétase et augmente la capacité de transport
de tous les types de transporteurs membranaires de glucose (GLUT).

Figure (19) : mécanismes d’action de la metformine.


41

I.4. Propriétés technologiques :


I.4.1. Distribution granulométrique :
La distribution granulométrique de la poudre initiale a été identifiée depuis longtemps comme
étant un facteur ayant une influence importante sur la granulation humide.

Mode opératoire (pharmacopée européenne 7ème édition)

Pour une analyse granulométrique, on superpose un certain nombre de tamis de contrôle dont les
dimensions des mailles vont en décroissant du tamis supérieur au tamis inférieur. On recouvre le
tamis supérieur d’un couvercle après y avoir placé l’échantillon de poudre à étudier. L’ensemble
est agité pendant un certain temps au bout duquel les particules se répartissent sur les différents
tamis selon leur granulométrie, les plus grosses restant sur le tamis supérieur, les autres
traversant d’autant plus de tamis qu’elles sont plus fines.

A la fin de l’opération la fraction de poudre qui se trouve sur chaque tamis est pesée, les
résultats sont portés sur un graphique, l’examen de la courbe obtenue (ou l’histogramme de
fréquence) permet d’obtenir des résultats sur la répartition granulométrique et l’homogénéité des
différentes particules d’une poudre

Expression de la finesse d’une poudre : la finesse d’une particule peut être exprimée par un
seul ou deux numéros de tamis :

§ Un seul numéro : le tamis doit laisser passer ou mois 97%


§ Deux numéros : -le tamis le plus grand laisse passer au mois 95%
-le tamis le plus petit au maximum 40%
Cas particulier des poudres définies par un qualificatif. [8]
La pharmacopée donne une définition pour un certain nombre d’adjectifs classiquement
utilisés pour caractériser la granulométrie des poudres (tableau 8). Les chiffres indiqués pour les
poudres grossières, modérément fines, fines et très fines sont ceux de la Pharmacopée
européenne 7ème édition qui ne définit pas pour le moment les poudres extrafines et microfines.

Tableau (8) : Qualification des poudres.

Dénomination de la poudre Le résidu sur le tamis n°…. Il ne passe, à travers le tamis


ne dépasse pas 5% n°…. qu’un maximum de
40%
Poudre grossière 1400 355

Poudre modérément fine 355 180

Poudre fine 180 125

Poudre très fine 125 90

Résultats:
L’analyse de la distribution granulométrique de la Metformine a été réalisée au moyen d’une
tamiseuse d’analyse (RETSCH, Allemagne) à 8 tamis :
42

90, 125, 180, 250, 355, 500, 710, 1000 μm. La tamiseuse a
été réglée sur une intensité de vibration égale à 2 durant 15
minutes.

Ensuite, le pourcentage de refus en masse sur chaque


tamis a été calculé.
Les résultats obtenus sont représentés sous forme d’un
histogramme.

Figure(20) : tamiseuse

metformine
50
45
40
35
30
25
20 metformine
15
10
5
0
0 90 125 180 250 355 500 710 1000

Figure (21) : distribution granulométrique de la metformine.

Discussion :

· L’observation de l’histogramme obtenu après analyse granulométrique montre que la


taille moyenne de la Metformine se situe entre 250 et 355 µm (plus de 80% de la poudre).
· la distribution granulomètrique de ce principe actif est homogène.
· On note également que moins de 5% de la poudre est retenue par le tamis N° :1000µm, et
que moins de 40% ont traversé le tamis N° :355µm.
Donc, d’après le tableau de la Pharmacopée européenne classant les poudres en fonction
de leur taille (tableau 8), on dit que la Metformine est une poudre grossière.

I.4.2. Propriétés rhéologiques : [20]


ü Test d’écoulement : (Pharmacopée européenne 7ème édition)
L’essai d’écoulement est destiné à déterminer, dans des conditions définies, l’aptitude des
poudres à s’écouler verticalement. Le débit a été déterminé selon Pharmacopée européenne 7ème
édition par le passage de 100 g de poudre à travers un entonnoir normalisé (figure (22)). Pour
chaque poudre, l’essai a été réalisé trois fois.
43

EXPRESSION DES RÉSULTATS :

L’aptitude à l’écoulement est exprimée en secondes et en


dixièmes de secondes, par rapport à 100 g d’échantillon. Les
résultats dépendent des conditions de conservation du produit
à examiner.
Le résultat peut être exprimé par :
a) la moyenne de ces déterminations, à condition qu’aucune
des valeurs individuelles ne s’écarte de plus de10 % de la
valeur moyenne,
b) les deux valeurs extrêmes, si les valeurs individuelles
s’écartent de plus de 10 pour cent de la valeur moyenne,
c) sous forme de graphique (masse en fonction du temps
d’écoulement), Figure (22): entonnoir
d’écoulement
d) Un temps infini si la totalité de l’échantillon ne s’écoule
pas

ü Aptitude au Tassement :

Une prise d'essai de 100 g est placée dans une éprouvette graduée.
On mesure le volume avant tassement Vo, puis les volumes V10 ,
V 500 et V1250 après 10,500 et 1250 tassements.
L'appareil utilisé est présenté à la figure (23).

RESULTATS : les résultats des essais d’écoulement et de


tassement sont présentés au tableau suivant :

Tableau (9) : Propriétés rhéologiques de la Metformine. Figure (23) : appareil de


tassement

Tassement (ml)
Produit Ecoulement
(sec)
V0 V10 V500 V1250 V10-V500
Metformine
∞ (infini) 152 142 130 130 12

CONCLUSION : On note que l’écoulement de la Metformine est très mauvais, ce qui justifie le
recours à une granulation pour améliorer ses propriétés rhéologiques.

I.5. Essais de stabilité : [11] [38]


Ces tests de stabilité permettent de déterminer la qualité du produit testé en fonction du
temps dans des conditions environnementales de température, d’humidité et de luminosité. On
pourra ainsi établir une durée de vie pour le produit testé et les conditions optimales de stockage.
44

1) Types d’études de stabilité :

ü Etude dans des conditions de stress


ü Etude dans des conditions accélérées
ü Etude à long terme
2) Etudes de stabilité sur la Metformine : [40]
Selon le DMF (Drug Master File) de la Metformine, les études de stabilité du principe actif
ont été réalisées par le fournisseur selon les recommandations de l’ICH comme suit :
§ Analyse des lots :
Pour avoir un résultat précis, les essais s’effectuent sur 3 lots, selon le guide ICH .la
conservation est faite en condition ambiante (température : 25 C°± 2C° ; humidité relative : 60%
±5%) ainsi qu’en condition accélérée (température : 40C°±2C° ; humidité relative : 75% ± 5%).
Selon le guide ICH, les analyses s’effectuent dans les intervalles précis :
ü Condition ambiante : 0, 3, 6, 12, 18, 24, 36, 48, 60 mois.
ü Condition accélérée : 0, 3, 6 mois
§ Description des lots :
3 lots chlorhydrate de metformine ont été analysés dans l’obscurité sous conditionnement en
flacon de verre fermés par un bouchon de caoutchouc serti par une capsule métallique, puis sous
conditionnent en doubles sacs de polyéthylène en boite métallique :

Numéros de lot Date de production


MET HCL 04021 04/2012
MET HCL 04022 04/2012
MET HCL 04023 04/2012

§ Paramètres analysés :
Lors des essais, les paramètres suivant ont été analysés :
· Aspect /couleur
· Point de fusion
· Perte à la dessiccation
· Substances apparentées –HPLC
-impureté A (cyanoguanidine )
-autres impuretés individuelles
· Dosage (substances desséchées)

§ Conclusion :
Les résultats des analyses effectuées montrent qu’aucun changement de quelque nature que
se soit (dégradation, hydrolyse, changement de la structure chimique ou autre), n’est décelé
durant la période de l’étude.
Le produit demeure donc inchangé et ce composé est stable dans le temps.
45

II Les excipients :

La qualité d’un médicament ne dépend pas uniquement des propriétés physico-chimiques


du principe actif, mais également de celles des excipients qui lui sont associés.
Leur choix est dicté par leurs propriétés physico-mécaniques. L’étude des interactions
principe actif / excipients avant toute formulation, permet de mettre en évidence aussi bien les
incompatibilités entre ces composés que les interactions de synergie.
Les différents excipients entrant dans la formule sont représentés au tableau suivant :
Tableau (10) : les excipients et leur rôle dans la formule.

Excipients Rôle dans la formule

PVP K 25 Liant

Stéarate de Magnésium Lubrifiant

-HPMC 5cps Excipients de pelliculage


-Propylène glycol
-Dioxyde de titane

II.1. La povidone: [22]


également appelé PVP, c’est un homopolymère du N-vinyle-2-pyrrolidinone de formule
chimique (C6H9NO)n. Son poids moléculaire est compris entre 2500 et
3000 000. Polymère polyvinylique, se présentant sous forme d’une poudre blanche ou blanc-
jaune, sans odeur, hygroscopique, facilement soluble dans l’eau et dans l’alcool. Il est utilisé pour
ses propriétés de liant.
Ceux choisis pour l’étude sont les PVP K 30 et K 90. Les différentes qualités des polyvidones
sont caractérisées par leur viscosité en solutions représentée par une constante K, dépendante de
la masse moléculaire.
II.2. Stéarate de magnesium: [22] [CH3(CH2)16COO] 2Mg
Sa formule chimique est C36H70MgO4, C’est un mélange en proportions variées de stéarate de
magnésium, de palmitate et d’oléate. Il se présente sous forme de poudre fine, blanche,
visqueuse, avec une légère odeur et le gout d’acide stéarique.
Il existe sous 3 formes pseudo polymorphiques : anhydre, dihydraté et trihydraté. Son poids
moléculaire pour une poudre pure est de 591,27. Il est utilisé comme lubrifiant dans les formes
orales (capsule et comprimé). Il est également utilisé en cosmétologie et dans l’alimentation.

III Incompatibilités PA-Excipient : [55]


La Metformine ne présente aucune incompatibilité avec l’ensemble des excipients de la
formule.
Les seules substances avec lesquelles la Metformine est incompatible sont l’amidon et le
lactose, où il peut y avoir un changement du comportement thermique (changement du point de
fusion et de l’enthalpie correspondante)
46

La deuxième partie :

Procédé classique

I Matériel utilisé

Fabrication CONTROLE EN COURS DE


Ø 3 balances d’une capacité de 12, 60 ,300 kg
FABRICATION
de type SATORIUS Ø 03 Balance de portée de 12 kg, 60kg,
Ø Mélangeur granulateur COLLETTE de type et 300kg type SATORIUS
GRAL d’une capacité de 600L Ø Dessiccateur infra –rouge type
Ø Etuve type OLSA METTLER PM480
Ø Agitateur électrique ultra-tutax Ø Friabilimètre type ERWEKA TA
Ø Chariot avec plateaux garnis de papier sulfurisé Ø Duro mètre type ERWEKA30 DM
Ø Calibrateur de type FREWITT avec grille de 1.5 mm Ø Appareil de délitement de type
Ø Comprimeuse type KILLIAN RTS 32 ERWEKA ZT3
Ø Turbine d’enrobage-pelliculage GLATT Ø Pied à coulisse

II Description de mélangeur- granulateur :


Mélangeur granulateur COLLETE de type GRAL d’une capacité de 600L
-Le mélangeur-granulateur possède une pale d'agitation maintenant la poudre en mouvement à
l'intérieur d'un récipient clos.
- L'arbre de l'agitateur est vertical (figure(24)).
-L'agitateur possède trois pales et
-l'émotteur, dont le rôle est de prévenir la formation de gros agglomérats, est composé de pales
multiples.

