UNIVERSITE D’ORAN

FACULTE DE MEDECINE D’ORAN

Département de pharmacie
Laboratoire de pharmacologie toxicologie CHUO

LES
ANTIDEPRESSEURS
Cours de 2 ère année résidanat en toxicologie 2020-2021

Encadré par : Pr. Rezk-kallah .H

Présenter par: Dr Haouache kheira
Dr. Belabbaci . N
 A
Introduction
B
C
Dépression D
E
Les Antidépresseurs

Toxicologie Analytique

Conclusion
 A

Introduction

3
 Introduction:
A
L’histoire des AD est relativement récente. Débutée en 1957, elle a vu
naître bon nombre de molécules avec des profils pharmacologiques
différents mais d’efficacité quasi similaire pour ce qui est des dépressions
sévères.

La classe pharmacologique des AD reste très hétérogène tant au niveau

des mécanismes d’action qu’au niveau des EI ; la différentiation entre les
produits d’une même famille reste toujours difficile.

4
 La dépression:

La dépression est une maladie mentale caractérisée par un trouble de l’humeur

Un certain nombre de critères définissent la dépression, comme par exemple :
l’humeur triste, une perte d’intérêt, un sentiment de découragement, des troubles du sommeil et de
concentration, des perturbations de poids, un ralentissement psychomoteur ou une agitation, une fatigue
chronique, des pensées récurrentes à la mort…

5
 La dépression:

Évènements de vie
Traumatismes

Facteurs de stress

Tempérament Vulnérabilité
Personnalité Biologique
Facteurs prédisposants

6
 La dépression:

Signes émotionnels /cognitifs Signes biologiques

Tristesse et Détresse, Perte de plaisir de Perte de l’énergie ,fatigue, Apathie, Difficulté

vivre, Désespoir, Sensation de culpabilité et
pour se concentrer, Perte de l’appétit et de
d’inutilité, Ralentissement de l’idéation et
de la parole et Idées de suicides. poids, baisse de la libido, Difficulté à
Typiquement s’aggravent le matin.
l’endormissement et Réveil prématuré.

7
 Étiologie de la
La dépression:
dépression?

Plusieurs théories sont proposées pour expliquer le mécanisme en cause, mais la plus
étudiée fait intervenir le rôle des neuromédiateurs…

C’est la « Théorie Monoaminergique » : qui postule que la dépression résulte

d’altérations complexes de différents systèmes de neurotransmission centraux avec
diminution des taux synaptiques de Noradrénaline, Sérotonine, et de Dopamine.

Beaucoup d’arguments plaident en faveur d’une neurobiologie propre de la

dépression, fondée sur les systèmes monoaminergiques.

78
 La dépression:

Sérotonine Dopamine (DA)

(5-HT) • Attention
• Régulation • Mémoir
comportementale • Motivation
(alimentaire, sexuel, • Plaisir
impulsivité…. Noradrénaline • Controle moteur
• Humeur/émoivité (NA) • Apprentissage
• Régulation de cycle • Attention • Humeur
circadian • Mémoire
• Humeur/émotivité
• Régulation du cycle
circadian
• Vasoconstriction
79
 Synapse
La dépression:
Noradrénergique:

Théorie Domapinergique++:
Théorie Noradrénergique ++:
 La dépression s’accompagne d’un déficit en noradrénaline, ce qui
 L’activité Dopaminergique est diminuée chez certains sujets déprimés
expliquerait le ralentissement psychique et moteur de la dépression.
ainsi que chez les parkinsoniens.
 La perturbation de cette régulation expliquerait pour une large part les
signes végétatifs et anxieux observés chez le sujet dépressif
 Des patients répondent favorablement à l’administration d’agoniste de
 Cette théorie expliquerait pour certains auteurs l'inhibition
la dopamine.
psychomotrice.

7
10
 Synapse
La dépression:
sérotoninergique:

Théorie Sérotoninergique :
 Une diminution de l'activité sérotoninergique témoignerait d'une vulnérabilité aux
troubles thymiques susceptible d'induire une dépression.
 L'administration de précurseurs de la 5HT (tryptophane) améliore l'humeur . Un
hypofonctionnement a été mis en évidence chez certains sujets dépressifs.
Cette théorie expliquerait pour certains auteurs l’humeur triste.

