République Algérienne Démocratique et Populaire

Ministère de L’enseignement Supérieur et de la Recherche Scientifique

Médicaments du Système Nerveux Central

1. Anxiolytiques-Hypnotiques
(3ème Année Pharmacie)

Conçu par
Dr. MATMOUR. D
 Anxiolytiques_Hypnotiques

Plan
1. Introduction
2. Classification des Psychotropes
3. Cibles des médicaments du SNC
4. Anxiolytiques –Hypnotiques
5. Classification chimique des benzodiazépines
5.1. Dérivés de diazépine
5.2. Dérivés de diazépinone
5.3. Dérivés de la Diazépinolone
5.4. Dérivés de la Diazépinone carboxylique
5.5. Triazolo et imidazo 1,4-benzodiazépine
5.6. Autres benzodiazépines
6. Mode d’action des benzodiazépines
7. Relation Structure -Activité
8. Propriétés thérapeutiques et usages
9. Contre indications
10. Effets indésirables
11. Conclusion
12. Références bibliographiques

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1. Introduction
Les médicaments du SNC comportent un grand nombre des familles
thérapeutiques. Dans certains cas, ils sont destinés pour traiter ou corriger les
manifestations d’une affection organique (maladies de parkinson, crise
d’épilepsie), dans d’autres cas, ils ont un tropisme psychique en vue de modifier
l’humeur du sujet ou son activité mentale. On les appelle alors des psychotropes.

Ils agissent sur le SNC pour :

— Soulager la douleur, atténuer la fièvre, supprimer les mouvements

anormaux, induire le sommeil ou l’éveil, diminuer l’appétit ou faire
disparaître les nausées ;
— Traiter un état anxieux ou un état maniaque, une dépression ou une
schizophrénie sans altérer la conscience ;
— Ils sont aussi utilisés dans l’anesthésie générale, sans laquelle la chirurgie
moderne n’existerait pas.

Une classification proposée par DELAY et DENIKER se référée à trois critères :

1. Le type d’action sédative ou stimulante ;

2. La fonction psychique concernée ;
3. La structure chimique.

2. Classification des Psychotropes

2.1. Psycholeptiques : dépresseurs du SNC

Ce Sont des sédatifs psychiques, entrainent une baisse du psychisme et de
l’activité mentale :

— Hypnotiques : sont des somnifères (barbituriques, phénothiazines,

benzodiazépines,….etc.)
— Neuroleptiques : sont des thymoleptiques et antipsychotiques
(phénothiazines, dibenzoazépines,…etc.)
— Tranquillisants : sont des antinévrotiques et anxiolytiques (carbamates,
benzodiazépines,…..etc.)

2.2. Psycho-analeptiques : sont des stimulants psychiques

— Antidépresseurs : sont des thymoanaleptiques
— Psychostimulants

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2.3. Psychodysleptiques : sont des perturbateurs psychiques

(hallucinogènes et stupéfiants).

2.4. Psychorégulateurs

3. Cibles des médicaments du SNC

Sont des cibles moléculaires au niveau des neurones :
— Canaux ioniques ;
— Récepteurs des neurotransmetteurs et leurs transporteurs qui
interviennent dans la transmission neuronale.

3.1. Canaux ioniques

— Canaux ioniques voltage Dépendants Ca2+ , Na+ et K+
— Canaux ioniques dépendants des neurotransmetteurs dont l’ouverture
dépend de la fixation d’un neurotransmetteur : récepteur cholinergique de
type nicotinique pour l’acétylcholine, récepteurs GABAa pour l’acide
gaminobutyrique,…. etc.

3.2. Récepteurs couplés aux protéines G

Protéines formées de sept domaines transmembranaires (hélices), couplées aux
protéines G, qui sont activées après fixation du neurotransmetteur dans son
récepteur. Ceci conduit à l’émission de messages secondaires.

Les neurotransmetteurs essentiels sont les aminergiques :

— Catécholamines : dopamine, noradrénaline et adrénaline

— Sérotonine et Histamine

Homologie structurale des neurotransmetteurs aminergiques

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3.3. Ce qu’on recherchera

Suivant les pathologies, on recherchera :
— Des agonistes ou des antagonistes des récepteurs cibles ;
— Des molécules qui potentialisent la fixation d’un neurotransmetteur :
exemple les Benzodiazépines (BNZ) pour les récepteurs GABAa ;
— Des inhibiteurs de recapture de neurotransmetteurs ou des inhibiteurs de
voies métaboliques de neurotransmetteurs.