Figure (24) : Mélangeur granulateur


47

III Mode opératoire du procédé:

III.1. Préparation du granulé :


Préparation de la solution liante
-Dans un fût de 100 l introduire : eau déminéralisée chauffée et introduire progressivement
X kg de PVP K25 (agitation pendant 10min)
Chargement des matières dans la cuve Colette
Le taux de remplissage est généralement de 70% du volume utile.
- Mélange à sec des poudres
Le mélange s'effectue grâce à la mise en rotation de la pale de fond de cuve.
- Mouillage
Mettre le mélangeur à une vitesse V1
Injection de liquide de mouillage (solvant ou solution liante)
- Granulation
Enclencher le granulateur.
- Séchage
Quand l'étape de granulation atteint son terme, répartir le grain sur des plateaux recouverts
de papier blanc.
Laisser sécher à froid dans l’étuve à une température Y≤ T≤ Z. (Temps de séchage 48h)
Contrôler l’humidité résiduelle du granulé qui doit être comprise entre h ≤HR ≤H.
Calibrage :
Transférer les granulés séchés sur le calibrateur oscillant avec une ouverture de maille 1.5
mm et procéder à l’opération de calibrage.
Humidité résiduelle doit être entre h et H.
Lubrification et mélange final
Transférer la totalité du grain calibré dans le mélangeur –granulateur COLLETTE et
incorporer : stéarate de magnésium (Durée de mélange est de 5min)

III.2. Compression du noyau :


-Le grain est comprimé sur machine rotative type KILLIAN RTS32, équipée de 32 poinçons
de 13.6mm/13.5 de diamètre, de rayon de courbure de 17/3mm au poids moyen 892mg, et ce
dans une pièce de température et à humidité contrôlées (MAX HR 40%, T° 21C)
-Séchage des comprimés :
Les comprimés sont recueillis directement sur des plateaux recouverts de papier blanc puis
placés dans l’étuve pour séchage a froid à une température comprise entre 20 et 25°C pendant
toute la nuit.

III.3. Pelliculage des comprimés :


La solution de pelliculage : elle est composée des excipients suivants :
Ø Hydroxy propylméthylcellulose 5 cps (HPMC)
Ø Dioxyde de titane
Ø Propylène glycol
Ø Eau déminéralisée.
Le pelliculage du noyau est réalisé dans une turbine d’enrobage type GLATT
48

Remarque : Certaines variables de procédé contrôlés pendant la fabrication sont :


- temps de mélange et vitesse des mélangeurs et granulateurs,
- quantité de solvant ajoutée en granulation,
- temps, température, et débit d’air dans les étuves de séchage
- taille d’ouverture du tamis de calibrage
- Humidité résiduelle ciblée
-La quantité de lubrifiant ajoutée durant le mélange final.

IV Contrôles effectués :
Ces tests d’analyse de procédé sont réalisés sur les 3 lots fabriqués avec l’équipement à
l’échelle industrielle.

IV.1. Contrôles du produit in process :


IV.1.1. Caractérisation des grains
Des prélèvements sont réalisés sur les trois lots et plusieurs paramètres sont contrôlés :

Mélange

Figure (25): Différents points de contrôle du procédé


Granulation classique

Séchage

Calibrage

Humidité résiduelle

Mélange final
Distribution granulométrique
Ecoulement
Tassement
Compression Uniformité de teneur

IV.1.1.1. Humidité résiduelle:

L’humidité résiduelle de la poudre est mesurée par la méthode de la perte à la dessiccation.


L'appareil est constitué d'une balance, d'un système de chauffage par lampe infra-rouge et d'une
imprimante.
La poudre à analyser est mise sur un plateau en aluminium avec lequel on a précédemment taré
la balance Une prise d'essai d'environ 5g est placée sous la balance.
L'appareil réalise ensuite la mesure de la perte de masse de l'échantillon chauffé à 105°C
pendant 5 min.
49

IV.1.1.2. Distribution granulométrique :


Attribut très important qui peut influencer la résistance, l’épaisseur, la désintégration, la
dissolution, la variation de masse et l’uniformité de teneur des comprimés. Cet attribut, testé par
analyse granulométrique, devrait être géré tout au long de la validation de procédé.
Analyse granulométrique est réalisé par tamisage selon les normes de la PE 7ème édition, les
tamis utilisé présentent des ouvertures de maille de 90µm jusqu’à 1000 µm.

IV.1.1.3. Ecoulement :

L’écoulement conditionne la régularité du remplissage donc du poids des comprimés et


l'uniformité de leur dosage, le temps d’écoulement est réalisé dans un entonnoir selon les normes
de la pharmacopée européenne.

IV.1.1.4. Aptitude au tassement :

Cette mesure permet de déterminer les volumes apparents avant et après tassement, l’aptitude
au tassement, ainsi que les masses volumiques apparentes. On dispose d’un appareil de
tassement appelé voluménomètre de tassement (250 chutes/min. d’une hauteur de 3 mm), d’une
éprouvette graduée de 250 ml et de 100g d’échantillon. La méthodologie est la suivante :
On mesure le volume apparent avant le tassement V0, puis le volume de tassement après
10coups noté V10.
On effectue ensuite 490 coups supplémentaires pour arriver à 500 coups de tassement et le
nouveau volume obtenu V500 est noté.
La différence V10-V500 est un marqueur de la capacité d’écoulement du produit pulvérulent.
Celui-ci sera d’autant meilleur que la différence sera faible.

IV.1.1.5. Homogénéité de répartition du principe actif dans le mélange :


Des échantillons de mélange sont prélevés et analysés pour assurer que le principe actif est
réparti dans le mélange de manière uniforme. Le temps de mélange le plus adapté doit être établi
pour éviter les difficultés d’homogénéité. La technique de prélèvement des échantillons est
critique pour valider ce test.

IV.1.2. Contrôles réalisés sur les comprimés in process :


IV.1.2.1. Masse individuelle des comprimés :

La masse individuelle des comprimés est déterminée tout au long de l’étape de compression
pour assurer que le mélange s’écoule correctement et que l’équipement fonctionne
convenablement. Les masses individuelles doivent généralement être comprises à ±5% de la
masse nominale. Les fluctuations ou les réglages répétés de la machine suppose une faible
capabilité du procédé (ex. : écoulement faible du grain) ou que la machine peut nécessiter une
opération de maintenance.

IV.1.2.2. Résistance des comprimés :

la résistance des comprimés est déterminée régulièrement pendant la compression pour


assurer que le procédé est toujours sous contrôle.
50

IV.1.2.3. Epaisseur des comprimés:


L’épaisseur des comprimés est également déterminée régulièrement et est directement reliée à
la résistance et à la masse des comprimés.

IV.2. Contrôles du produit fini :


IV.2.1. Apparence :
Les comprimés doivent être inspectés pour détecter des problèmes tels que des taches, des
points, des marbrures.

IV.2.2. Uniformité de teneur :


Des échantillons sont prélevés tout au long des trois lots analysés pour assurer que la forme
se conforme aux standards réglementaires ou des normes internes plus restreintes. Cela fournira
une indication sur le contrôle de l’homogénéité du mélange pendant l’étape de compression ou
de remplissage.

IV.2.3. Résistance des comprimés :

Paramètre critique pour la manutention et la performance.


IV.2.4. Friabilité des comprimés :
Caractéristique importante des comprimés pour éviter l’endommagement des comprimés ou
un empoussièrement excessif pendant les opérations de conditionnement et de stockage.
L’essai de friabilité est réalisé sur un échantillon de dix comprimés pesés avant et après l’essai
selon la monographie de la Pharmacopée Européenne 7ème édition.
La perte en masse doit être inférieure à 1%. L’appareil est réglé à 100 rotations pendant 4min
(25tour/min).

IV.2.5. Essai de désagrégation ou de délitement :


Il est réalisé sur six comprimés selon la monographie de la Pharmacopée Européenne 7ème
édition. Pour l’essai, on place dans chaque tube un comprimé puis on met en marche le dispositif
et on observe le comportement des comprimés en fonction du temps.
Le milieu utilisé est l’eau et la limite du temps de désintégration est de 30 minutes.

IV.2.6. Cinétique de dissolution:


La dissolution est importante pour assurer les caractéristiques propres à libération et
l’uniformité inter-lots.
Tout principe actif, pour être absorbé par l’organisme, doit préalablement se trouver sous
forme dissoute.
La libération de la molécule active de la forme pharmaceutique puis sa solubilisation
conditionnent donc son absorption.
La vitesse de dissolution d’une molécule est influencée par :

v La solubilité : conditionnée par la nature du solvant (viscosité), le coefficient de partage, le


pH du milieu, Elle dépend donc aussi de la forme galénique et des excipients employés.
v La surface de contact solide – liquide.
v La vitesse d’agitation.
v La température (37 °C).
51

Pour cet essai, nous avons utilisé un appareil à palettes. Cet appareil est constitué de six
palettes entraînées par un moteur et plongeant chacune dans un grand récipient cylindrique à
fond hémisphérique. Ces « bols », maintenus dans un bain-marie thermostaté à 37°C, sont
remplis de milieu tampon PH6.8 (1 litre).
Chaque agitateur, placé à une profondeur définie, tourne à vitesse constante 100 tour/min
(normes Pharmacopée européenne 7ème édition).
Six comprimés provenant de chaque lot
d’analyses sont utilisés. Chacun est placé dans
une cuve, puis l’agitation est mise en marche.
Nous réalisons des prélèvements par pipetage de3
ml à 5, 10, 15, 20, 30, 40min.
Les tubes sont ensuite filtrés puis dilué à 1/100 à
l’aide de milieu tampon.
Ces échantillons sont ensuite analysés au
spectrophotomètre UV. Les DO obtenues vont
nous permettre de retrouver les concentrations
en metformine dans le milieu et de voir leur
Figure (26) : appareil de dissolution
évolution, ceci par rapport à une solution témoin
SOTAX
réalisée préalablement. (cf. Annexe VI)

V Résultats et discussions

V.1. Résultats :

A. Grain fini
Tableau (11) : contrôles effectués sur le grain du procédé classique

RESULTATS
PARAMETRES NORMES
Lot001 Lot002 Lot003
Caractères
organoleptiques : Poudre granuleuse blanche conforme conforme conforme
Ø ASPECT
Identification de
Principe actif : Tâche principale du chromatogramme de conforme conforme conforme
la solution à examiner est semblable à
Ø C .C . M celle de la solution de référence

Dosage : 807.5 - 892.5 835.02 835.1 825.9


Ø METFORMINE(mg/cp)
172.9 - 191.1 187.14 187.6 187.9
Ø CHLORE (mg/cp)

Humidité résiduelle 1.2-1.5 1.33 1.23 1.56


52

Analyse granulométrique :

poids de refus lot001


18
16
14
12
10
8 poids de refus lot001
6
4
2
0
0 90 125 180 250 355 500 710 1000

Figure (27):distribution granulométrique Lot001

poids de refus lot 002


18
16
14
12
10
8 poids de refus
6
4
2
0
0 90 125 180 250 355 500 710 1000

Figure(28): distribution granulométrique Lot002

poids de refus lot 003


18
16
14
12
10
8 poids de refus
6
4
2
0
0 90 125 180 250 355 500 710 1000

Figure (29) : distribution granulométrique Lot003


53

Contrôles rhéologiques :