7 11
B. La théorie neurohormonale :

C. Les nouvelles théories : une diminution des taux cérébraux d’interleukines (IL-2 et IL-6), et de
prostaglandines (PG-E2).
12
 C

Les Antidépresseurs :

13
 Définition:

C
Les AD sont des psychotropes appartenant au groupe des psychoanaleptiques, Substances
susceptibles d’améliorer l’humeur déprimée dans ses manifestations cliniques les plus graves, en
agissant sur l’ensemble du syndrome dépressif.
Tous les antidépresseurs ont une activité sur les neuro-transmetteurs monoaminergiques.

Visent à potentialiser la transmission interneuronale des neuroamines afin d'accroître la probabilité

de stimulation des récepteurs postsynaptiques par leurs ligands naturels.

9
14
 Classification

Classification des C
Antidépresseurs

Historique Mécanistique Thérapeutique

15
 Classification

A. Classification Historique:
C
Les premiers ont été découverts il y’a 65 ans .
les TCA avec l’amitriptyline (LAROXYL®) et l’imipramine (TOFRANIL®) ont été
les premiers découverts, suivi par les IMAO irréversibles et non sélectifs comme la
phénelzine et la pargyline.

Les EI, en particulier la cardiotoxicité des TCA et les crises hypertensives des IMAO
ont poussé la recherche vers de nouvelles molécules d’efficacité thérapeutique identique
mais de meilleure acceptabilité.

La notion de sélectivité est alors apparue avec les (ISRNA) ,et les (ISRS)..

16
B. Classification Thérapeutique :
C
Les AD peuvent présenter des effets annexes, dont les effets psychostimulants ou sédatifs qui ont
des conséquences évidentes en terme d’effets indésirables (excitation, anxiété troubles du
sommeil...).

17
 Psychotoniques
C
AD psychotoniques Moclamine ®

AD mixtes PROZAC ®
Zoloft ®

LUDIOMIL ®
AD sédatifs LAROXYL®
ATHYMIL ®
SURMENTIL ®
Sédatifs
18
C. Classification Mécanistique+++:

C
antidépresseurs

Tricycliques (ADT) Apparentés aux Inhibiteurs de la

Mono amine Non tricycliques
ou IMIPRAMINIQUE tricycliques et non IMAO
oxydase (IMAO)

19
 Tricycliques (ADT) ou
IMIPRAMINIQUE

Les TCA forment une classe homogène sur le plan de la structure chimique mais ne possèdent pas C
tous les mêmes propriétés quant à leur action sur les neurotransmetteurs. .

La chaîne latérale, greffée sur ce cycle est variable, porteuse d'une fonction amine secondaire ou
tertiaire conditionnant partiellement le type d'activité biochimique ainsi que la cinétique.

20
 Tricycliques (ADT) ou
IMIPRAMINIQUE

Classification C
Dibenzoazépine

DIBENZOCYCLOHEPTADIENES DIBENZODIAZEPINES DIBENZOXEPINE

21
Toxicocinétique

• Bonne absorption digestive (totale et rapide)

• Pic de concentration plasmatique: 2-8 H
Absorption: • Subissnt un très fort FPH
C
• Médicaments basique fortement liées à l’albumine et aux autres protéines plasmatique
• Forte liaison aux protéines plasmatique (75-95%)
• Grande affinité tissulaire ,VD=10-30l/kg
Distribution
• L’IMIPRAMINE traverse la barrière placentaire mais ne diffusent pas dans le lait

• Fort métabolisme hépatique midié par cyt P4501A2,2D6,3A4

• N-démétylation: peut donner des metabolites actifs
• Hydroxylation: metabolite 2-hydroxylé de l’imipramine a une activité cardiodépressive par contre
Métabolisme Le métabolite 10-hydroxlé de amitriptyline l’est moins
• N-oxidation, perte de la chaine latérale
• Urinaire /glucoronide inactive
• Lente (10jrs) : cycle antéro-hépatique et forte fixation tissulaire
Elimination • T/2 relativement long (6-20 H): plus élevé avec ,les amines tertiaires que secondaires.

