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NEUROBIOLOGIE DES ADDICTIONS

REVOIR

Systèmes neuronaux de renforcement de

la toxicomanie : des actions aux habitudes et
à la contrainte
Barry J. Everitt et Trevor W. Robbins

La toxicomanie est de plus en plus considérée comme le point final d’une série de transitions depuis la consommation initiale de drogue – lorsqu’une drogue est prise volontairement parce
qu’elle a des effets renforçants, souvent hédoniques – jusqu’à la perte de contrôle sur ce comportement, de telle sorte qu’il devient habituel et finalement compulsif. . Nous
discutons ici des preuves selon lesquelles ces transitions dépendent des interactions entre les processus d’apprentissage pavlovien et instrumental. Nous émettons l'hypothèse que le
passage d'une consommation volontaire de drogues à une consommation de drogues plus habituelle et compulsive représente une transition au niveau neuronal du contrôle cortical
préfrontal au contrôle striatal sur le comportement de recherche et de consommation de drogues ainsi qu'une progression des domaines ventral vers les domaines plus dorsaux du
striatum. , impliquant son innervation dopaminergique.
Ces transitions neuronales peuvent elles­mêmes dépendre de la neuroplasticité des structures corticales et striatales induite par l'auto­administration chronique de médicaments.

Le noyau accumbens est bien connu pour médier les effets de renforcement des drogues, les stimuli étroitement associés dans le temps et dans l’espace aux effets des médicaments
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mais des recherches plus récentes mettent l'accent sur le rôle du striatum dans son ensemble, auto­administrés acquièrent une importance incitative grâce au processus de conditionnement
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y compris les composants de l'enveloppe et du noyau du noyau accumbens, dans les pavlovien (encadré 2). Les drogues produisent des effets subjectifs ou « discriminants », qui
processus menant d'abord à l'abus de drogues, puis à l'abus de drogues. dépendance. Ce incluent la détection de l'activité autonome (« sentiments ») ou des distorsions du traitement
d'édition

point de vue a été stimulé par les progrès dans la compréhension de la communication en sensoriel. Les drogues stimulantes telles que la cocaïne et l'amphétamine (entre autres)
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Nature
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2005