Lot 001 Lot 002 Lot 003 Conformité


t1 = 8,35 s t1 = 6.89 s t1 = 5.89 s t < 10 s pour les
t2 = 8,14 s t2 = 6,09 s t2 = 5.17 s trois lots s
t3 = 7,59 s t3 = 7,28 s t3 = 5.52 s
Temps
conformes aux
d’écoulement
t =8.02 t =6.75 t=5.50 exigences de la PE
7èmeédition

V10 - V500 < 20 mL


V0 = 136 ml V0 = 132.5 ml V0 = 129 ml
V10 = 130 ml V10 = 125 ml V10 = 120 ml conformes aux
Mesure du
V500 = 127 ml V500 = 123.5 ml V500 = 118 ml exigences de la PE
volume apparent
V10 - V500 = V10 - V500 = V10 - V500 = 7èmeédition
3 ml 1.5 ml 2 ml

Tableau (12): Détermination du temps d’écoulement et de l’aptitude au tassement


du grain du procédé classique

B. Produit fini
PARAMETRES NORMES LOT001 LOT002 LOT003
Caractères organoleptiques :
ü ASPECT Comprimés blancs biconvexes d’un CONFORME Conforme Conforme
diamètre de 13.6 mm

POIDS MOYEN (mg) 847.4 – 936.6 890.8 866.3 896.7

FRIABILITE (%) £ 1 0.19 0.2 0.14

TEMPS DE DESAGRAGATION
(minute) £ 30 15’ 55’’ 13 15.40

Identification du
principe actif La tâche principale du
chromatogramme de la solution à Conforme Conforme Conforme
Ø CCM examiner est semblable à celle de la
solution de référence
Dosage :
Ø Métformine (mg/cp) 807.5 - 892.5 850.5 835.6 857.3
Ø Chlore (mg/cp) 172.9 - 191.1 187.75 187.6 179.1

Tableau (13) : contrôles pharmaco-techniques et analytiques sur le produit fini du


procédé classique
54

Cinétiques de dissolution :

lot 001
120

100

80

60
Metformine%
40

20

0
0 10 20 30 40 50

Figure (30): cinétique de dissolution Lot 001

lot 002
1
0,9
0,8
0,7
0,6
0,5
0,4 Metformine%
0,3
0,2
0,1
0
0 10 20 30 40 50

Figure (31): cinétique de dissolution Lot 002

lot 003
100
90
80
70
60
50
40 Metformine%
30
20
10
0
0 10 20 30 40 50

Figure (32): cinétique de dissolution Lot 003


55

V.2. Discussions des résultats :

Distribution granulométrique :
Avant de présenter et de discuter les résultats obtenus, il faut préciser que au niveau de
PHARMAL, le mélangeur granulateur (Colette) ne dispose pas d’un système de pulvérisation (en
panne). le mouillage est réalisé par le versement direct de la solution liante sur la poudre.

La metformine présente après granulation, une large distribution granulométrique, étalée de 0


à 1000µ, elle est concentrée essentiellement dans les diamètres 500, 355 et 250µm.
Le grain est constitué d’un taux important de fines particules de taille inférieure à 180 µm.

Cette répartition granulométrique très étalée peut être expliquée par l’absence d’un système
de pulvérisation (ajout en masse de la solution liante se traduisant par un débit important
associée à une augmentation de la taille des gouttes).
Peu d’études se sont intéressées à l’effet du débit d’ajout de liquide de mouillage sur la
granulation dans un mélangeur- granulateur à haut cisaillement , Dévay et AL, (2006) [39]ont
montré que l’augmentation de débit entraine la réduction de diamètre moyen des grains qui peut
être due à une réduction de temps de nucléation et donc à une granulation rapide .
D’autres études sont intéressées à l’effet de la distribution de liquide de mouillage sur la
taille des grains , c’est ainsi les études de Knight et al(1998)[48], Wauters et al(2002) [58]et Ax
et al, (2008) [34]ont montré que la distribution de liquide de mouillage en fonction de la taille
des grains évolue pour passer d’un stade très hétérogène en début de procédé à un stade
relativement homogène à la fin de procédé ,le temps nécessaire pour atteindre une distribution
homogène augmente avec la taille des gouttes du liquide lorsque celui-ci est ajouté sous forme
atomisée ou lorsque le liant est ajouté en masse à la poudre .

Les tests rhéologiques :


Les tests rhéologiques réalisés sur les 3 lots analysés sont conformes aux spécifications de la
Pharmacopée européenne 7ème édition (écoulement <10s, tassement<20 ml), et par conséquent, le
remplissage de la matrice lors de la compression se fera de manière régulière.

Les tests pharmaco-techniques et analytiques :

Sont conformes aux exigences de la Pharmacopée Européenne 7ème édition.

La dissolution :
- Pour les trois lots analysés, on remarque que les allures des courbes des cinétiques de libération
sont comparables.

- Pour les trois lots on note qu’au bout de 10min plus de 50% du principe actif est libéré dans le
milieu.
- Au bout de 30 min plus de 90% du principe actif est libéré dans le milieu, ce qui répond aux
exigences de la pharmacopée américaine 36ème édition (normes : plus de 80% est libéré en moins
de 30 min).
56

La troisième partie :
Procédé continu

I Introduction :
La granulation en lit d’air fluidisé est de plus en plus utilisée en technologie pharmaceutique
et elle apparait comme une technique de choix grâce aux nombreux avantages qu’elle présente :
Utilisation d’un seul équipement pour effectuer plusieurs opérations (M.G.S), l’obtention
d’un produit homogène et reproductible quant à la répartition du principe actif, système
complètement clos, séchage plus rapide et plus performant (ces appareils ont tout à bord été
utilisés comme sécheur dans le procède poly phasique)
Ces appareils présentent cependant trois inconvénients, majeurs dans certains cas : pour les
produits friables, l’attrition due aux frottements peut entrainer l’apparition des fines en quantité
importante, la mise au point de du procédé de granulation en lit fluidisé est assez délicate, les
poudres très cohésives, ou à la forme particulière (micronisées, en aiguilles ou lamelles) sont
difficiles à traiter.

II Matériel utilisé
Fabrication Contrôle en cours de fabrication
Ø Lit d’air fluidisé GLATT GCPG 1.1 Ø Entonnoir en verre normalisé
Ø Clibrateur type FREWITT avec une grille Ø Appareil de tassement type ERWEKA
en acier inoxydable d’un diamètre de Ø Tamiseuse type RETSCH
1.6mm Ø Dessiccateur infra rouge type
Ø Comprimeuse type KILLIAN METTLER
Ø Agitateur électrique ultra-tutax Ø Friabilimètre ERWEKA
Ø Balance type SATORIUS Ø Duromètre type PHARMA TEST
Ø Pied à coulisse

III Description de l’appareil :


Les essais d’agglomération sont réalisés sur un pilote Uni-Glatt (Figure 33) (Glatt
GPCG 1-1, Celui-ci permet la fluidisation par de l’air chaud des particules introduites dans la
cuve, la pulvérisation d’un liquide qui mouille la surface des particules fluidisées pour produire
leur agglomération, et le séchage des ponts liquides.
La cuve de fluidisation a la forme d’un cône tronqué (diamètre inférieur 14cm ; hauteur 0,55 m).
Dans la partie inférieure de la cuve, une grille à mailles régulières carrées 100µm permet de
distribuer l’air de fluidisation.
Au dessus de la cuve, un filtre à manches retient les fines particules entraînées par l’air de
fluidisation.
Au dessus de la cuve, un filtre à manche retient les particules de poudre entrainées par l’air
de fluidisation Ces particules sont recerclées par le système de secouage du filtre, réglable en
durée et fréquence.
57

III.1. Dispositif de pulvérisation :


Le dispositif de pulvérisation est constitué :
v Bras de buse pulvérisation comprenant les
tuyaux d’alimentation de l’air et de liquide de
pulvérisation, la tête de la buse et la bride du
bras de buse pour la fixation sur le réservoir à
produit.
v Pompe tubulaire pour le refoulement du liquide
de pulvérisation.
v Les raccords de tube entre la buse et la pompe.

III.2. Commande de l’appareil :


La pupitre de commande est montré de façon à pouvoir
pivoter sur le plateau de la partie inferieur de l’appareil
et contient la terminale interface de l’operateur OP 37
pour les fonctions suivantes :

Ø Manœuvre de l’appareil.
Ø Paramétrage et affichage des états de l’appareil. Figure (33) : lit d’air fluidisé
Ø Signalisation des dérangements.

L’armoire de commande est située dans la partie inferieure du carter et contient le


microprocesseur ainsi que l’alimentation électrique

III.3. Air de fluidisation :


L’air ambiant est aspiré par un ventilateur de puissance constante situé à la sortie du
dispositif. Son débit est réglé par un clapet dont l’ouverture peut varier de 0 à 90°. Il est chauffé
par des résistances électriques, et sa température est régulée à partir d’une mesure de température
avec une sonde placée juste après les résistances dans le conduit d’entrée.

III.4. Liquide à pulvériser :


Le récipient contenant le liquide à pulvériser est placé dans une éprouvette qui permet de
surveiller le volume de liquide pulvérisé.
Le liquide est délivré par une pompe péristaltique (1B-1003-R/65) réglable (0 à 0,10 l/min).

Etalonnage de la pompe péristaltique. (Diamètre du tuyau : 5 mm)

Réglage de la pompe tr/min Débit liquide (ml.min)


5 3.05
10 5,35
20 12.5

Tableau (14): étalonnage de la pompe péristaltique


58

IV La mise au point des paramètres préliminaires de lit d’air fluidisé :

La mise au point des paramètres de lit d’air fluidisé est une opération assez délicate, elle est
orientée à la fois par les propriétés des matières première et par l’expérience du manipulateur.
Une recherche bibliographique sur internet nous a permis d’avoir quelques informations sur le
procédé de fabrication de comprimés à base de metformine en lit d’air fluidisé, qui peuvent être
utiles pour notre travail.

Le premier document consiste en un brevet américain inscrit sous le N° : US20070218129 et


portant le nom [Composition pharmaceutique solide dispersible et/ou orodispersible non
pelliculée contenant au moins le principe actif metformine, et procédé de préparation] dans
lequel figure la température de production (40°C). [35]
Un deuxième document publié par un fournisseur de matières premières indique la température
de décomposition de la metformine (˃230°C). [59]

En ce qui concerne le débit de fluidisation et la pression de l’air, ils dépendent de la masse


volumique de la poudre et sont déterminés par l’appréciation visuelle de la hauteur de lit de
poudre en cours de la granulation

V Mode opératoire de procédé :

V.1. La pesée des matières premières.


V.2. La préparation du pilote : (30mn) avant l’essai consiste à :
-Mettre en place les filtres puis placer la cuve sur le pilote
-Régler la buse de pulvérisation (position 2 avec 0 tour) et la monter sur la cuve.
-Brancher les différentes connections du pilote :

ü l’air comprimé et l’arrivée de liquide pour la buse pneumatique ;


ü le thermocouple pour la mesure de température de l’air à l’intérieur de la cuve.
ü la sonde de l’anémomètre pour la mesure de vitesse d’air en sortie.

-Placer l’éprouvette contenant le liquide à pulvériser.


- Avec la pompe on remplit le tuyau d’arrivée de liquide jusqu’à l’entrée dans la buse.
-Régler :
ü le débit de la pompe pour délivrer le liquide à pulvériser ;
ü la pression de l’air comprimé pour la pulvérisation
ü la fréquence de secouage des filtres (30s/2min)

-Afficher la consigne de température de l’air.