22
 Tricycliques (ADT) ou
IMIPRAMINIQUE
Effets Thérapeutiques :
C

Inhibition de la recapture sérotoninergique et noradrénergique, ce qui augmente l’activité

de ces systèmes monoaminergiques. En retour, ceci diminue le nombre des récepteurs
post-synaptiques : down regulation.

Cet effet est plus ou moins spécifique (activité préférentielle) d’un neuromédiateur ;
de la 5HT (ex. clomipramine) ; de la NA (ex. désipramine).

23
 Tricycliques (ADT) ou
IMIPRAMINIQUE
Effets Thérapeutiques :
C
Anticholinergique périphérique et central: ( effets indésirables sur l’œil, tube
digestif, vessie, tachycardie et les contre indications qui en découlent).

 Antihistaminique H1: effet sédatif..

 Bloqueur adrénergique alpha: et donc effet central sédatif, et effets périphériques :

notamment hypotension, majorée par l’orthostatisme, parfois très sévère…

24
Tricycliques (ADT) ou
IMIPRAMINIQUE

25
 Toxicité:

La dose toxique se situe au-delà de 500 mg chez l’adulte et de 5 mg/kg chez C

l’enfant.

Existence d’un temps de latence de 1 à 4 heures.

Au-delà des 6 premières heures, l'incidence des complications graves diminue

Associe à des degrés divers trois syndromes:

Syndrome sérotoninergique.
Syndrome anticholinergique.
Syndrome d’éffet stabilisant de membrane.

26
 Intoxication :

1- Signes neurologiques:
C
Intoxication
Intoxication pure polymédicamenteuse

• Très souvent de comas profonds.

• Dépression du SNC + Agitation

• Convulsions rares
• Etat de mal convulsif
• Dépression respiratoire importante
• Dépression respiratoire modérée
• BZD : coma calme hypotonique,

• Le coma est en règle résolutif en 24 à 48

heures.

27
 Intoxication :

2- Signes cardiovasculaires: C
Ces troubles peuvent apparaître très précocement (presque toujours dans les 24 1ères heures) et très
brutalement ;
er ils font toute la gravité de l’intoxication
èmepar les TCA.
1 degré d’atteinte 2 degréjusqu’au
troubles de conduction intra-ventriculaire qui peuvent persister d’atteinte
5ème jour ce qui nécessite un suivi
d’au moins 1 semaine.
Les plus fréquents sont de 2 types et peuvent être rapportés à 2 mécanismes physiopathologiques, différant
eux-mêmes en fonction de la dose : • Doses >1,5 g.
• Dose ingéré < 1 g chez • Troubles de la conduction
l’adulte. auriculoventriculaire , choc
• Tachycardie Sinusale + cardiogénique, arrêt cardio-
hypertension artérielle. circulatoire..
• Effets aniticholinergiques et • Cardiotoxicité directe des
sympathomimétiques TCA « effet quinidine- like »

28
 Intoxication :

3- Signes anticholinergiques
C
Signes
anticholinergiques

Effets périphériques : Hypotension

artérielle, Tachycardie sinusale ou supra-
ventriculaire. Effets centraux : Détresse respiratoire,
Mydriase bilatérale peu réactive et Agitation ou Somnolence, Hallucinations.
vision floue, Hyperthermie, Ataxie, incoordination
Sécheresse buccale, Flush cutané, motrice, Syndrome pyramidal, Crises
Rétention aiguë d'urines, convulsives voire Coma
Ralentissement du transit,

29
 Intoxication :

Traitement :
Orientation
C
Patient asymptomatique et intoxication >
1-Traitement symptomatique: 6 heures : Surveillance avec ECG à 12
(Troubles cardiaques, coma, convulsions..) heures puis à 24heures de l'intoxication et
évaluation psychiatrique
2- Traitement évacuateur:
- Lavage gastrique abondant. - Charbon activé.
3-Traitement épurateur
• Aucune efficacité des techniques d'épuration extra-rénale (forte liaison protéique).
4-Traitement spécifique
Lactate ou bicarbonate de Na
Sérothérapie: fragments Fab d’anticorps monoclonaux anti-antidepresseur à l’étude.