4. Anxiolytiques – Hypnotiques
• En 1903, le premier barbiturique est introduit en thérapeutique :
le barbital
• En 1960, apparaît la première benzodiazépine (chlordiazépoxide), trois
ans plus tard c’est le diazépam, puis en 1965, l’oxazépam et le nitrazépam.
• Vers 1970, les benzodiazépines supplantent les autres anxiolytiques,
sédatifs et hypnotiques.
• Problèmes de pharmacodépendance si leur administration porte sur de
longues durées.

4.1. Structure chimique et nomenclature des Benzodiazépines

Les médicaments de ce groupe sont des dérivés de : Benz(e) 3H-diazépine-1,4
résultant de la fusion d’un cycle diazépine-1,4 avec un cycle benzénique.

Cet ensemble hétérocyclique est entré en thérapeutique par l’intermédiaire du

LIBRIUM® (Chlordiazépoxyde) et du VALIUM® (Diazépam).

4 c 3 9 1 2
5d N b N
2 8 3
e CH 2 CH 2
6 a 7
f 7 N1 6 N
g 5 4
2H-diazépine-1,4 3H-Benzo (e) diazépine-1,4

La numérotation des BNZ part de l’atome adjacent au noyau aromatique et se

déroule tout d’abord sur l’hétérocycle puis sur le noyau benzénique, sans
numéroté les atomes communs aux deux cycles (Squelette).

9 1 2
N
8 3
CH2
7
6 N
5 4

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Généralement, il ya un noyau phényle sur le C5 qui sera numéroté : 1’,2’,3’,4’,5’,6’.

9 1 2
N
8 3
CH 2
7
6 N
5 4
1'
6' 2'

5' 3'
4'

5. Classification chimique des BZD

1. Dérivés de diazépine

2. Dérivés de diazépinone :
— Dérivés halogénés en 7
— Dérivés nitrés en 7

3. Dérivés de diazépinolone

4. Dérivés de diazépinone carboxylique

5. Triazolo et Imidazo 1,4-benzodiazépines

6. Autres Benzodiazépines

5.1. Dérivés de diazépine

Chlordiazépoxyde : Librium®
Ce produit paraît être le premier dérivé de cette série apparu en thérapeutique

NH CH 3
N

CH2 CH2

Cl N
O

Chlordiazépoxyde: librium

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Préparation
O
NH 2
O NH
-HCL CH 2 Cl
O Cl
Cl + CH 2 Cl Cl
O

acide dichloroacétique

2-amino-5-chlorobenzophénone
H2N OH
hydroxylamine
H2O
H2C Cl
H O
N OH N
deshydratation
CH 2 Cl
N O H
Cl N
Cl OH
-H 2O

NH CH3
HN CH3 N C
N CH 2 Cl
H
N Cl
Cl -HCl N
O
O

chlorométhyle quinazoline chlordiazépoxyde :LIBRIUM

Propriétés physicochimiques

— Physiques

Poudre cristalline jaunâtre, très peu soluble dans l’eau, assez soluble dans l’alcool.

— Chimiques

Fortement basique par son groupe (CH3-NH-).

Lorsqu'il est Chauffé avec HCl (c), il sera dégradé en libérant : -NH2 attaché à un
noyau aromatique, qui par diazocopulation avec le B-naphtol donne un précipité
rouge diazocopulable et titrable par acidimétrie « HClO4 » en milieux aqueux.

— Emploi

Tranquillisant doué d’une activité anxiolytique pure.

Il Possède toutes les indications de la psychopathologie (anxiété, hyperémotivité,

surcharge émotionnelle,… etc.)

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R1
O
5.2. Dérivés de diazépinone N

1. Dérivés halogénés en 7 : (Anxiolytiques) X N

Ils représentent la majorité des benzodiazépines. R2

Diazépam : Valium®
Inscrit sur VIDAL et commercialisé en Algérie : DIAZAL®, LIZAM®, NOAPAM®.