-Mettre en marche le ventilateur (clapet fermé) et fixer la hauteur du lit fluidisé en ouvrant
doucement le clapet.
-Démarrer l’acquisition des données (température de l’air dans la cuve et masse pulvérisée) au
niveau de l’ordinateur (programme Glatt).
59

V.3. Les essais d’agglomération :


Les essais d’agglomération consistent en trois étapes :
1. Chauffage du lit :
On attend environ 15 min pour obtenir une température de l’air homogène et constante dans le
lit fluidisé.
2. Pulvérisation / Séchage :

- la durée dépend du débit de liquide choisi et le volume de liant introduit.


- La pompe péristaltique délivre un débit volumique de liquide constant, ce débit ainsi que la
température de consigne sont maintenus constants pendant toute cette phase.
-le débit de l’air de fluidisation sera augmenté en fonction de la formation du grain.

3. Refroidissement / Séchage final :


Une fois la pulvérisation arrêtée (arrêt de la pompe)
-la température de consigne pour l’air de fluidisation est maintenu constante
-La durée de cette étape dépend de l’humidité résiduelle ciblée.
Pendant l’étape de pulvérisation / séchage, des échantillons de poudre sont prélevés
régulièrement, chaque 5 ou 10 min, pour l’analyse macroscopique pour surveillance de la
formation du grain et son humidité résiduelle.
Les paramètres opératoires que nous avons fait varier sont la charge initiale de matière
première, la température de consigne de l’air, le débit de la solution pulvérisée et son volume, la
pression et le débit d’air de fluidisation.

V.4. Calibrage :
Le calibrage est réalisé sur le calibrateur oscillant FREWITT avec une ouverture de maille
1.6mm

V.5. Compression :
Le grain est comprimé sur une machine rotative Kilian & Co type RL équipée de 16 poinçons de
13 mm de diamètre

V.6. Contrôles réalisés :

Ø Sur le grain :
ü Distribution granulométrique
ü Friabilité de grain
ü Temps d’écoulement
ü Aptitude au tassement
Ø Sur les comprimés :
ü Poids moyen
ü Friabilité
ü Dureté
Pour les lots de validation, d’autres tests sont réalisés :
ü Uniformité de teneur (en Metformine, et en Chlore)
ü Test de dissolution.
VI Déroulement des essais
60

Premier essai
I Introduction :
La granulation étant l'une des étapes clés du procédé, l’objectif du premier essai porte sur la
caractérisation des paramètres de pulvérisation et du séchage (débit de l’air, volume et débit de
pulvérisation de la solution liante, et le temps de la granulation et de séchage) afin de fixer les
domaines de variation de chaque paramètre et de l’optimiser.

Avant d’entamer la granulation, il faut noter qu’aucun changement n’a été apporté à la
formule.
ü Le volume d’eau utilisé dans la préparation de la solution liante a été choisi de façon
empirique en tenant compte des facteurs suivants :
-La température de production assez élevée avoisinant les 40 °C, qui induit un séchage rapide
de la poudre.
- La viscosité trop importante de la solution liante (procédé classique : 77%) qui peut affecter
le système de pulvérisation.
Donc, le volume retenu pour le premier essai est 6 fois le volume utilisé dans le procédé
classique, soit 300ml.
ü Le débit de pulvérisation : vu le volume important de la solution liante, et afin de
raccourcir l’étape de pulvérisation, un débit assez important (20 tr/m) est choisi.

II Déroulement de l’essai
A. Pesée des matières premières :

Tableau (15) : Formule pour la spécialité pharmaceutique (pour un lot 700g)

Matière première Formule unitaire Formule centésimale Lot standard


Théorique (mg) Théorique (%) De 700g
Metformine 850 95.29 667.03
PVP 25 X - -
Stéarate de Mg Y - -
Eau - - 300ml

B. Préparation du granulé
ü Préparation de la solution liante
Dans un Becher de 500ml introduire :
-Eau déminéralisée 300ml
- Introduire progressivement X g de PVP 25 et mélanger à l’aide d’un agitateur électrique
- Temps de mélange 15mn

ü Préparation du GLATT :
· Brancher les différentes connections
· Réglage de la pompe
· Réglage de la buse : position 2 / Serrage 0
61

ü Préchauffage :
· Préchauffage de GLATT pendant 10 min
· Incorporation de la matière première
ü Pulvérisation :
Mettre la pompe en marche en incorporant la solution liante volume 300ml
Temps de pulvérisation 12min

ü Séchage : (Temps 25 min)


ü Refroidissement : (Temps 12 min)

Tableau (16) : Différentes étapes et paramètres de l’essai 1.

Paramètres préchauffage pulvérisation séchage refroidisseme


étape nt
Débit d’entrée de 90M³/h 160 M³/h 250m³/h
250 m³/h
l’air (M3/h) [10 -95] [50-200] [5-300]
Température 40°C 45°C 40°C
_
d’entrée de l’air (°C) [30 -50] [5 -60] [30 -55]
Température de
[20 -40] [10 -50] [20 -50] _
production (°C)
Température de
[20 -38] [20 -38] [24 -42] _
sortie de l’air (°C)
Débit de 20 tr/min
_ _ _
pulvérisation (12.5ml/min)
Pression (bar) 1.2 1.2 1.2 1.2
Temps (min) 10min 12 min 10min 15min 12min
HR 2.5% 0.45% 0.65%

Remarque : un collage important a été constaté contre les parois et les filtres.

C. Calibrage :

Transférer le granulé sur le calibrateur oscillant FREWITT équipée d’une grille en acier
inoxydable avec une ouverture de maille 1.6mm
Temps de calibrage 15 min
HR : 0.65%

D. Lubrification et le mélange final :


Transfert des granulés dans mélangeur granulateur et on incorpore stéarate de magnésium
La durée de mélange 5 min.

E. Compression :
Le grain est comprimé sur une machine rotative Kilian & Co type RL équipée de 16
poinçons de 13 mm de diamètre.
Des prélèvements sont réalisés au cours de la compression pour vérifier les paramètres
suivants :
62

Poids moyen sur 10comprimés : 847.4-936.6 mg


Uniformité de masse sur 20 comprimés PM±5%
Dureté 4-8kp
Epaisseur : 6.3-6.7 mm
Friabilité ≤1%
Délitement ≤30mn

III Contrôles effectués


III.1. Contrôles rhéologiques du grain

Tassement (ml)
Ecoulement (sec)
ESSAI

T1 T2 T3 T V0 V10 V500 V1250 V10-V500

Essai 1 8.35 8.14 7.59 8.02 136 130 127 127 3


t < 10 s pour les trois tests V10 - V500 < 20 ml
Conformité
conformes aux exigences de la conforme aux exigences de la pharmacopée
PE 7èmeédition. européenne 7èmeédition.

Tableau (17) : Détermination des propriétés d’écoulement et de tassement du grain de l’essai 1.

III.2. Analyse granulométrique et friabilité du grain :


Les poudres sont toujours soumises à des contraintes mécaniques pendant et après le
procédé de fabrication, ce qui produit l’abrasion, l’attrition ou la rupture des agglomérats pas
bien consolidés. En conséquence, des petites particules sont formées, modifiant les propriétés
d’usage de la poudre et il est nécessaire de les séparer.

Différentes techniques existent pour mesurer la friabilité : tamisage, tambour rotatif, impact,
fluidisation etc (Bemrose et Dridwater, 1987 [35] ; Yan et Barbosa-Canovas, 2001[59] ; Utsumi
et al., 2001)[56]. En général, la friabilité s’exprime comme le pourcentage de la poudre dont la
taille initiale a été réduite, après avoir été soumise à des chocs mécaniques dans un appareil
spécifique et pendant un temps donné .Cependant, il n’existe pas d’indice universel de friabilité.

Dans notre étude, et vu à l’indisponibilité de ces types d’appareil, nous avons opté pour le
test de broyage dans le tambour rotatif et dont la mise en œuvre dans notre laboratoire ne posait
pas de difficulté particulière (figure(34)).

Les mesures de friabilité sont réalisées sur un échantillon de 100 g de poudre placé dans le
friabilimètre, le grain est soumis à un broyage à une vitesse de 25tr/min pendant 5min.
À la fin de l’opération, une distribution granulométrique est réalisée sur la poudre afin de
déterminer le taux de fines générés en comparaison avec la distribution granulométrique de grain
sans le test de friabilité.
63

Indice de friabilité est calculé selon la relation suivante :


é é é
F = × 100

F = 0.53 %

Figure(34) : friabilité de grain

35

30

25

20
poids de refus
15 poid apres test

10

0
0 90 125 180 250 355 500 710 1000

Figure (35): distribution granulométrique de l’essai 001


la distribution granulometrique n’a pas evoluée de façon considerable apres essais de friabilité, le
grain n’est donc pas friable ce qui rend compte de la bonne cohésion du grain

III.3. Contrôles effectués sur les comprimés :

PARAMETRES NORMES LOT001


Caractères organoleptiques :
ASPECT Comprimés blancs biconvexes d’un CONFORME
diamètre de 13 mm

POIDS MOYEN (mg) 847.4 – 936.6 875.1

FRIABILITE (%) £ 1 2.18%

TEMPS DE DESAGRAGATION (minute) £ 30 12min

Tableau (18) : contrôles pharmaco-techniques des comprimé de l’essai 001


64

IV Commentaires et discussion :

Commentaires Discussion

Ce collage peut être attribué a la position trop haute de la


buse (position 2) par rapport au mélange fluidisé entrainant
un collage important contre les un sous mouillage de la poudre avec mouillage des parois
parois et les filtres.
de l’appareil provoquant l’adhésion de la poudre sur
celles-ci. (Schoefer et Worts)[53].

Granulométrie :
ü Distribution homogène (75% La grosse taille des grains est expliquée par le débit de
du grain ∈[500-1000µ] ) pulvérisation important, ce qui a été démontré par une
ü Grain grossier. étude faite par Prioux et coll. [52] Sur l’influence de débit
ü Peu friable. de pulvérisation sur la granulométrie.
ü Peu de fines (6.5%).

HR : Humidité résiduelle < à Cette humidité basse est attribuée au temps de séchage
l’humidité ciblée (grain sec) important (25 min) et au débit d’entrée d’air important
(250m³/s).

Comprimés friables Ceci est du au grain qui est trop sec.

Tableau (19) : Commentaires et discussion des résultats de l’essai 001

V Conclusion : nous décidons d’apporter les changements suivants sur le prochain essai :
· Changement de la position de la buse.
· Optimisation du débit de pulvérisation.
· Diminuer le temps de séchage et le débit d’entrée d’air.
65

Deuxième essai

I Introduction :
A fin de corriger les inconvénients rencontrés durant le premier essai nous avons choisi de
procéder de la manière suivante :
· La buse : afin de parer au phénomène de collage, la buse est placée à une position
plus basse (position 1).
· Débit de pulvérisation : afin de réduire la grosseur du grain, nous avons décidé
d’optimiser le débit de pulvérisation, et ce en commençant par un débit faible
(5tr/mn) puis en l’augmentant progressivement tout en surveillant la formation des
granulés.
· Pour réduire le temps de pulvérisation important généré par un débit de pulvérisation
faible, nous avons choisi de diminuer le volume d’eau de la solution liante à 3 fois le
volume utilisé dans le procédé classique, soit 150ml.
· Humidité résiduelle : pour réduire l’humidité résiduelle nous avons diminué le temps
de séchage ainsi que le débit d’entrée d’air.