30
 Apparentés aux tricycliques

C
Un groupe de produits hétérogènes au niveau structural :
des structures Bi, Tri ou Tétracycliques.

Ne présentant pas toutes les propriétés pharmacologiques classiques des tricycliques.

Effets indésirables réduits mais efficacité clinique souvent moindre

31
 Apparentés aux tricycliques

Structure Bicyclique. C
retiré de la vente le 06/12/2005
.

Structure tricyclique,
retiré du marché en 01/99.

Structure tétracyclique,

32
 Apparentés aux tricycliques
Miansérine = ATHYMIL®
C
oCinétique :
1- Absorption : Bien résorbée par le tractus gastro-intestinal.
Taux plasmatique maximal 2 à 3 heures après administration per os.

2-Répartition: Forte liaison aux PP: 90%.

3-Métabolisme: Hydroxylation des noyaux aromatiques, N-oxydation et N-déméthylation.
4-Elimination:
Demi-vie : 10 à 17 heures.
Rein : 75% , principalement sous forme de métabolites.
Fèces : 25%.

33
 Apparentés aux tricycliques

La Miansérine (ATHYMIL®) : mécanisme aminergique qui diffère de celui des

C
A.D.T.

 -Blocage des autorécepteurs α-adrénergiques;

oTableau clinique de l’intoxication
 -N'inhibe pas- Pour
le recaptage de la noradrénaline,
des doses supérieures à 1 g, on observemais augmente
des troubles de la son taux de
conscience allant jusqu’au coma, une ataxie, des variations
renouvellement,tensionnelles et de la fréquence cardiaque.
 -Peu d'effets anticholinergiques.
 -Pas d’action sur la dopamine, ni sérotonine.
 -Absence d'effets sur le rythme ou la conduction cardiaque.

34
 Inhibiteurs de la Mono
amine oxydase (IMAO)

la MonoAmine-Oxydase  C
Enzyme contenant une flavine
Localisée dans la membrane mitochondriale des terminaisons
nerveuses,
La MAO joue un rôle important dans la régulation de la dégradation
métabolique des catécholamines et de la sérotonine au niveau des
tissus nerveux ..

Il existe deux types de MAO A et B qui ont:

Des affinités différentes pour leur substrat .
Des sensibilités diverses aux inhibiteurs sélectifs.

35
 Inhibiteurs de la Mono
amine oxydase (IMAO)

Mécanisme d’action :
C
Augmentent la concentration synaptique des catécholamines (dopamine, noradrénaline), et de la sérotonine.
En inhibant les monoamines oxydases (MAO) impliquées dans le catabolisme de ces substances.

36
 Inhibiteurs de la Mono
amine oxydase (IMAO)

C
IMAO classiques (irréversibles et non-sélectifs IMAO-A/IMAO-B)

Représentée par : Nialamide (Niamide ®) l’Iproniazide (Marsilide ®).

Quasi disparus de l’éventail thérapeutique actuel, étant donné risque de toxicité liée à leur
irréversibilité.
Accès hypertensifs soudains avec hémorragies cérébrales ou méningées, notamment en cas de prise
alimentaire de tyramine qui est interdite pendant le traitement (gruyère, camembert, pommes de
terre, …etc).
IMAO/ TCA:
syndrome sérotoninergique : convulsions, hyperthermie, hypertension artérielle
paroxystique et insuffisance circulatoire grave souvent mortels.

37
 Inhibiteurs de la Mono
amine oxydase (IMAO)

Apparus récemment et semblent être efficaces dans le traitement de la dépression majeure ..

