Biologie de la dé pression

Ou plutôt hypothèse biologique de la dépression  :

On considère un modèle de vulnérabilité-stress  : à une vulnérabilité de l’individu se rajoute un stress

qui déclenche le trouble dépressif. Ce terme cache beaucoup de méconnaissance sur l’origine de la
vulnérabilité et l’interaction stress-vulnérabilité. Les facteurs génétiques font partie de la
vulnérabilité. C’est un domaine complexe

I. Modèles neurofonctionnels : quelles sont les circuits neuronaux

fonctionnellement impliqués dans la dépression :

Rôle majeur des structures limbiques a été mis à jour :

- l’amygdale intervient aussi dans l’anxiété

- l’hippocampe
- le nucleus accumbens
- cortex préfrontal
 sont touchés dans la dépression.

2 auteurs ont formulé une hypothèse : Drevet ou Meyberg, selon ces modèles, les processus de
la dépression dépendent de 2 systèmes neuronaux :

- Un système ventral :
o rôle dans la perception émotionnelle d’un stimulus et la réponse affective :
régulation automatique des émotions
- Un système dorsal : hippocampe et région dorsal du cortex cingulaire :
o régulation des états affectifs : régule ces états affectifs
  La réduction du volume du système ventral associée à son hyperactivité
reflèterait à la fois la restriction de la palette des émotions perceptibles et un rôle
prédominant de l’amygdale dans la perception des émotions à valence négative.

Observé : réduction et hyperactivité du système ventral automatique.

 L’hypofonctionnement du système dorsal diminuerait son action

régulatrice du système ventral et rendrait compte :
o des troubles cognitifs
o du maintien de l’humeur dépressive
o de l’anhédonie

Et hypofonctionnement du système dorsal qui diminue son action régulatrice et rendrait compte des
troubles cognitifs.

Exemple d’études qui ont montré une corrélation entre l’activité dans l’amygdale et le cortex
cingulaire subgénual :

 Corrélation activité dans ces zones et les émotions dysphorique ou la dépression.

 Amélioration de l’état dépressif sous traitement de l’activité de ces zones.

Corrélation entre l’activité des zones et la réponse au ttt chez des sujets volontaires sains  :

- Tristesse transitoire, on voit augmenter en rouge au niveau du cortex cingulaire le signal.

Donc lien structure-fonction et une émotion négative.
- Diminution d’activité en vert de certaines zones par un ISRS (la fluoxétine) (traitement AD).
- Lorsqu’il y a amélioration par la fluoxétine de troubles dépressifs par un trouble parkinsonien
(triade : akinésie-hypertonie-tremblement, mais il y a aussi une dépression).
- Amélioration des effets dépressifs dans les patients traités par placebo : montre que l’effet
placebo peut se traduire par des modifications en neuroimagerie.
Circuits de la dépression : anomalies fonctionnelles : lésion like-effect : dysfonctionnement mais pas
des lésions anatomique.

 Dans ce modèle-là : les symptômes émotionnels de la dépression pourraient être provoqués

par une altération fonctionnelle du striatum et du cortex préfrontal, qui
entrainerait une désinhibition des zones inférieures : amygdale et les
structures en aval. Alternativement.
On constate des corrélations entre évènements cliniques et neuroimagerie fonctionnelle qui permet
d’impliquer des zones du cerveau dans l’état dépressif, en particulier cortex préfrontal et
amygdale. Sans connaitre l’altération fonctionnelle.
 II. Récidives dépressives :

Autre axe biologique : corrélation réduction du volume hippocampique et le

nombre total d’épisode dépressif.
 Plus le sujet faisait d’épisodes dépressifs, plus le volume de l’hippocampe était réduit.

Et autre étude qui va dans le même sens  : corrélation entre durée cumulative des états
dépressifs antérieurs et une altération à un test mnésique (clinique) lequel
est relié à la fonction de l’hippocampe.
 Ces 2 axes d’études se rassemblent.
 Donc l’hippocampe joue un rôle important dans la pathologie dépressive.

- Lorsque le nombre d’épisodes dépressifs augmentent : alors les épisodes ultérieurs sont
mieux prédits par le nombre d’épisodes passés que par l’épisode de vie présent.
 Plus on en fait, plus on risque d’en faire, parce qu’on en a fait avant.
 Vieille hypothèse de Post = hypothèse du Kindling de l’embrasement .

III. Modèle monoaminergique :

Le modèle dominant dans la biologie de la dépression est le modèle monoaminergique : découle
directement de la découverte du mécanisme d’action des AD, élaboré par
Schdilkrault. Ce modèle postule que la dépression s’accompagne d’une baisse
des fonctions monoaminergique cérébrale, 2 arguments : ++
- Les AD augmentent les transmissions sérotoninergiques et noradrénergiques
- La réserpine induit une déplétion des stocks des monoamines et peut induire des symptômes
dépressifs.
  Dépression relève d’une baisse des fonctions monoaminergiques
cérébrales.

- Il y a peu de preuve, impliquant un réel déficit dans la NT sérotoninergique, NA et même

dopaminergique dans la physiopathologie de la dépression.
- En renforçant les transmissions, on améliore l’état dépressif, mais en fait peu de preuve
implique un déficit réel.
- D’autres explications dans la neuroplasticité et les changements adaptatifs secondaires.

Pas d’explication sismothérapie.

IV. Hypothèse neurotrophique : ++

- La dépression implique une baisse des facteurs neurotrophique (facteurs de

croissance régulant la plasticité neuronale) en particulier de BDNF.
- Le stress chronique diminue la signalisation médié par le BDNF dans l’hippocampe
et les AD augmentent cette signalisation.
- Dans certains modèles de dépression, la dépression est associée à une diminution
du BDNF dans l’hippocampe, chez l’homme dans des études post-mortem.