II Déroulement de l’essai :
-Pesée des matières premières.
Matière Formule unitaire Formule centésimale Lot standard
première théorique théorique De 1000g
Metformine 850 95.29 952.1g
PVP 25 X - -
Stéarate de Mg Y - -
eau 150ml

Tableau (20) : Formule pour la spécialité pharmaceutique formule pour un lot de 1000 g

-Préparation de la solution liante : X g de PVP dans 150ml de l’eau purifiée


-Granulation en lit d’air fluidisé :

Refroidisse
préchauffage Pulvérisation Séchage ment
débit de l’air 90m³/h 160m³/h 160 160 180 180 200 200 200
T° d’entrée de 40°C 45°C 45 50 55 55 55 50 -
l’air (°C) [30-50] [30-70]
T° de 37,3 [20-40] -
production (°C) [20-40]
T° de sortie(°C) 34,8 [20-38] -
[20-38]
Débit de - 5tr/min 7 10tr/min -
pulvérisation (3.03ml/mn) (5.35ml/mn)
Pression (bar) 1,2 1,2 1,2 1,2 1,2 1,2 1,2 1,2 1.2
HR (%) - - - - - - 1.26 0.72 -
Temps (min) 13min 5min 10 10 5 5 10 15 2
Tableau (21) : Etapes et paramètres de l’essai 2.
66

-Calibrage :
HR : 0.87%
-Compression :

III -Contrôles réalisés :


III.1. Contrôles rhéologiques du grain

Tassement (ml)
Ecoulement (sec)
ESSAI

T1 T2 T3 T V0 V10 V500 V1250 V10-V500

Essai 2 9.49 10.1 7.92 9.17 156 150 142 142 8


t < 10 s pour les trois tests V10 - V500 < 20 mL
Conformité
conformes aux exigences de la conformes aux exigences de la pharmacopée
PE 7ème édition. européenne 7èmeédition.

Tableau (22) : Détermination des propriétés d’écoulement et de tassement du grain de l’essai 2

III.2. Distribution granulométrique :

35

30

25

20
poids de refus
15 poid apres test

10

0
0 90 125 180 250 355 500 710 1000

Figure (36): distribution granulométrique essai 002


Friabilité du grain : F= 0.6%
67

III.3. Contrôles des comprimés :


PARAMETRES NORMES LOT001
Caractères organoleptiques : Comprimés blancs biconvexes d’un CONFORME
ASPECT diamètre de 13 mm

847.4 – 936.6 854.7


POIDS MOYEN (mg)

FRIABILITE (%) £ 1 1.32 %

TEMPS DE DESAGRAGATION (minute) £ 30 12.5min

Tableau (23) : contrôles pharmaco-techniques des comprimé de l’essai 002

IV Discussion et commentaires : Tableau (24)


commentaires Discussions
Pas de collage contre les parois de La position de la buse est bonne
l’appareil

5tr/min : granulation inefficace Lorsque le débit diminue, il ya une diminution de


+ longue durée de pulvérisation la taille des gouttes pulvérisées qui entraine une
Débit de pulvérisation

diminution de la tailles des agglomérats obtenus


7tr/ min : granulation inefficace et un allongement de la durée de granulation ; de
+ longue durée de pulvérisation plus cet allongement exposera les granulés à
des forces de frottement qui induisent la
formation de fines. (Waldie et al.(1987)[57]
L’optimum étant de trouver l’équilibre entre le
10tr/min : bonne granulation +
débit le plus rapide et une granulation efficace.
une durée moyenne de
Un débit de 10tr/min permet éventuellement de
pulvérisation
trouver cet équilibre

Granulométrie :
ü Distribution homogène (78% du
Diminution de la taille des granulés à cause de la
grain ∈ [355-1000µ])
diminution de débit de pulvérisation.
ü Peu friable.
ü Peu de fines (6.5%).
HR : Humidité résiduelle < à l’humidité le temps de séchage employé (15min) est
ciblée (grain sec) toujours important.
Comprimés friables Ceci est du au grain sec.

V .Conclusion :
· Vue la bonne granulation obtenue avec un débit de 10 tr/min, nous décidons de le
maintenir pour les prochains essais.
· Pour augmenter l’humidité résiduelle nous décidons de diminuer encore une fois le
temps de séchage.
68

Troisième essai

I Introduction :
Au cours de cet essai, nous avons maintenu tous les paramètres de production sauf le
temps de séchage qui a été raccourci à 10min, dans le but d’augmenter l’humidité résiduelle.

II Déroulement de l’essai :
-Pesée des matières premières.
-Préparation de la solution liante.
-Granulation en lit d’air fluidisé :

Paramètres préchauffage pulvérisation séchage Refroidiss-


étape ement
Débit d’entrée de 90M³/h 160 M³/h 180m³/h 180 m³/h 180m³/h
l’air [10 -95] [50-250] [5-250] [5-300]
Température 40°C 45°C 45°C 45°C _
d’entrée de l’air [30 -50] [30-70] [30 -55] [30 -55]
Température de [20 -40] 40-42 [20 -50] [20 -50] _
production [20 -50]
Température de [20 -38] [20 -38] [24 -42] [24 -42] _
sortie de l’air
Débit de _ 10 tr/mn - _
pulvérisation (5.35 ml/min)
Temps 7min 15 min 13min 10min 2min
HR 2% 0.97%

Tableau (25) : Etapes et paramètres de l’essai 3


-Calibrage :
HR=1.03%
-Compression

III Contrôles réalisés :


III.1. Contrôles rhéologiques du grain :

Tassement (ml)
Ecoulement (sec)
ESSAI

T1 T2 T3 T V0 V10 V500 V1250 V10-V500

Essai 3 9.15 9.05 8.92 9.04 169 166 163 163 3


t < 10 s pour les trois tests V10 - V500 < 20 mL
Conformité
conformes aux exigences de la conformes aux exigences de la pharmacopée
PE 7èmeédition. européenne 7ème édition.
Tableau (26) : Détermination des propriétés d’écoulement et de tassement du grain de l’essai 3
69

III.2. Distribution granulométrique :


50
45
40
35
30
25 poids de refus
20 poid apres test
15
10
5
0
0 90 125 180 250 355 500 710 1000

Figure (37): distribution granulométrique essai 003

Friabilité du grain : F = 0.54%


III.3. Contrôles des comprimés :

PARAMETRES NORMES LOT001


Caractères organoleptiques :
ASPECT Comprimés blancs biconvexes d’un CONFORME
diamètre de 13 mm

POIDS MOYEN (mg) 847.4 – 936.6 854.7

FRIABILITE (%) £ 1 0.33 %

TEMPS DE DESAGRAGATION (minute) £ 30 13.5min

Tableau (27) : contrôles pharmaco-techniques des comprimé de l’essai 003

IV Discussion et Conclusion :
-les résultats obtenus montrent que le grain présente toujours une distribution homogène avec
très peu de fines, peu friable
-l’humidité résiduelle a augmenté par rapport à l’essai 2, mais reste toujours en dessous du
taux compatible avec l’obtention de comprimés avec une dureté satisfaisante. Donc une
réduction du temps de séchage est envisagée dans le prochain essai.
-pour les comprimés : tous les contrôles sont conformes aux exigences de la PE 7ème Edition,
y compris la friabilité.
70

Le quatrième essai

I Introduction :
Dans ce 4ème essai, on a envisagé de diminuer le temps de séchage à 5min au lieu de 10min
dans le but d’augmenter l’humidité résiduelle du grain.

II Déroulement de l’essai :
-pesée des matières premières.
-préparation de la solution liante.
-granulation en lit d’air fluidisé :

Paramètres préchauffage pulvérisation séchage refroidisse


étape ment
Débit d’entrée de 90M³/h 160 M³/h 200 M³/h 200m³/h 250
l’air [10 -95] [50-200] [50-200] [5-300] m³/h
Température 40°C 45°C 45°C 45°C _
d’entrée de l’air [30 -50] [5 -60] [5 -60] [30 -55]
Température de [20 -40] [10 -50] [10 -50] [20 -50] _
production
Température de [20 -38] [20 -38] [20 -38] [24 -42] _
sortie de l’air
Débit de _ 10 tr/min - _
pulvérisation (5.35 ml/min)
Temps 10min 15 min 13min 5min 1min

HR 2.13 % 1.10%

Tableau (28) : étapes et paramètres de l’essai 4


-Calibrage :
HR : 1.14%.
-Compression
III Contrôles réalisés :

III.1. Contrôles rhéologiques du grain


Tableau(29) : Détermination des propriétés d’écoulement et de tassement du grain de l’essai 4
Tassement (ml)
Ecoulement (sec)
ESSAI
T1 T2 T3 T V0 V10 V500 V1250 V10-V500

Essai 4 9.59 9.14 9.02 9.25 174 172 168 168 4


t < 10 s pour les trois tests V10 - V500 < 20 mL
Conformité
conformes aux exigences de la conformes aux exigences de la pharmacopée
PE 7ème édition. européenne 7ème édition.
71

III.2. Distribution granulométrique :


40

35

30

25

20 poids de refus

15 poid de refus apres friabilité

10

0
0 90 125 180 250 355 500 710 1000

Figure (38): distribution granulométrique essai 004

III.3. Contrôles sur les comprimés :

PARAMETRES NORMES Essai 004


Caractères organoleptiques : Comprimés blancs biconvexes CONFORME
ü ASPECT d’un diamètre de 13 mm
POIDS MOYEN (mg) 847.4 – 936.6 879.1
FRIABILITE (%) £ 1 0.30
TEMPS DE DESAGRAGATION (minute) £ 30 15’ 55’’
DURETE (kp) 9-12 conforme

Tableau (30) : contrôles pharmaco-techniques des comprimés de l’essai 004

IVDiscussion :
-Grain : le grain obtenu présente toujours le même profil de distribution granulométrique
(grain homogène peu friable et avec très peu de fines).
-Les tests rhéologiques sont conformes.
-Les comprimés : tous les essais pharmaco-techniques sont conformes aux normes requises.

V Conclusion
On peut dire que ce lot satisfait à toutes les exigences de la PE 7ème édition, donc on le
considère comme étant le premier lot de validation.
Il ne reste plus que de confirmer la reproductibilité de procédé à travers deux autres essais
de validation.
72

Deuxième et troisième essai de validation

Durant ces essais on a essayé de reproduire les mêmes conditions opératoires dans
lesquelles s’est déroulé l’essai précédent
Tous les contrôles pharmaco-techniques ont été réalisés sur le grain et les comprimés.

I Contrôles effectués
I.1. Contrôles rhéologiques du grain :
Tassement (ml)
Ecoulement (sec)
ESSAI
T1 T2 T3 T V0 V10 V500 V1250 V10-V500

Essai 5
9.35 9.20 8.49 9.01 173 171 169 169 2

Essai 6
8.40 8.85 9.02 8.75 172 171 168 168 3
t < 10 s pour les trois tests V10 - V500 < 20 mL
Conformité
conformes aux exigences de la conformes aux exigences de la pharmacopée
PE 7ème édition. européenne 7ème édition.