Préparation

Br O O
NH
NH
H
O Cl CH 2 Br
Cl O H NH2
Cl
Bromure de chloracétyl -HBr
-HCl

2-amino-5-chlorobenzophénone

O CH 3
O
H
O N C
NH N C

O H N
Cl Cl N
H Cl H3C I
N
méthylation + HI

-H2O
Diazépam

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Propriétés physico-chimiques
— Physiques : poudre cristalline blanche, très peu soluble dans l’eau et
soluble dans l’alcool.
— Chimiques : légèrement basique, diazocopulable et titrable par HClO4
en milieux acétique.

Emploi
Anxiolytique, anticonvulsivant, hypnotique et myorelaxant.

2. Dérivés nitrés en 7: (Hypnotiques ou antiépileptiques) R1

O
N

O 2N N
X

Clonazépam : Rivotril®
Inscrit sur VIDAL et commercialisé : NOVATRIL®

Emploi : anticonvulsivant, utilisé pour toutes les formes d’épilepsie chroniques

et surtout dans le petit mal.

Préparation
aminoacétate d'ethyl O
NH 2 H2N O
NH
O
NO 2 + OC2H5
NO 2
O NH2

C2H5OH

2- amino-5- nitrobenzophénone
O

NH O
NH
CH 2 NH2
NO 2 N -H2O O
NO 2

Nitrazépam

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5.3. Dérivés de la Diazépinolone

R1
O
N

CHOH
Cl N
X

Oxazépam : SERESTA®
Inscrit sur VIDAL mais il n’est pas commercialisé en Algérie.

Lorazépam : TEMESTA®
Inscrit et commercialisé : LORAM®, ORZEPAM®, TRANQUIPAM®

Emploi : Anxiolytiques adaptés à la vie active, ils réduisent la tension nerveuse

et apaisent l’anxiété.

Témazépam : Normison®
Inscrit et commercialisé en Algérie. Il est utilisé comme un hypnotique.

5.4. Dérivés de la Diazépinone carboxylique

R1
O
N
H
C
COOR
Cl N
X

Clorazépate dipotassique : TRANXENE®

Inscrit sur VIDAL et commercialisé en Algérie.

Propriétés : poudre cristalline blanche ou jaune pâle, facilement soluble dans

l’eau, peu soluble dans l’alcool, pratiquement insoluble dans chlorure de
méthylène.

Emploi : anxiolytique pure non hypnogène. Préconisé contre toutes les formes
d’anxiété.

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Préparation
O
O
H5C2O
MgBr NH 2 OC 2H5
NH 2 hydrolyse douce +H NH
NH
H2O Cl
Cl C aminomalonate d'ethyle
N
bromure de phénylmagnésien -MgBrOH
2-amino-5-chlorobenzonitrile

4-chloro-2-(iminophénylméthyl)aniline
H O
N C H OH
OK
N C
- C2H5OH CH COOC 2H5
Cl CH COOK
C N KOH
NH 2 H saponification
Cl N + C2H5OH
- NH3

chlorazépate dipotassique :TRANXENE

5.5. Triazolo et imidazo -1,4 benzodiazépine

1. Dérivés imidazolés : la fusion d’un cycle imidazole avec une benzodiazépine

accroît l’activité et le protège de l’oxydation.
H3C N
MIDAZOLAM : HYPNOVEL®
N

Emploi : anesthésique Cl N

Midazolam : Hypnovel

3. Dérivés triazolés : TRIAZOLAM : HALCION® R N

N
N
Il est ni inscrit sur VIDAL, ni commercialisé.
CH 2

La fusion d’un cycle triazole permet une protection de Cl N

l’oxydation et donc un accroissement de l’activité. X

Emploi : hypnotique utilisé dans les insomnies occasionnelles.

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5.6. Autres benzodiazépines CH 3

N
O

CH 2
— CLOBAZAM : URBANYL® Cl N
O

Il est inscrit mais non commercialisé.