série dépendante de la dopamine entre les différents domaines du striatum via une exagèrent également l'impact perceptuel ou l'importance incitative des stimuli environnementaux,
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interconnectivité en boucle en cascade1, et par une meilleure compréhension des mécanismes
d'apprentissage associatifs qui conçoivent le résultat comportemental comme une interaction
entre les instruments pavloviens et instrumentaux. processus d'apprentissage2,3. En
particulier, la description de deux processus qui semblent fonctionner en partie en parallèle,
mais le second finissant par dominer le résultat comportemental, a conduit aux concepts
d'apprentissage action­résultat et stimulus­réponse (« habitude »). Nous élaborons ici
l'hypothèse selon laquelle ces processus comportementaux peuvent être cartographiés sur le
fonctionnement dynamique, parallèle et en série, de la circulation corticostriatale (Fig. 1) pour
arbitrer les « commutations »4,5 entre le renforcement des drogues, l'abus de drogues et la
toxicomanie.
Renforcement, conditionnement et noyau accumbens
Les effets renforçants des drogues addictives sont multidimensionnels (encadré 1). Les
drogues agissent comme des « renforçateurs instrumentaux », c'est­à­dire qu'elles augmentent
la probabilité des réponses qui les produisent, ce qui entraîne une auto­auto­réponse à la drogue. effets motivationnels : par exemple, augmenter les taux de réponse à la nourriture lorsque le
l'administration ou la « prise de médicaments » (définie dans l'encadré 2). Environnemental
Barry J. Everitt et Trevor W. Robbins travaillent au Département de psychologie
expérimentale et au MRC­Wellcome Behavioral and Clinical Neuroscience
Institute, Université de Cambridge, Downing Street, Cambridge CB2 3EB, Royaume­Uni. les neurones dopaminergiques du mésencéphale présentent une activation phasique rapide
e­mail : bje10@cam.ac.uk
Publié en ligne le 26 octobre 2005 ; est ce que je:10.1038/nn1579
en particulier ceux qui prédisent déjà des événements environnementaux importants, appelés
stimuli conditionnés (CS). Nous postulons que toute combinaison de ces effets peut constituer
l'effet « gratifiant » d'une drogue, c'est­à­dire les effets subjectifs produits par les attributions
faites à propos des stimuli conditionnés. En particulier, nous soutenons que c'est le sentiment
d'attente, ou peut­être plus important encore, le sentiment de « contrôle » sur ces états
intéroceptifs et extéroceptifs, y compris le niveau global d'excitation qui les accompagne,
acquis grâce à l'apprentissage action­résultat (Encadré 1) . ) qui constitue un renforcement
instrumental de la drogue.
Les CS qui prédisent les renforçateurs naturels, comme une lumière qui prédit la nourriture,
peuvent avoir plusieurs effets sur le comportement, en plus de susciter des éléments
pavloviens (c'est­à­dire automatiques ou réflexifs) d'approche et de comportement de
consommation. La stimulation locomotrice produite par des stimulants psychomoteurs tels
que l'amphétamine et la cocaïne peut survenir de cette manière. Les CS peuvent avoir des
CS est présenté de manière inattendue (appelé comportement pavlovien).
transfert instrumental, PIT ; Encadré 2)2. Ces effets motivationnels des CS peuvent être
attribués à un processus hypothétique d'éveil pavlovien, qui sert à dynamiser ou à activer la
réponse, que ce soit en termes d'activité locomotrice améliorée ou d'augmentation des taux
de comportement instrumental (opérant). De nombreuses preuves montrent maintenant que
en réponse à de tels CS6, mais peuvent également être actifs, au moins dans leur mode
tonique, dans d'autres circonstances en réponse à des facteurs tels que l'imprévisibilité7, la
nouveauté, le stress et

NEUROSCIENCES DE LA NATURE VOLUME 8 | NUMÉRO 11 | NOVEMBRE 2005 1481

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Figure 1 Représentation des circuits limbiques, avec tentative

de localisation des fonctions impliquées dans la toxicomanie.
(a) Connectivités clés dans le cerveau humain (d'après la
réf. 90). (b) Circuits striatopallidaux cortico­ventraux
limbiques. (i) Traitement du renforcement conditionné et
des retards par l'amygdale basolatérale et des
informations contextuelles par l'hippocampe. (ii) Les
actions dirigées vers un objectif impliquent une interaction
du cortex préfrontal avec d'autres structures, notamment
le noyau accumbens mais également le striatum dorsomédial.
(iii) Les « habitudes » dépendent des interactions
entre le cortex préfrontal et le striatum dorsolatéral. (iv)
Le « contrôle exécutif » dépend du cortex préfrontal
et comprend la représentation des contingences, la
représentation des résultats et de leur valeur
ainsi que les états subjectifs (envie et, vraisemblablement,
sentiments) associés aux drogues. (v) Le besoin de
drogue implique l'activation du cortex orbital et cingulaire
antérieur, ainsi que du lobe temporal, y compris
l'amygdale, dans les études d'imagerie fonctionnelle.
(vi) Les connexions entre les neurones dopaminergiques
et le striatum reflètent des « spirales » : des interactions en
série organisées en cascade ventrale­dorsale. (vii) Les
effets de renforcement des médicaments peuvent
engager des processus de stimulant, de transfert pavlovien­
instrumental et de renforcement conditionné dans l'enveloppe
et le noyau du noyau accumbens, puis

adopter des habitudes de stimulation­réponse qui dépendent

du striatum dorsal. Flèches vertes/bleues, projections
glutamatergiques ; flèches oranges, projections
dopaminergiques ; flèches roses, projections GABAergiques ;
Acb, noyau accumbens ; AMG, amygdale; BLA, amygdale
basolatérale ; CeN, noyau central de l'amygdale ;
VTA, aire tegmentale ventrale ; SNc, substance noire
pars compacta. GP, globus pallidus (D, dorsal ; V,
ventral) ; Hipp, hippocampe ; mPFC, cortex préfrontal
médial ; AC, cortex cingulaire antérieur ; OFC, cortex