Tableau (31) : Détermination des propriétés d’écoulement et de tassement du grain


des essais 5 et 6

I.2. Distribution granulométrique :

40

35

30

25

20 apres friabilité

15 poid de refus

10

0
0 90 125 180 250 355 500 710 1000

Figure (39) : Distribution granulométrique essai 005


73

40

35

30

25

20 apres friabilité

15 poid de refus

10

0
0 90 125 180 250 355 500 710 1000

Figure (40) : Distribution granulométrique essai 006

I.3. Contrôles sur les comprimés :


PARAMETRES NORMES LOT 005 LOT006
Comprimés blancs
Caractères organoleptiques :
biconvexes d’un Conforme Conforme
ü ASPECT
diamètre de 13 mm
POIDS MOYEN (mg) 847.4 – 936.6 905.0 907.4
FRIABILITE (%) £ 1 0.56 0.42
TEMPS DE DESAGRAGATION
£ 30 13 12
(minute)
DURETE (kp) 9-12 conforme conforme

Tableau (32) : contrôles pharmaco-techniques des comprimés des essais 5 et 6

I.4. Discussion :
Tous les contrôles pharmaco-techniques effectués aussi bien sur le grain que sur les
comprimés sont conformes aux exigences requises .

-Les résultats des trois lots de validation sont quasiment identiques, ce qui prouve la
reproductibilité du procédé.

-Les tests analytiques (uniformité de teneur, cinétique de dissolution) doivent être effectués
sur les trois lots de validation.

II Les tests analytiques :


II.1. Uniformité de teneur :
Consiste en un dosage de la teneur en metformine et en chlore :
-Le dosage de la metformine se fait par Spectrophotométrie UV à 232 nm
74

-Le dosage du chlore se fait par Potentiométrie.


Les résultats obtenus sont représentés dans le tableau suivant :

PARAMETRES NORMES Lot004 Lot005 LOT006


Dosage :
Ø Metformine (mg/cp) 807.5 - 892.5 845.3 853.7 867.5

Ø Chlore (mg/cp) 172.9 - 191.1 180.6 190.1 187.61

Tableau (33) : contrôles analytiques des trois lots de validation.

II.2. Cinétique de dissolution :


Les essais de dissolution pour les deux lots de validation sont réalisés dans les mêmes
conditions que les lots du procédé discontinu.

§ Appareil : Dissolutest SOTAX.


§ Milieu de dissolution : Solution à 0,68 % m / v du dihydrogénophosphate de
potassium ajusté au pH 6,8 par addition de soude à 1 M
§ Vitesse d’agitation : 100 ± 5 trs /min.
§ Longueur d’onde : 232 nm
§ Volume du milieu : 1000 ml
§ Température =37 ± 0.5°C
Les prélèvements ont été réalisés après 5, 10, 15,20 et 30min et analysés au
Spectrophotomètre UV à la longueur d’onde 232nm.
Les profils de dissolution des deux lots de validation sont représentés aux figures (41) (42) et
(43).

Essai 004
100
90
80
70
60
50
40 metformine
30
20
10
0
0 5 10 15 20 25 30 35

Figure (41) : cinétique de dissolution de l'essai 4


75

Essai 005
100
90
80
70
60
50
40 metformine
30
20
10
0
0 5 10 15 20 25 30 35

Figure (42) : cinétique de dissolution de l'essai 5

Essai 006
100
90
80
70
60
50
40 metformine
30
20
10
0
0 5 10 15 20 25 30 35

Figure (43) : cinétique de dissolution de l'essai 6

II.3. Discussion :
Ø L’observation des deux profils de dissolution montre qu’ils présentent des allures
comparables.
Ø La pente de la courbe est plus importante au départ, par la suite elle s’attenue au cours du
temps et forme un pallier. Ce qui montre une libération importante du principe actif dès
le début du test, la quantité du principe actif restante dans le comprimé se solubilise par
la suite plus lentement
Ø Au bout de 5 min, plus de 50% de principe actif est libéré dans le milieu.
Ø Au bout de 30min, plus de 90% de principe actif est libéré dans le milieu ce qui est
conformes aux exigences de la pharmacopée américaine 36ème édition (plus de 80% en
30min).
76

Conclusion :

La granulation humide est un procédé complexe dans sa mise au point du fait de la


variabilité des matières à granuler et des propriétés de ces matières premières.

Les équipements ont évolué à partir de la connaissance des mécanismes de la granulation et


chacun de ces équipements a des spécificités propres qu’il faut prendre en compte.
C’est pourquoi la connaissance de tous les paramètres influençant la qualité du grain final
est essentielle.

La mise au point se fait d’une manière générale empiriquement, la connaissance des


paramètres et leur impact permet de gagner un temps précieux en orientant les choix et en
prévoyant les conséquences de ces choix.

L’objectif initial de notre travail était de valider le changement du procédé de fabrication de


comprimés de metformine 850mg, d’un procédé discontinu à un procédé continu en lit d’air
fluidisé.

Cela a pu être démontré au cours de ce travail, durant lequel nous avons mis au point un
process de granulation en lit d’air fluidisé en jouant sur plusieurs paramètres.
Ce process a permet l’obtention d’un produit (grain et comprimés) dont les qualités répondent
aux exigences requises.

L’emploi de ce process pour la fabrication des comprimés de metformine apportera à


PHARMAL de nombreux avantages sur le plan économique (qualité / coût) en accord avec les
BPF :

Ø Un gain du temps considérable (le procédé continu se fait en 3h environ, au lieu de 2


jours pour le procédé discontinu).
Ø Réduction de nombre de personnel nécessaire (une personne au lieu de trois).
Ø Minimisation des risques de contamination.
Ø Amélioration de la qualité du grain (grain plus homogène et reproductible).
Ø Amélioration de la vitesse de dissolution des comprimés.
Références bibliographiques :

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[3] A. Le Hir ; J Chaumeil ; D Beossard Pharmacie galénique bonne pratique de fabrication des
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[5] A. Le Hir ; J Chaumeil ; D Beossard Pharmacie galénique bonne pratique de fabrication des
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[6] A. Le Hir ; J Chaumeil ; D Beossard Pharmacie galénique bonne pratique de fabrication des
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[14] M.Veillard Rhone-poulenc Santé STP PHARMA 6 (hors-série) 29-36-1990 page 30
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[26] YVES ROSSETTO PHARMACOTECHNIE INDUSTRIELLE. 2E ÉDITION 11/2006
p285
[27] YVES ROSSETTO PHARMACOTECHNIE INDUSTRIELLE. 2E ÉDITION 11/2006
p279-284
[28] YVES ROSSETTO PHARMACOTECHNIE INDUSTRIELLE. 2E ÉDITION 11/2006
p285-301
[29] YVES ROSSETTO PHARMACOTECHNIE INDUSTRIELLE. 2E ÉDITION 11/2006
pages 319-321
[30] YVES ROSSETTO PHARMACOTECHNIE INDUSTRIELLE. 2E ÉDITION 11/2006
pages 311-316
[31] YVES ROSSETTO PHARMACOTECHNIE INDUSTRIELLE. 2E ÉDITION 11/2006
pages 301-310
[32] YVES ROSSETTO PHARMACOTECHNIE INDUSTRIELLE. 2E ÉDITION 11/2006
pages 350-353
[33] YVES ROSSETTO PHARMACOTECHNIE INDUSTRIELLE. 2E ÉDITION 11/2006
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Articles :

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Annexes
Plan des annexes :

ANNEXE I: Identification du principe actif…………………………..1

ANNEXE II: Protocole de l’étude de stabilité………………………...3

ANNEXE III: Test d’Hygroscopicité…………………………………5

ANNEXE IV: Résultats de la distribution granulométrique………….6

ANNEXE V: Uniformité de teneur (protocoles et résultats)………...10

ANNEXE VI: Protocole et résultats du test de dissolution………….13

ANNEXE VII: La dureté des lots de validation…………………...17

ANNEXE VIII: Aspect du grain et des comprimés……………........18


I

ANNEXE I:
Identification du principe actif:

1)Spectrophotométrie d’absorption dans l’infra rouge de la Metformine:

2)L’identification de la metformine par chromatographie sur couche mince :

Matériel et réactifs :

- Plaques de gel de silice


- Solvant de migration : eau distillée / butanol / acide acétique : 50 / 40 / 10.
- Réactif de révélation :

Hydroxyde de sodium à 10% 1 volume


Nitroprussiate de sodium à 10% 1 volume
Ferricyanure de potassium à 10% 1 volume
Eau distillée 3 volumes

Laisser reposer ce mélange 20 minutes avant l’emploi.


- Solution de référence de metformine à 8 % dans l’eau purifiée
II

Mode opératoire :

Préparer la solution essai en extrayant l’équivalant d’un comprimé broyé par 10 ml d’eau
distillée. Filtrer et recueillir le filtrat.
Déposer sur une plaque de gel de silice : 5 μl de solution de référence.
5μl de solution essai.
Laisser migrer sur une hauteur d’environ 15 cm.
Sécher la plaque à l’étuve à 100° C et pulvériser le réactif de révélation.

Résultats :

La tache principale du chromatogramme obtenu avec la solution à examiner est


semblable quant à sa position, sa coloration et ses dimensions à la tache principale du
chromatogramme obtenu avec la solution de référence.
III

ANNEXE II:
Protocole de l’étude de stabilité

Types d’études de stabilité :

ü Etude dans des conditions de stress


ü Etude dans des conditions accélérées
ü Etude à long terme

§ Etudes de stress : drastiques ou dégradation forcée.


Ces essais sont généralement réalisés sur un seul lot et durent 3 mois pour les solides et 14
jours pour les liquides. Le produit est soumis à des conditions très difficiles de conservation
(T:60,70, 80°c,…associée ou non à l’humidité, ou selon le cas à d’autres facteurs d’altération :
lumière, pH, oxygène….) par rapport aux conditions climatiques.

Principe actif
Etudes Solide Solution/suspension
Acide/base Oui
Oxydation op oui
Photosensibilité Oui
Chaleur Oui
Chaleur/humidité Oui

Recommandé oui Optionnelle op

Condition de dégradation T° Durée


Eau oxygénée 10V 4°C, 25°C ,70°C
Acide chlorhydrique 0 ,1M 4°C, 25°C ,70°C
48 à 72 heures
NaOH 0,1M 4°C, 25°C ,70°C
Eau purifiée 4°C, 25°C ,70°C

La solution est répartie dans des ampoules en verre de 20 ml .après dégradation, les solutions
sont analysées par chromatographie.

Les essais sous contraintes peuvent être réalisés sur un seul lot de la substance
médicamenteuse, en absence de lumière.
IV

§ Etude en temps réel et accéléré :


Zones climatiques selon OMS :

Zones climatiques Conditions d’étude en temps réel


Température Hygrométries
Zone I 21°C 45% HR
Climat tempéré
Zone II 25°C 60%HR
Climat méditerranéen et
subtropical avec possibilité de forte
humidité
Zone III 30°C 35%HR
Climat chaud et sec
Zone IV 30°C 65%HR
Climat chaud et humide

Depuis 2006, l’ICH laisse le soin à l'OMS de fixer les conditions climatiques en zone IV (Q1F).
L’OMS a subdivisé la zone IV en deux :

Zone IVa : 30 °C et 65 % humidité relative.

Zone IVb : 30 °C et 75 % humidité relative.

Selon l'ICH, l'Algérie est un pays appartenant à la zone II de climat méditerranéen, de ce fait,
les études en temps réel s'y déroulent sous des conditions climatiques de 25 °C ± 2°C et 60 % ±
5 % le long d'une période minimale de douze mois renouvelable.

v Conditions :

Etudes Conditions de Durée minimale de


conservation l’étude a
l’enregistrement
Long terme 30°C±2°C 12mois
65%±5%HR
Accélérées 30°C±2°C 6 mois
75%±5HR

v Fréquences des épreuves :

La première année Trimestriellement


Etudes
En temps La deuxième année Semestriellement
réel
Au delà Annuellement

Etudes accélérées 0.3 et 6mois


V

ANNEXE III:
Test d’Hygroscopicité:

Cette méthode est à réaliser sur des produits satisfaisant aux essais de perte à la dessiccation
ou de l’eau de la monographie. Elle donne une indication de l’hygroscopicité de la substance
sans être une vraie mesure de celle-ci.