Le déplacement de l’azote ne nuit pas à l’activité. 1,5-benzodiazépine

clobazam :Urbanyl

Emploi : Anxiolytique et Antiépileptique

— CLOTIAZEPAM : VERATRAN®
CH 3
O
Inscrit mais non commercialisé. H3C CH 2 S N C

CH 2

Le remplacement d’un benzène par un thiophène C N

entraine une affinité aux récepteurs des BZD, Cl

voisine de celle du Lorazépam, mais

plus forte que celle du Bromazépam et Clonazépam.
thieno1,4- diazépine
Emploi : anxiolytique clotiazépam : veratran

6. Mode d’action des BZD

6.1. Action sur le SNC

Les BNZ facilitent la neurotransmission GABAergique au niveau des récepteurs
post-synaptiques de type GABAa du SNC.

Rappel :
— Le GABA (acide δ– aminobutyrique) est le neurotransmetteur
inhibiteur le plus important du SNC ;
— Les récepteurs GABAa font partie d’un complexe protéinique : composé
de cinq sous unîtes formant un canal perméable aux ions Cl⁻.

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— Après fixation du GABA sur son récepteur, il y aura un réarrangement des

S/U de façon à permettre le passage des ions Cl- .
— Augmentation de la concentration cytoplasmique en Cl-, conduit à une
hyperpolarisation de la membrane et inhibition de la transmission
neuronale.
— Les BZD potentialisent l’effet du GABA sur ses récepteurs, tout en
augmentant ainsi l’ouverture du canal Cl-.
— Conséquences : hyperpolarisation suivie d’un blocage de la
neurotransmission
— Ce mode d’action se traduit par des effets myorelaxants et
anticonvulsivants, alors que les effets anxiolytiques seraient plutôt liés à
leur action dépressive sur le taux de renouvellement des
« Catécholamines » et de la « Sérotonine ».

6.2. Action sur SCV

— Diminution du débit cardiaque
— Diminution de la pression artérielle
— Fréquence cardiaque conservée

6.3. Action sur le système respiratoire

— Dépression du reflexe laryngé
— Diminution de fréquence et du volume respiratoire (apnée)

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7. Relation Structure -Activité

R1
R2
N

A B R3

X C N
R4
R5
C

1,4-benzodiazépine

CH 3
O
7.1. Cycle A H3C CH 2 S N C

CH 2

Généralement un phényle qui n’est pas indispensable N

Cl
à l’activité.

Ex : Clotiazépam
Thieno-1,4-diazépine

Le thiophène augmente l’affinité pour les récepteurs clotiazépam : veratran

donc c’est l’aromaticité qui est nécessaire pour l’activité.

Substituant X :
— Groupe attracteur d’électrons (électronégatif) en position 7 nécessaire à
l’activité. Plus son électronégativité augmente, plus que l’activité est
meilleure.

-NO2 ≈ -CF3 > -Cl > -Br > -I > -CH3 > -H

— Sa fixation sur une autre position (C6, C8, C9) diminue l’activité
— Les dérivés nitrés en 7 sont des hypnotiques (Nitrazépam) ou
antiépileptiques (Clonazépam)
— Les composés halogénés en 7 sont des anxiolytiques.

7.2. Heptagone B
— En position 1 : Souvent un AZOTE substitué par groupe méthyle : (-CH3
c’est le cas du Diazépam) qu’il augmente l’activité, ou non substitué
— En position 2 : Nécessite un groupement électro-attracteur (généralement
un carbonyle) ou un cycle imidazole ou triazole qui coiffe la molécule entre
les positions 1 et 2 (Ex : Midazolam)

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— En position 3 : souvent -CH2-, mais il peut être substitué par :

✓ Hydroxyle (-OH) : Lorazépam
✓ Carboxyle (-COOH): CLOZEPATE

Rq : dans les deux cas, ils confèrent à la molécule la possibilité de former des
sels hydrosolubles.

— En position 4 : généralement c’est une imine, parfois un oxyde d’amine

(librium)

N.B : le déplacement de l’azote ne nuit pas à l’activité anxiolytique. Ex : Clobazam

7.3. Cycle C
— Souvent un groupe phényle
— Obligation de la présence d’un cycle, non pas pour l’activité mais pour la
lipophile
— La substitution d’un hydrogène par un halogène sur ce cycle en ortho
(R5’) améliore l’activité dans l’ordre : ( -F > -Cl > -Br > -I > -H )
— Le remplacement du cycle par un cyclohexène ou un hétérocycle
(2-pyridyle) développe des propriétés myorelaxantes (Tétrazépam).