Thomson
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orbitofrontal ; VS, striatum ventral ; DS, striatum dorsal ;

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Anne
Thala, thalamus. Modifié à partir des réf. 91,92.
d'édition
Groupe
Nature
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2005
©

privation de nourriture8. Pour cette raison, nous avons déjà utilisé le terme « activation »
pour décrire le rôle important des systèmes dopaminergiques mésolimbique et méso­
striatal dans le comportement, afin de le distinguer des changements généraux (comme
dans l'EEG) associés au terme « éveil ». 8.
Ainsi, en termes d’abus de drogues, outre les influences directes évidentes de drogues
telles que la cocaïne sur la dopamine extracellulaire, il pourrait être possible dans
certaines circonstances de détecter les effets des CS eux­mêmes sur la fonction
dopaminergique striatale. En testant cette hypothèse, nous avons constaté que des
présentations inattendues de CS associés à des médicaments provoquent une libération
de dopamine dans le noyau mais pas dans la région de l'enveloppe du noyau
accumbens9. Conformément à ces données, des lésions sélectives du noyau
accumbens10 ou des perfusions d'antagonistes des récepteurs NMDA ou
dopaminergiques dans le noyau accumbens pendant l'entraînement11 retardent
aucun des deux phénomènes (ni l’approche d’un CS prédictif d’un médicament, ni
l’amélioration de la recherche de médicament par la présentation inattendue d’un CS
associé au médicament) n’a été clairement démontré dans les études en laboratoire sur
la recherche de médicament ou la rechute16­18, bien que les deux soient facilement
observés dans les animaux réagissent pour des récompenses naturelles. Il se peut que
les conditions expérimentales permettant de démontrer ces phénomènes dans un
contexte de recherche de drogues n’aient pas encore été optimisées, mais il se peut
également que l’influence comportementale des CS associés aux drogues et aux
renforçateurs naturels diffère fondamentalement à cet égard19. La base neuronale du
comportement d'approche pavlovienne et du PIT a été largement examinée ailleurs et
ne sera pas examinée davantage ici, car elle concerne exclusivement les études avec
des CS associés à des renforçateurs naturels hautement incitatifs.
Dans certaines circonstances, les CS peuvent également fonctionner comme des

considérablement l'acquisition des réponses d'approche pav­lovienne, alors que les renforçateurs conditionnés. Le renforcement conditionné se produit lorsque des stimuli

perfusions d'antagonistes des récepteurs NMDA ou dopaminergiques D1 dans cette initialement neutres sur le plan motivationnel, comme une lumière, deviennent renforçants
région après un essai d’entraînement, perturber la consolidation de cette réponse en à part entière via une association avec des renforçateurs primaires tels que de la
mémoire12. Les lésions du noyau accumbens abolissent également PIT13, et nourriture ou des médicaments. Ces stimuli aident à maintenir une réponse instrumentale
l'augmentation de la dopamine dans la coquille du noyau accumbens potentialise PIT14. en comblant les retards jusqu'à l'objectif ultime, comme la nourriture ou la cocaïne, et
Par conséquent, on pourrait logiquement penser que l'approche pavlovienne est affectent les réponses à la D­amphétamine lors d'une tâche de gratification retardée21.
impliquée dans l'attraction inadaptée des humains vers des sources de renforçateurs Il est bien connu que les drogues telles que les amphétamines, la nicotine et (dans
de drogues addictives, et que les CS associés aux drogues qui surviennent de manière certaines circonstances) les opiacés augmentent considérablement la réponse au
inattendue revigorent leurs efforts pour rechercher et prendre ou « vouloir » des drogues, renforcement conditionné. Par exemple, la perfusion d'amphétamine dans le noyau
comme le souligne dans la théorie de la saillance incitative de la dépendance15. Cependant,accumbens augmente l'acquisition d'une réponse pendant un certain temps.