C

Action Réversible et Sélective de :

- IMAOB: Sélégiline>>parkinson
- IMAOA : Moclobémide / Toloxatone
Le risque d’interactions alimentaire et médicamenteuse est considérablement réduit, optimisant
leur utilisation et leur tolérance

38
 Inhibiteurs de la Mono
amine oxydase (IMAO)
toxicocinétique :
C

• Absorption rapide et complète.

• Liaison faible aux protéines plasmatique.
• Diffusion large (VD: 1l/Kg).
• Métabolisme oxydatif important:
> dérivé lactame+++
> dérivé N-oxyde
• Élimination essentiellement rénal

39
 Inhibiteurs de la Mono
amine oxydase (IMAO)

L’intoxication aigue par ces substances est bénigne, si elle est isolée. L’association
à un inhibiteur sélectif du recaptage de la sérotonine ISRS ou les TCA est
responsable d’intoxication grave même si les quantités sont faibles : un syndrome
sérotoninérgique peut dominer le tableau

40
 Non tricycliques et non
IMAO

C
Présentent des particularités propres à chaque molécule
Comporte :
Inhibiteurs spécifiques de la recapture de la 5HT (ISRS).
Inhibiteurs spécifiques de la recapture de la 5HT et de la NA (ISRSNA) (AD à action duale).
Sels de lithium, surtout employés dans le traitement de la psychose maniacodépressive.

41
 Non tricycliques et non
IMAO

1- Les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine

C
5 représentants utilisés :
De nouvelle génération ; excellents AD de 1ière • Fluoxétine
intention  • Fluvoxamine
 Efficacité semblable à celle des TCA mais avec des • Paroxétine
effets anticholinergiques faibles voire nuls et une • Sertraline
absence de toxicité cardiaque. • Citalopram
Effet principal : inhibition de la recapture de la 5HT par
action sur les récepteurs 5HT1A, 2A , et2C ;

42
 Syndrome sérotoninergique

• Il correspond à un excès de 5HT au niveau des neurones cérébraux. Les

médicaments incriminés peuvent être : C
• Les IMAO (sélectifs : IMAOA et IMAOB et non sélectifs) ;
• Les ISRS ;
• Les autres AD sérotoninergiques (clomipramine) ;
• Les ISRSNA ;
• Les processeurs de la 5HT (5-OH-tryptophane, L-tryptophane) ;
• Les agonistes sérotoninergiques : triptans, dérivés de l’ergot de seigle
(bromocriptine), buspirone ;
• Les médicaments augmentant la libération de 5HT (fenfluramine,
pchloramphétamine)
• Les autres produits (lithium, lévodopa, opiacés, cocaïne, ecstasy, ginseng …etc).

43
 Syndrome sérotoninergique

La forme bénigne se manifeste par des nausées, une agitation, un comportement C

agressif, des paresthésies. L'évolution est favorable en quelques heures après l'arrêt
de l'ISRS. Cette forme peut passer inaperçue si le diagnostic n'est pas évoqué.

La forme grave est un ensemble de manifestations psychiques, motrices et

végétatives :
Agitation, confusion, hypomanie ; Tremblements, myoclonies ;
Hypertonie diffuse avec hyperréflexie ostéotendineuse, puis rigidité musculaire
avec ses conséquences (difficulté respiratoire, trismus gênant l'intubation,
rhabdomyolyse...) ;
Mydriase (parfois aréactive), sueurs profuses, hyperthermie, frissons,
Augmentation de la pression artérielle, tachycardie, tachypnée.

44
 Antidépresseurs à action duale : IRSNa

Minalcipran , Venlafaxine : inhibiteur double de la recapture de la sérotonine et la C

Noradrénaline.
Dépourvus d’affinité pour les
récepteurs muscariniques, les
récepteurs α-adrénergiques et
les récepteurs
histaminergiques Hl

L’intoxication aigue par ces produits est le plus souvent de pronostic favorable
Exceptionnellement : convulsions, Risque d'apparition d'un syndrome sérotoninergique lors
de l'association avec un imipraminique, un IMAO ou le lithium.