Mode opératoire :
Selon la Pharmacopée européenne 7ème édition :

Utilisez une boîte de pesée en verre d’un diamètre extérieur de 50 mm et d’une hauteur de 15
mm. Pesez la boîte et son couvercle (m1).

Introduisez la quantité de substance spécifiée dans l’essai de perte à la dessiccation ou de


l’eau, et pesez à nouveau (m2). Placez la boîte non fermée dans un dessiccateur approprié
contenant une solution saturée de chlorure ou de sulfate d’ammonium, à 25 °C, ou dans une
armoire pour essais climatiques réglée à 25 ± 1 °C et à une humidité relative de 80 ± 2 pour cent.
Laissez reposer pendant 24 h.

Placez le couvercle sur la boîte et pesez (m3).


Calculez l’augmentation de masse en pourcentage à l’aide de l’expression :

3− 2
× 100
2− 1
Le résultat est interprété comme indiqué ci-dessous :
- déliquescente : absorption d’eau suffisante pour qu’il y ait formation d’une solution,
- très hygroscopique : augmentation de masse supérieure ou égale à 15 pour cent,
- hygroscopique : augmentation de masse inférieure à 15 pour cent et supérieure ou égale à 2
pour cent.
-légèrement hygroscopique : augmentation de masse inferieure à 2 pour cent et supérieure ou
égale à 0.2 pour cent.

Résultats :

m1= 11.475 g (Boite vide)


m2 = 21.4752 g (Boite +metformine avant le test)
m3 =21.95g (Boite +metformine après le test)
m3-m2 = 0.0474 g (Gain de poids).

Hygroscopicité = 0.47%.
VI

ANNEXE IV:
Résultats de la distribution granulométrique
1) Distribution granulométrique du principe actif (metformine) :

Diamètre (µm) poids du poids du tamis poids de refus


tamis plein(g) (%)
vide(g)
0 430 430 0
90 438 438 0
125 428 429,2 1,2
180 453,7 458,9 5,2
250 453,7 489,6 35,9
355 481,9 527,1 45,2
500 466,7 478 11,3
710 505,6 506,8 1,2
1000 522,6 522,8 0,2

2) Distribution granulométrique de lot 001 procédé classique :

Diamètre (µm) poids du poids du poids de refus


tamis vide(g) tamis (%)
plein(g)
0 430,6 435,2 4,6
90 437,9 443,4 5,5
125 427,8 439 11,2
180 453,6 464,9 11,3
250 453,8 470,4 16,6
355 481,8 497,5 15,7
500 466,7 481,9 15,2
710 505,6 515 9,4
1000 522,4 529,9 7,5

3) Distribution granulométrique de lot 002 procédé classique :

Diamètre (µm) poids du poids du poids de refus


tamis tamis (%)
vide(g) plein(g)
0 430,8 438,4 7,6
90 438 443,5 5,5
125 428 440 12
180 453,8 466 12,2
250 453,8 470,5 16,7
355 481,9 497 15,1
500 466,8 480 13,2
710 505,6 516 10,4
1000 522,5 530 7,5
VII

4) Distribution granulométrique de lot 003 procédé classique :

Diamètre (µm) poids du poids du poids de refus


tamis vide(g) tamis (%)
plein(g)
0 430,8 438,4 7,6
90 438 444,1 6,1
125 427,9 440,9 13
180 453,7 467 13,3
250 453,6 470,6 17
355 481,7 496,3 14,6
500 466,5 478,1 11,6
710 505,6 514,5 8,9
1000 522,5 530,4 7,9
5) Distribution granulométrique de l’essai 001 procédé continu :

Granulométrie avant le test de friabilité Granulométrie après le test de friabilité


Poids des poids des poids du poids des poids des Poids du
diamètre
tamis tamis refus (%) tamis tamis refus
vides(g) pleins(g) vides(g) pleins(g) (g)
0 430,7 431,9 1,2 430,8 432 1,2
90 448,4 449,3 0,9 448,4 449,3 0,9
125 428 429,9 1,9 428 430 2
180 453,8 456,3 2,5 453,8 456,7 2,9
250 464,5 470,5 6 464,8 472 7,2
355 482,1 493,3 11,2 482,1 494,7 12,6
500 467,2 491,1 23,9 467,3 492,2 24,9
710 505,7 536,6 30,9 505,8 535 29,2
1000 544,1 522,6 21,5 522,6 541 18,4

6) Distribution granulométrique de l’essai 002 procédé continu :

Granulométrie avant le test de friabilité Granulométrie après le test de friabilité


Poids des poids des poids de poids des poids des Poids de
diamètre
tamis tamis refus (%) tamis tamis refus
vides(g) pleins(g) vides(g) pleins(g) (g)
0 428,2 429,9 1,2 430,8 432,3 1,2
90 448,4 449,8 0,9 448,4 450,2 0,9
125 428 430,9 1,9 427,9 431,8 2
180 453,8 457,2 2,5 453,8 457,7 2,9
250 464,5 471,6 6 464 471,1 7,2
355 482,1 496,2 11,2 482 495,2 12,6
500 467,3 496,2 23,9 466,6 494,9 24,9
710 505,8 534,8 30,9 505,7 532,8 29,2
1000 522,6 534,4 11,8 522,6 535,5 12,9
VIII

7) Distribution granulométrique de l’essai 003 procédé continu :

Granulométrie avant le test de friabilité Granulométrie après le test de friabilité


Poids des poids des poids du poids des poids des Poids du
diamètre
tamis tamis refus (%) tamis tamis refus
vides(g) pleins(g) vides(g) pleins(g) (g)
0 430,8 431,1 0,3 430,8 431,1 0,3
90 448,4 448,5 0,1 448,4 448,7 0,3
125 427,9 428,2 0,3 427,9 428,8 0,9
180 453,8 454,3 0,5 453,7 455,3 1,6
250 464,1 466,3 2,2 464 468,8 4,8
355 482,1 491,4 9,3 482 492,6 10,6
500 466,7 492,7 26 466,7 495,8 29,1
710 505,7 548,6 42,9 505,7 543,5 37,8
1000 522,6 540,8 18,2 522,6 537,3 14,7

8)Distribution granulométrique de lot 004 procédé continu :

Granulométrie avant le test de friabilité Granulométrie après le test de friabilité


Poids des poids des poids de poids des poids des Poids de
diamètre
tamis tamis refus (%) tamis tamis refus
vides(g) pleins(g) vides(g) pleins(g) (g)
0 430,8 430,9 0,1 430,6 430,8 0,2
90 448,4 448,5 0,1 448,4 448,5 0,1
125 428,3 428,4 0,1 428,2 428,3 0,1
180 454 454,4 0,4 454 455 1
250 464,4 467,5 3,1 464,3 466,8 2,5
355 482,3 493,3 11 482,3 494,1 11,8
500 467,4 495,6 28,2 467,5 501,5 34
710 506,2 541,3 35,1 506,1 541,6 35,5
1000 522,8 544,3 21,5 522,7 537,9 15,2
IX

9) Distribution granulométrique de lot 005 procédé continu :

Granulométrie avant le test de friabilité Granulométrie après le test de friabilité


Poids des poids des poids du poids des poids des Poids du
diamètre
tamis tamis refus (%) tamis tamis refus
vides(g) pleins(g) vides(g) pleins(g) (g)
0 430,8 430,9 0,1 430,8 430,9 0,1
90 448,4 449,4 1 448,4 449,5 1,1
125 428,4 429,5 1,1 428,5 429,8 1,3
180 454,2 455,5 1,3 454,3 456,5 2,2
250 464,6 468,1 3,5 464,8 470,1 5,3
355 482,4 494,6 12,2 482,5 498,9 16,4
500 467,5 497,6 30,1 467,6 496 28,4
710 506,4 542,2 35,8 506,7 537,3 30,6
1000 523 537,4 14,4 523,1 536,5 13,4

10) Distribution granulométrique de lot 006 procédé continu

Granulométrie avant le test de friabilité Granulométrie après le test de friabilité


Poids des poids des poids du poids des poids des Poids du
diamètre
tamis tamis refus (%) tamis tamis refus
vides(g) pleins(g) vides(g) pleins(g) (g)
0 430,8 430,9 0,1 430,8 430,95 0,15
90 448,4 448,95 0,55 448,4 449 0,6
125 428,4 428,95 0,55 428,5 429,10 0,60
180 454,2 454,95 0,75 454,3 455,75 1,45
250 464,6 467,8 3,2 464,8 468,45 3,65
355 482,4 493,95 11,55 482,5 496,5 14
500 467,5 496,6 29,1 467,6 498,75 31,15
710 506,4 541,75 35,35 506,7 539,45 32,75
1000 523 540,85 17,85 523,1 537,2 14,1
X

ANNEXE V:
Uniformité de teneur (protocoles et résultats)

1) Protocole de dosage du principe actif (METFORMINE) :

PRINCIPE : Dosage par spectrophotométrie UV à 232 nm. L’étalonnage se fait à l’aide de la


matière première utilisée dans la fabrication.

Mode opératoire :

Ø ESSAI :

Effectuer une prise d’essai égale au 1/10éme du poids moyen des 20 comprimés broyés.
Dissoudre dans 100 ml d’eau purifiée. Ajuster exactement au volume. Filtrer .Diluer au 1/
100 éme à l’aide de l’eau purifiée (solution A).

Ø TEMOIN :

Préparer une solution étalon titrée à 85 mg de metformine pour 100 ml d’eau purifiée
avec la matière première ayant servi à la fabrication. Diluer cette solution
au 1/ 100 éme à l’aide de l’eau purifiée (solution B).

Ø LECTURE :

Déterminer l’absorption à 232 nm, des deux solutions A et B en cuve de 1cm et en


utilisant l’eau purifiée pour déterminer le zéro d’absorbance.

Ø CALCUL :

Teneur en metformine est donnée par la formule suivante :

T = DO E X Pe T X PM
DOT PeE
DOE = Densité optique de l’essai
DOT = Densité optique du témoin
PeT= Prise d’essai du témoin exprimée en mg
PeE= Prise d’essai de l’essai exprimée en mg
PM= Poids moyen d’un comprimé exprimée en mg

NORMES : [807,5 à 892,5] mg / cp

Résultats :
XI

Résultats de procédé classique :

Témoin LOTS
(P=99.27
%) Lot001 Lot002 Lot 003
PM - 902.73 907.56 904.37
Pe 82.4 90.3 91.0 91.8
DO 0.6274 0.6359 0.6375 0.6383
T - 835.02 835.1 825.9

Résultats de procédé continu :

Témoin LOTS de validation


(P=99.27
%)
Essai 004 Essai 005 Essai 006
PM - 903.5 886.9 925
Pe 87.1 90.6 91.1 94.2
DO 0.685 0.6666 0.6896 0.6947
T - 845.3 853.7 867.5

2) Protocole de dosage du CHLORE :

PRINCIPE : titrage potentiométrique direct par le nitrate d’argent

Mode opératoire :

Ø ESSAI :
Peser exactement une prise d’essai de comprimés broyés voisine de 100 mg. La
dissoudre dans 50 ml d’eau purifiée et ajouter 2 ml d’acide nitrique concentré. Le titrage des
ions chlorure est faite au potentiomètre avec une solution de nitrate d’argent à 0,1N

Ø CALCUL :

La teneur en ions chlorure exprimée en mg / comprimé et donnée par la formule

T = V X 3,546 X PM
PE

V = Le nombre de ml de réactif versé pour atteindre le point d’équivalence.