1482 TOME 8 | NUMÉRO 11 | NOVEMBRE 2005 NEUROSCIENCES DE LA NATURE

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ENCADRÉ 1 L’IMPORTANCE DES RÉPONSES SUBJECTIVES DANS LES MÉCANISMES DE RENFORCEMENT
Qu’est­ce qu’un renforçateur précisément et pourquoi une drogue abusive
pourrait­elle avoir des propriétés renforçantes ? Ces questions fondamentales
restent difficiles à répondre définitivement. Les premières théories de la
motivation, telles que décrites dans n'importe quel manuel de psychologie,
suggéraient que les renforçateurs produisent (i) une réduction de la pulsion
(ou du besoin) fonctionnant selon un modèle de régulation homéostatique,
(ii) une consolidation de la mémoire (par exemple, de l'association d'un stimulus
conditionné prédire un renforçateur) ou (iii) des effets incitatifs­
motivationnels par lesquels l'attente d'un renforçateur (vraisemblablement
médiée par sa représentation dans le cerveau) évoque des réponses
préparatoires (appétitives) appropriées, telles qu'un comportement d'approche ou
un ajustement physiologique qui constitue une séquence de motivations.
comportement terminé par un comportement de consommation (comme
manger de la nourriture ou monter sexuellement une femelle en chaleur)
généralement provoqué par le renforçateur. Il y a clairement une part de vérité
dans chacune de ces explications, et il n’est pas surprenant qu’elles se
reflètent dans les théories contemporaines de la toxicomanie15,88,93,94 . Ces
schémas théoriques ne font cependant pas directement référence à des réponses
subjectives ou à des « sentiments » associés aux effets des médicaments, même
si une éventuelle explication devra en tenir compte.
La classe des théories incitatives et motivationnelles a souvent été
supposé mettre l'accent sur les propriétés hédoniques du renforçateur, en
particulier lorsqu'il n'y a pas de déficit évident ou d'état de besoin : par
exemple, des renforçateurs tels que l'autostimulation électrique
intracrânienne du cerveau, la cocaïne, le saccharose ou de nouveaux objets.
Cette conceptualisation a conduit à l'utilisation de termes tels que
« récompense » et « aimer » qui évoquent des réponses subjectives associées
aux renforçateurs (généralement leurs conséquences post­présentation, qui
peuvent être associées à une incitation­motivation via le conditionnement).
Bien que ces termes subjectivement chargés fassent référence à des
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processus hypothétiques d’attribution associés au renforcement, les
processus eux­mêmes n’ont jamais été identifiés ou localisés dans des régions
ou des réseaux cérébraux particuliers.
d'édition
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Cela est dû en partie au fait qu’ils ont été confondus avec les processus plus
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2005
implicites de renforcement lui­même. Par exemple, l'utilisation du terme
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« récompense » pour « renforcement » aurait pu conduire à une idée peut­être
erronée selon laquelle les structures qui soutiennent le renforcement, telles
que le noyau accumbens et son innervation dopaminergique, assurent également la
médiation de la « récompense »95, y compris son caractère subjectif, aspects
attributionnels. Il est évidemment beaucoup plus difficile de tester l'hypothèse
selon laquelle le noyau accumbens est impliqué dans la « récompense » plutôt que dans le««perçues
renforcement ». des « sentiments » par des mécanismes qui dépendent de
De même, l'identification de réponses « hédoniques » associées à l'alimentation. cortex insulaire98.
renforcement conditionné lié à l’alimentation22. Ce comportement dépend de deux influences
majeures ; le noyau accumbens médie les effets du renforçateur conditionné10 via ses entrées
afférentes provenant des structures corticales limbiques19 (voir ci­dessous). En revanche, la
projection mésolimbique de dopamine, en particulier vers le noyau accumbens10, médie les effets
augmentant le taux de réponse ou stimulants psychomoteurs de la drogue, hypothétiquement en
