Validation des biomarqueurs, niveau de preuve

et essais cliniques adaptatifs 2

E. Luporsi

Introduction
Le champ des biomarqueurs est vaste, de la prévention au traitement
en passant par la détection des populations cibles. Il est très fréquemment
associé au concept de médecine personnalisée regroupant la théranostique et
la recherche de test compagnon [1]. C’est actuellement un sujet qui suscite un
intérêt majeur et une curiosité au sein de l’ensemble de la communauté médi-
cale et de l’industrie pharmaceutique. Le concept de biomarqueur n’est pas
nouveau, leur utilisation dans le domaine de la Recherche et Développement
du médicament et du diagnostic date de plusieurs dizaines d’années. Ce sont
l’apparition des nouvelles technologies permettant d’étendre les possibilités
d’analyse comme la génomique, la protéomique et la métabolomique, combi-
nées avec le développement des automates et de systèmes biologiques intégrés
et l’amélioration de la sensibilité analytique, au cours des dix dernières années,
qui ont conduit à une accélération du taux de découverte de biomarqueurs et
une amélioration majeure de la qualité et de l’utilité de ces marqueurs.

Définition d’un biomarqueur

Un biomarqueur est une caractéristique mesurée objectivement (avec une
précision et une reproductibilité suffisantes) et évaluée comme indicateur de
processus physiologique ou pathologique ou de l’action de médicaments. Il
s’agit d’outils d’origine biologique, déterminés par des méthodes anatomopa-
thologiques (immunohistochimie ou hybridation in situ), biochimiques ou par

E. Luporsi ( ) Institut de cancérologie de Lorraine, 6, avenue de Bourgogne, 54519 Vandœuvre-lès-

Nancy – E-mail : e.luporsi@nancy.unicancer.fr
Sous la direction de Jean-Louis Merlin, Les biomarqueurs moléculaires en oncologie
ISBN : 978-2-8178-0444-6, © Springer-Verlag Paris, 2014
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biologie moléculaire. Ils permettent de distinguer un état médical normal d’un

état pathologique ou de mesurer une réponse à un traitement.

Différents types de biomarqueurs

Ils peuvent être :
• physiopathologiques (expliquer les modifications des fonctions de l’orga-
nisme) ;
• diagnostiques (identifier une pathologie) ;
• pronostiques (prédire l’évolution et définir par exemple une population
de bon pronostic qui n’aurait pas besoin de traitement ou au contraire une
population avec des tumeurs agressives qui nécessiteraient un traitement
adapté) ;
• prédictifs (prédire l’issue sous traitement, et par exemple définir une popu-
lation répondant à un traitement spécifique ciblé ou non) ;
• de toxicité (cardiaque, néphrologique, neurologique, etc.) ;
• pharmacogénétiques ou pharmacogénomiques (de susceptibilité à des
traitements) ;
• génétiques (constitutionnels).
Un biomarqueur peut être unique ou composite (équation basée sur plusieurs
éléments précités).

Contexte actuel de l’intérêt des biomarqueurs

Le processus de développement d’un nouveau médicament dure de
10 à 15  ans, il est onéreux et peu productif (1  mise sur le marché pour
5 000 composés testés). En 2006, la FDA [2], au vu du taux de rentabilité, a
émis des recommandations dont :
• la première est le développement de biomarqueurs et de modèles expéri-
mentaux pertinents, prédictifs de l’efficacité et de la tolérance ;
• la deuxième est un rationnel clinique efficace  : sécurisation des patients,
donc contrôle d’innocuité en utilisant des méthodologies probabilistes
modernes (adaptive designs) tenant compte de la notion bénéfice-risque
dans un même critère de jugement.
La stratégie de développement doit s’appuyer sur des essais de phase I à III, en
passant par les études de phases II particulièrement importantes, à condition
d’utiliser des modèles adaptés basés sur ces méthodes probabilistes modernes.