45
 C

Toxicologie analytique:

17
 1. Dépistage :

 Des réactions de coloration

D
peu sensibles, non spécifiques et limitées,peuvent être appliquées directement (sans extraction
préalable) à l’urine ou au LLG :

• 1 vol d’échantillon + 1 vol du réactif de FORREST & FORREST des imipramines : jaune vert virant
au vert foncé puis au bleu.

• Réaction de BOURDON & NICAISE :

1 ml d’échantillon + 1 ml d’HClO4 à 70% + qlq gouttes de NaNO2 0,5% :bleu-vert.

• Réaction de LEMONTEY : 1 vol d’échantillon + 3 vol du réactif phosphocérique de LEMONTEY.

47
 1. Dépistage :

En présence de triptylines :

-Rouge orangé (liquides gastriques). D
-Lie de vin (urines).

Réaction de Marquis : l’amitriptyline + acide sulfurique+ formaldéhyde  fluorescence jaune sous UV.
La méthode de détection semi-quantitative

Les techniques immunoenzymatiques: « test EMIT ».

Inconvénient:

ADT/ phénothiazine , carbamazépine (faux +)

ADT/AD tétracyclique (faux -)
peu spécifiques → confirmation par dosage
48
 2. Isolement :

Ces dérivés et leurs métabolites peu polaires sont extractibles par des
solvants peu polaires (DCE, DCM, hexane) après alcalinisation des milieux D
biologiques

49
3. Identification et Dosage:

50
4. Modalités de suivi et méthodes utilisées :
Médicament Moment de Fourchette Technique de dosage Etat d’équilibre
prélèvement thérapeutique

Clomipramine Résiduelle µg/l 500 – 150 CPG-FID

CPG-SM
jours 20 D
HPLC-UV
HPLC-EC

Imipramine Résiduelle µg/l 350 – 150 CPG-SM jours 10

HPLC-UV
HPLC-EC

51
 D

52
 Cas clinique :

D
Une patiente agée de 33 ans admise le 07 Décembre 2019 aux urgences medical de CHU
d’Oran pour une tentative de suicide par une quantité inditerminée d’amitriptyline , la
présumé était a 11 h de matin de mème jour del’admission , la patiente a présenté un état de
somnolence avec un tremblement, le laboratoire de toxicologie d’oran a reçue un
prélèvement sanguin et urinaire le 08/12 à 10:00 h , sur sang le dosage de TCA est revenue
positif , la recherche d’amitriptyline sur urine est revenue négatif, la patiente a bénéficié
d’une dose de charge de charbon activé avec d’autres doses d’entretien , d’un ECG qu’était
sans particularité,pour le prélèvement urinaire de controle après 24H l’amitriptyline était
positif, la patiente est sortie en bon état géneral

53
 Conclusion:

Les antidépresseurs peuvent être un outil efficace pour traiter la dépression

avancée, mais cela ne signifie pas nécessairement que les antidépresseurs devraient E
toujours être le premier traitement préconisé. Les médicaments devraient toujours
être considérés en parallèle d'autres options, comme les thérapies psychologiques,
qui est généralement préconisée en association au traitement.
Le sport, le soleil et une alimentation adaptée favorisent la bonne humeur.

54
 Références bibliographiques

• Bismuth C. et coll. Toxicologie clinique. Médecine-sciences Flammarion éditeur. Paris . 1999

• Hachem w Cours de 2ème année résidanat. 2018-2019.

• Intoxication aux tricycliques, http://www.urgences-serveur.fr/intoxication-aux-tricycliques,255.html jeudi 29 juillet
2010.
• E Corbineau, Pharmacien CHU de Nantes ,les psychotropes , IFSI Nantes, 17/10/2018.
• David DJ, Gourion D. Antidépresseurs et tolérance : déterminants et prise en charge des principaux effets
indésirables. Encéphale (2016), http://dx.doi.org/10.1016/j.encep.2016.05.006
• Les intoxications prise en charge initiale B.Megarbane;J.Fortin;M.Achelaf.edition 2008
• Pharmacologie du système nerveux, chapitre3:la dépression
http://www.farm.ucl.ac.be/FARM2133/2010-2011/Hermans/03-Depression_2010.pdf