simulant les effets d'activation comportementale de l'excitation pavlovienne et en affectant
l'importance incitative du conditionné. renforçateur.
Cette potentialisation du renforcement conditionné, dépendante de la dopamine, est un élément clé
des effets renforçants des drogues stimulantes telles que la cocaïne, l'amphétamine et la nicotine,
ainsi que probablement d'autres drogues.
Les effets des renforçateurs conditionnés, peut­être particulièrement ceux liés aux drogues, sont
omniprésents et profonds. Par exemple, ils soutiennent l’apprentissage de nouvelles réponses à la
recherche de drogues (encadré 2), un effet qui persiste pendant au moins deux mois sans autre
expérience.
NEUROSCIENCES DE LA NATURE VOLUME 8 | NUMÉRO 11 | NOVEMBRE 2005
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Les réflexes d’acceptation et de rejet96 ont peut­être conduit à une confusion
en séparant les structures associées à l’attribution de celles impliquées dans
le contrôle du réflexe lui­même. S’il est clair que ces derniers résident dans le
tronc cérébral, il semble moins probable que ce soit le cas d’une attribution
subjective. Cette analyse est cependant cohérente avec l'idée selon laquelle les
processus constituant le renforcement peuvent être dissociés : par exemple, les
mécanismes contrôlant le comportement appétitif, tels que la pression instrumentale
sur le levier et le comportement d'approche locomotrice qui se produisent
généralement à distance du renforçateur dans l'espace et dans le temps, et le
réponses consommatrices associées à son apparition proximale. Les réponses
subjectives associées au renforcement sont également dissociables. Cependant,
cela ne peut probablement être testé que dans des cas de comportement motivé
chez l'homme, et cela est compatible avec la capacité souvent erratique des
expressions verbales d'envie de drogue. Cela ne doit en aucun cas être interprété
comme signifiant que nous négligeons les réponses émotionnelles subjectives et
les mécanismes cérébraux qui les médiatisent dans l’analyse du comportement
affectif.
De telles réponses doivent être traduites en un code verbal (généralement
subvocal), mais peuvent également impliquer des représentations non verbales.
Ces processus sont vraisemblablement le produit de mécanismes corticaux
interactifs. De plus en plus de preuves relient le cortex orbitofrontal à la représentation
sensorielle des renforçateurs ainsi qu'à leur valeur et à l'utilité relative des différents
plans d'action qui les produisent.
Cependant, la médiation neuronale des aspects du renforçateur véhiculant ses
propriétés hédoniques reste insaisissable car l'utilisation de procédures de
neuroimagerie fonctionnelle a jusqu'à présent confondu les propriétés sensorielles
d'un renforçateur avec les réponses subjectives hédoniques qui lui sont
associées. Nous supposons que ces réponses subjectives surviennent en
quelque sorte comme un « commentaire » post hoc sur la représentation
sensorielle elle­même. Définir les propriétés sensorielles des renforçateurs
est plus difficile qu’il n’y paraît initialement. Pour l’alimentation, elle doit impliquer
une combinaison d’éléments gustatifs, olfactifs, somatosensoriels (texturaux) et
visuels97. Les aspects visuels acquièrent évidemment leurs propriétés
hédoniques grâce au conditionnement. Cependant, il est probable que nous
devrons apprendre pratiquement toutes les propriétés hédoniques des aliments
et que même les goûts et les odeurs ne sont peut­être pas aussi
« inconditionnés » qu'on le croyait jusqu'à présent. En outre, les effets hédoniques
de la nourriture peuvent ne pas provenir simplement des stimuli extéroceptifs eux­
mêmes, mais de leur capacité à évoquer des changements viscéraux, tels
que des altérations du rythme cardiaque et d'autres réponses autonomes,
» comme
de cocaïne auto­administrée et qui résiste à l’extinction de l’association CS­médicament
d’origine23. Les renforçateurs conditionnés associés aux médicaments aident également