 Donc montre cette baisse de la signalisation de BDNF dans la

dépression et dans le stress chronique et une correction par les AD.

AD favoriserait la neurogénèse en particulier au niveau de l’hippocampe,

impliqué de façon central dans les circuits dysfonctionnels de la dépression.
Le lithium inhibe les enzymes clé du recyclage de l’IP3, en particulier l’inositol phosphatase. Donc la
vieille hypothèse de déplétion en inositol. Entraine une interruption du signal médié par
PIP2 et IP3. Ces voies sont impliquées dans la croissance neuronale.
Autre voie de signalisation : Glycogen synthase kinase 3 : voie qu’empreinte la
signalisation du BDNF : qui inhibe la GSK3. Le lithium, est un inhibiteur de
GSK3. Montré par d’autres études avec d’autres inhibiteurs, montre des effets de type AD
en inhibant cette voie, dans le test de nage forcée et un effet anti maniaque dans un
modèle d’hyperactivité induite par l’amphétamine chez l’animal, si on inhibe cette voie, comme le
fait le lithium.

Dernière voie : Ras, Raf, MEK, Erk,

impliqué prolifération cellulaire, le lithium peut
comme l’acide vilovalproique agit sur RSK. Lithium peut aussi agir sur une cible pro-
apoptotique.

V. Modifications épi génétiques : axe de recherche sur les modifications épi

génétiques : vont toucher :
 - soit directement l’ADN (les méthylations de l’ADN)

- ou les histones avec des phénomènes de méthylation : acétylation des histones, ces
phénomènes modifie la structure 3D de l’ADN et modifie le mode de
transcription.

 Si on surexprime histone desacetylase, on s’expose aux effets des AD :

met en avant le rôle de l’acétylation de l’histone dans l’effet pro-
neurogénèse des AD.

- Des inhibiteurs de l’histone desacetylase  ont des propriétés AD : ils augmentent d’une part la
forme acétylé des histones, de plus les inhibiteur de l’histone desacetylase augmente forme
acétylé.

Après stress chronique, interaction social diminué, si on rajoute un inhibiteur, on rétablit un niveau
d’interaction social en situation témoin.

Test nage forcé : mesure durée d’immobilité, on a augmenté le niveau d’immobilité, et avec les
inhibiteur de l’histone desacetylase, effet significatif de diminution de l’immobilité.

 Va dans le sens d’un effet AD des inhibiteurs de l’histone

desacetylase.

VI. Dysfonction neuroendocrinienne :

- Augmentation des glucocorticoïdes lors d’un stress physique ou psychologique : libération
- L’hypercortisolémie induite par un stress chronique entraine une
désensibilisation des récepteurs glucocorticoïdes centraux, altération du
rétrocontrôle négatif, donc élévation du taux de CRH  mise en place
d’un cercle vicieux.
- L’hypercortisolémie entraine une atrophie de l’hippocampe et une
réduction de la neurogénèse.
 - Par ailleurs, l’hypercortisolémie prédispose à l’obésité abdominale et a l’insulino-resistance :
o Association avec le diabète chez les patients prenant des AD.
o Dans le syndrome de Cushing : s’accompagne de traits dépressifs et de
changements atrophiques au niveau de l’hippocampe.

 L’antagonisme des récepteurs à CRH ou des anti-glucocorticoïdes pourraient

représenter un ttt de la dépression.

VII. Rythmes biologiques :

- Périodicité de certains troubles de l’humeur, certaines dépression seraient saisonnière,

troubles bipolaires à trouble rapides.
- Il a été noté des avances de phase (pour le début du sommeil, paradoxal en
particulier, la t°, les rythme hormonaux ou des NT) au cours des états dépressifs .

 A abouti à une hypothèse chrono biologique : ancienne : les anomalies

de l’humeur sont liées à une avance de phase ou une
désynchronisation des oscillateurs forts qui contrôle la t°, le sommeil,
le cortisol, la mélatonine, par rapport aux oscillateurs faibles.

- Les AD réorganisent les rythmes circadiens et resynchronisent ces oscillateurs.

- Effet des AD sur l’avance de phase du sommeil paradoxal : ils retardent l’arrivée du sommeil
paradoxale.

La privation de sommeil est AD à court terme.

 VIII. Système mélatoninergique :

 La mélatonine n’a pas d’effet AD, mais il existe une action AD d’un agoniste des
récepteurs de la mélatonine (Agomélatine), tout n’est pas cohérent.
 Resynchronisation des rythmes biologiques désynchronisés au cours des
anomalies de l’humeur

IX. Récepteurs du glutamate & troubles de l’humeur :

- Observation d’effet AD observé avec la kétamine ou le traxoprodil chez des patients

non répondeurs aux ISRS.
 Ce sont des antagonistes du récepteur NMDA au glutamate, lorsqu’on bloque :
observation d’effet AD.
 Effet bref observé avec la kétamine.

Avec d’autres substances qui touchent les récepteurs NMDA, on a des effets négatifs avec d’autres
substances qui touchent ces mêmes récepteurs.

Le problème : c’est l’induction d’effets hallucinogènes et de symptômes psychotiques.

X. Récepteurs nicotiniques & troubles de l’humeur :

- Plusieurs AD (dont imipramine) ont une action antagoniste nicotinique .

- La mécamylamine est antagoniste nicotinique d’un sous type de récepteur, cette substance
est active sur des modèles animaux de dépression.
- Une réponse AD…aux ISRS dans certains effets.

Rôle de l’activation nicotinique sur l’humeur et fonction cognitive : le potentiel d’abus faisant libérer
de la dopamine limiterait l’effet. Effet latéraux potentiel.

EXAMEN : Neurogénèse important, importance modèle glutamatergique en

termes de recherche