PE = Prise d’essai exprimée en mg
PM= Poids moyen déterminé sur 20 comprimés exprimée en mg

NORMES : [172,9 à 191,1] mg / cp


XII

Résultats de procédé classique :

LOTS
Lot001 Lot002 Lot003
PM (mg) 902.73 907.56 904.37
Pe (mg) 101.4 100.8 102.5
V (ml) 5.9 5.8 6.0
T (mg) 187.14 187.6 187.9

Résultats de procédé continu :

LOTS
Essai 004 Essai 005 Essai 006
PM (mg) 903.5 887.8 910
Pe (mg) 101.2 101.6 103.9
V (ml) 5.7 6.1 6.0
T (mg) 180.6 190.1 187.61
XIII

ANNEXE VI:
Protocole et résultats du test de dissolution :
Selon la Pharmacopée européenne 7ème édition :
-Le test a été réalisé sur 6 comprimés pour chaque lot.
-Les prélèvements sont réalisés à 5, 10, 15,20 min et 30 min sur deux godets en veillant de
changer à chaque fois les godets à prélever de sorte que tous les godets seront prélevés et au
moins une fois.
-Le volume prélevé : 5ml

Milieu de dissolution : Solution à 0,68 % m / v du dihydrogénophosphate de potassium


ajusté au pH 6,8 par addition de soude à 1 M

Conditions opératoires :

Vitesse d’agitation : 100 ± 5 trs /min.


Longueur d’onde : 232 nm
Volume du milieu : 1000 ml
Temps des prélèvements =5, 10, 15,20 min et 30 min
Température =37 ± 0.5°C

Préparation de la solution témoin :


Prendre une prise d’essai équivalente à 500 mg de metformine dans 1000 ml du milieu de
dissolution.

Dilution :
Dilution des prélèvements et le témoin à 1/100
Lire la densité optique.

Normes du taux de dissolution : ˃ 80 % en 30 min. (USP)

La formule du calcul du taux de dissolution est :

- DO (std) : Densité optique du standard principe actif.


- DO (ech) : Densité optique d’échantillon.
- [C](std) : Concentration du standard .
- [C](ech) : Concentration de l’échantillon.
- Puissance : puissance du standard en %.
XIV

Résultats des essais de dissolution :

a/ Résultats des tests de dissolution des lots du procédé classique :

Lot 001 procédé classique :


-Pe (std)=500mg
- [C](std)=500 mg/l
-[C](ech)= 850 mg/l

Prélèvement1 Prélèvement2 Taux de


temps DO moyenne
DO DO dissolution (%)

témoin 0.3893 0.3893 0.3893 -


0.1988
5min 0.2108 0.1868 30,05

10min 0.3865 0.4210 0.4037 61,01

15min 0.5305 0.4896 0.5100 77,07

20min 0.5930 0.5320 0.5625 85

30min 0.6113 0.6150 0.6131 92,65

40min 0.6295 0.6544 0.6419 97

Lot 002 procédé classique :

Prélèvement1 Prélèvement2 Taux de dissolution


temps DO moyenne
DO DO (%)

témoin 0.3950 0.3948 0.3949 -


0.1476 22%
5min 0.1452 0.1490

10min 0.3574 0.3810 0.3692 55%

15min 0.4934 0.4866 0.4900 73%

20min 0.6328 0.5755 0.6041 90%

30min 0.6222 0.6150 0.6186 92,15%

40min 0.6095 0.6344 0.6219 93,35%


XV

Lot 003 procédé classique :

Taux de
Prélèvement1 Prélèvement2
temps DO moyenne dissolution
DO DO
(%)

témoin 0.3694 0.3710 0.3711 -

5min 0.1537 0.1732 0.1634 22,2


10min 0.3153 0.3354 0.3253 44,18
15min 0.4700 0.4475 0.4587 62,30
20min 0.6160 0.5881 0.6020 81,77
30min 0.7142 0.6550 0.6846 93
40min 0.6832 0.7154 0.6993 95

b/ Résultats des tests de dissolution des lots de validation :

Essai 004 procédé continu :

Taux de
Prélèvement1 Prélèvement2
temps DO moyenne dissolutio
DO DO
n (%)

témoin 0.3808 0.3832 0.3820 -

5min 0.3645 0.3877 0.3761 57,91

10min 0.5655 0.5285 0. 5470 84,23

15min 0.5868 0.5996 0.5932 91,34

20min 0.6231 0.5820 0.6025 92,78

30min 0.5955 0.6150 0.6052 93,19


XVI

Essai 005 procédé continu :

Taux de
temps Prélèvement1 Prélèvement2
DO moyenne dissolution
DO DO
(%)

témoin 0.3901 0.3685 0.3793 -

5min 0.3343 0.2989 0.3166 49,1

10min 0.4266 0.4731 0. 4498 69,76

15min 0.6063 0.5615 0.5839 90,55

20min 0.6338 0.5860 0.6099 94,59

30min 0.5826 0.6192 0.6009 93,19

Essai 006 procédé continu :

Taux de
Prélèvement1 Prélèvement2
temps DO moyenne dissolutio
DO DO
n (%)

témoin 0.3950 0.3948 0.3949 -

5min 0.3483 0.3417 0.3450 53,50

10min 0.4829 0.5100 0.4964 76,99


15min 0.5836 0.5893 0.5864 90,95

20min 0.6091 0.5989 0.6040 93,68

30min 06386 0.6510 0.6448 93,19


XVII

ANNEXE VII:
La dureté des lots de validation :

Essai Essai 4 Essai 5 Essai 6


In Après In Après In Après
Comprimé process 48h process 48h process 48h
Cp1 6.1 10.09 6.4 9.01 7.1 11.07
Cp2 6.5 11.18 6.2 10.32 6.7 9.01
Cp3 6.3 10.55 6.7 10.83 6.2 10.39
Cp4 6.1 10.44 7.0 8.61 6.0 10.88
Cp5 6.0 10.97 6.1 10.54 7.1 10.85
Cp6 6.2 11.67 5.8 10.43 6.0 8.68
Cp7 6.6 11.08 6.9 10.99 6.2 9.32
Cp8 6.3 9.08 6.9 11.65 6.1 9.60
Cp9 5.9 10.36 7.4 10.51 6.5 10.64
Cp10 6.8 10.83 6.5 9.62 6.3 10.97
Cp11 6.1 8.69 7.0 10.64 6.8 11.61
Cp12 6.9 9.35 7.2 11.08 6.1 11.00
Cp13 7.0 9.64 6.0 9.13 6.1 9.13
Cp14 6.4 10.61 6.3 9.23 6.0 9.23
Cp15 7.1 11.04 6.9 9.64 6.2 9.96
Cp16 6.7 9.11 5.9 11.03 6.6 10.99
Cp17 6.2 9.23 7.3 9.06 6.1 11.64
Cp18 6.0 9.92 6.3 10.38 6.0 11.02
Cp19 6.9 10.02 6.9 10.85 7.1 9.06
Cp20 7.2 10.2 7.0 11.01 6.7 9.25
moy 6.40 9.60 6.6 10.22 6.4 10.21
Normes 6-9 kp 9-12 kp 6-9 kp 9-12 kp 6-9 kp 9-12 kp
XVIII

ANNEXE VIII:
Aspect du grain et des comprimés

Calibrage Compression

Comprimés de l’essai 1 Comprimés de l’essai 2


XIX

Comprimés de l’essai 3 Comprimés de l’essai 4

Comprimés de l’essai 5 Comprimés de l’essai 6


Résumé :

La granulation en lit d’air fluidisé est de plus en plus utilisée en technologie pharmaceutique
et elle apparait comme une technique de choix grâce aux nombreux avantages qu’elle présente
par rapport au procédé discontinu.

Ce travail consiste en une validation du changement du procédé de fabrication d’une forme


solide orale (comprimés de Metformine dosés à 850 mg), d’un procédé de granulation humide
multiphasique ou discontinu à un procédé monophasique ou continu qui met en œuvre un
seul appareillage ; le lit d’air fluidisé.

L’objectif principal de ce mémoire, est d’estimer sur des appareillages d’échelle laboratoire,
la faisabilité et l’impact du transfert d’une formule développée sur un procédé de granulation
humide haut cisaillement discontinu à un procédé continu en lit d’air fluidisé. Cela conduit à
mettre en évidence les points clés à contrôler afin de sécuriser le changement de procédé, pour
conserver les propriétés d’usage des grains et assurer la qualité finale des comprimés
fabriqués et la reproductibilité du procédé.

Mots clés : granulation humide, lit d’air fluidisé, formulation

Abstract :

Granulation in fluid air bed is more often used in pharmaceutical technology and it appears to
be a first choice technique, thanks to the numerous advantages that it presents in relation to
the discontinuous process.

This work consists in a validation of the manufacturing process change of an oral solid form
(Metformin Tablets 850 mg dosage), from a wet granulation multiphasic process into a
continuous or monophasic process, that use one equipment only; the fluid air bed.

The main objective of this paper, is to estimate, on equipments of laboratory scale, the
doability and the impact of the formula transfer, developed on a high shear wet granulation
discontinuous process, to a continuous process in fluid air bed. This leads to reveal the key
points to control, in order to secure the process change, to keep the granules qualities and to
assure the final quality of the made tablets and the reproducibility of the process.

Key words: wet granulation,fluid air bed, formulation


Résumé :

La granulation en lit d’air fluidisé est de plus en plus utilisée en technologie pharmaceutique
et elle apparait comme une technique de choix grâce aux nombreux avantages qu’elle présente
par rapport au procédé discontinu.

Ce travail consiste en une validation du changement du procédé de fabrication d’une forme


solide orale (comprimés de Metformine dosés à 850 mg), d’un procédé de granulation humide
multiphasique ou discontinu à un procédé monophasique ou continu qui met en œuvre un
seul appareillage ; le lit d’air fluidisé.

L’objectif principal de ce mémoire, est d’estimer sur des appareillages d’échelle laboratoire,
la faisabilité et l’impact du transfert d’une formule développée sur un procédé de granulation
humide haut cisaillement discontinu à un procédé continu en lit d’air fluidisé. Cela conduit à
mettre en évidence les points clés à contrôler afin de sécuriser le changement de procédé, pour
conserver les propriétés d’usage des grains et assurer la qualité finale des comprimés
fabriqués et la reproductibilité du procédé.

Mots clés : granulation humide, lit d’air fluidisé, formulation

Abstract :

Granulation in fluid air bed is more often used in pharmaceutical technology and it appears to
be a first choice technique, thanks to the numerous advantages that it presents in relation to
the discontinuous process.

This work consists in a validation of the manufacturing process change of an oral solid form
(Metformin Tablets 850 mg dosage), from a wet granulation multiphasic process into a
continuous or monophasic process, that use one equipment only; the fluid air bed.

The main objective of this paper, is to estimate, on equipments of laboratory scale, the
doability and the impact of the formula transfer, developed on a high shear wet granulation
discontinuous process, to a continuous process in fluid air bed. This leads to reveal the key
points to control, in order to secure the process change, to keep the granules qualities and to
assure the final quality of the made tablets and the reproducibility of the process.

Key words: wet granulation,fluid air bed, formulation

CHIBANE Brahim CHIKHAOUI Hamza


Adresse émail : Brahim-chibane@hotmail.fr Adresse émail : ckw.hamza@gmail.com