8. Propriétés thérapeutiques et usages

Les BZD ont des propriétés communes :

— Anxiolytiques
— Sédatives ou hypnotiques
— Anesthésiques
— Anticonvulsivantes, antiépileptiques
— Myorelaxantes

Cependant, ces molécules possèdent des activités périphériques :

— Effet sur le système cardiovasculaire

— Effet respiratoire
— Effet digestif

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Médicament T1/2
8.1. BZD Anxiolytiques : (Dérivés
Diazépam : Valium® 32-47h
halogénés)
Bromazépam : Lexomil® 15-28h
— Ils soulagent l’anxiété
— Ont un T1/2 long Lorazépam : Temesta® 10-20h

— Ils se sont transformés en métabolites Clorazépate : Traxène® 15-82h

actifs 50-90h
Prazépam : Lysanxia®
8.2. BZD Hypnotiques : (Dérivés nitrés)
Médicament T1/2
— Ils provoquent le sommeil
Nitrazépam : Normison® 13h
— Doivent avoir une rapidité d’action et un
Triazolam : Halcion® 5h
T1/2 faible
— Lors d’une utilisation prolongée, l’effet s’attenue.

8.3. BZD Anti-épileptiques

— Ils arrêtent les crises et les convulsions.

Diazépam : Valium®, Clonazépam: Rivotril® et Clobazam: Urbanyl®

8.4. BZD Anesthésiques

Midazolam: Hypnovel® et Flunitrazépam : Narcozep®

8.5. BZD Myorelaxants

Ils relaxent les muscles : Tétrazépam: Myolastan®

9. Contre indications
— Myasthénie et insuffisance respiratoire
— Apnée du sommeil
— Hypersensibilité connue aux BZD
— Insuffisance hépatique et Insuffisance rénale

10. Effets indésirables

— Troubles de vigilance, Sensation d’ébriété, vertiges, Troubles de mémoire
— Amertume, sécheresse buccale et nasale
— Chez les âgés : hallucinations, sensation d’étrangeté, cauchemars.
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11. Conclusion
Les anxiolytiques sont destinés à traiter les symptômes psychologiques et/ou
somatiques de l’anxiété, en association avec une prise en charge
psychothérapeutique. Ils constituent une famille thérapeutique hétérogène
comprenant les benzodiazépines et les anxiolytiques non benzodiazépiniques
(buspirone, hydroxyzine et étifoxine). Les mécanismes d’action des médicaments
anxiolytiques diffèrent entre les différentes familles de produits. Les différents
produits disponibles agissent au niveau des récepteurs GABA (Benzodiazépines,
étifoxine), au niveau de la sérotonine (buspirone, IRS), au niveau de l’histamine
(hydroxyzine). L’effet secondaire le plus fréquent des anxiolytiques est la
sédation. Il est plus fréquent chez le sujet âgé et est potentialisé par la prise
concomitante d’autres sédatifs centraux, notamment l’alcool.

12. Références bibliographiques

1. KIRKIACHARIAN, Serge. Médicaments du système nerveux central,

Anxiolytiques. In : Guide de Chimie Médicinale et Médicaments, Paris : Tec & Doc,
2010, p.386-398.
2. KIRKIACHARIAN, Serge et PIERI, François. Médicaments du système nerveux
central, Tranquillisants. In : Pharmacologie et Thérapeutique. 2ème éd. Paris :
Ellipses, 1992, p. 27-37.

3. Association Française des Enseignants de Chimie Thérapeutique.

Anxiolytiques. In : Médicaments actifs sur le système nerveux central, Traité de
chimie thérapeutique, volume 7, Paris : Lavoisier, 2011, p. 484-501.

4. Direction Européenne de la Qualité du Médicament et Soins de Santé.

Pharmacopée Européenne. 9ème éd. France : EDQM, 2018, p.4230.

5. SCHORE Neil E et K Peter C VOLLHARDT. Traité de chimie organique. 6ème éd.

Paris : de Boeck, 2015, p. 1400.

Dr. MATMOUR. D 16