à maintenir la réponse dans le cadre de programmes de renforcement de second ordre
(encadré 2), dans lesquels les médicaments ne sont administrés qu'après un intervalle de
temps prolongé, modélisant ainsi de manière plus réaliste le comportement de recherche de drogue24.
La réponse intermédiaire est maintenue par la présence de CS associés à la drogue qui sont
présentés comme une conséquence de réponses de recherche instrumentales (Encadré 2). Les CS
doivent être présentés comme des renforçateurs conditionnés (c'est­à­dire que leur présentation
doit dépendre du comportement de l'animal) ; le simple fait de les présenter de manière inattendue
ne parvient pas à accroître la recherche de drogue18.
Cela semble contredire le modèle de « saillance incitative » du comportement de recherche de
drogue, qui prédirait une amélioration à partir de présentations pavloviennes ou inattendues du CS.
Le comportement d’auto­administration de médicaments, y compris la recherche de médicaments
dans le cadre de programmes de renforcement de second ordre, implique initialement une action :
1483
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ENCADRÉ 2 DÉFINITION DES TERMES CLÉS
Renforceur positif. Un événement qui augmente la probabilité d’une réponse dont il
dépend. Par exemple, les perfusions de médicaments augmentent la probabilité que
le levier appuie sur le médicament ; la consommation d'alcool augmente la
probabilité de lécher ou de boire.
Renforceur négatif. Un événement qui, lorsqu'il est omis ou terminé, augmente la
probabilité de la réponse dont il dépend.
Par exemple, les symptômes de sevrage précipités par l’administration
programmée de naloxone chez les animaux morphinodépendants, qui peuvent être
évités en appuyant sur le levier pour retarder l’administration de naloxone.
Incitation. Un stimulus qui suscite un comportement d’approche (incitation
positive) ou un comportement de retrait (incitation négative). Une
incitation conditionnée acquiert de telles propriétés via le conditionnement
pavlovien. Les incitations et les incitations conditionnées peuvent également
fonctionner respectivement comme des renforçateurs et des renforçateurs
conditionnés, en fonction des contingences environnementales.
Conditionnement pavlovien (ou classique). Processus par lequel un stimulus
conditionné (CS), tel qu'un ton, après un certain nombre d'appariements, en vient
à susciter des réponses conditionnées comme la salivation qui sont normalement
provoquées par un stimulus inconditionné, tel que la nourriture. De telles réponses
conditionnées sont normalement considérées comme des réflexes involontaires. Les
appariements nécessitent que le début du CS se produise avant le stimulus
inconditionné (contiguïté temporelle) et une corrélation temporelle positive
(contingence prédictive) entre les deux événements.
Renfort conditionné. Un stimulus qui acquiert ses propriétés de renforcement
(positives ou négatives) par des associations avec d'autres renforçateurs, généralement
primaires, tels que la nourriture, les drogues, le sexe ou un choc électrique.
Un stimulus peut fonctionner comme un renforçateur conditionné ou un stimulus
discriminant dans la même situation.
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Contingence. Relation temporelle cohérente entre deux (ou plusieurs) événements
qui réduit l'incertitude de l'événement ultérieur : par exemple, une situation dans
d'édition
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laquelle une tonalité se produit toujours en même temps qu'un choc.
Nature
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2005
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Opérateur. Une réponse à laquelle dépend la présentation d'un renforçateur, comme
une pression sur un levier. Un tel comportement est soit appelé « instrumental » dans
l'atteinte d'un objectif (ou « résultat » ou « renforceur »), ou bien il s'agit d'une action
volontaire. L’apprentissage d’un tel comportement est appelé conditionnement
instrumental.
Apprentissage action­résultat. Lorsque les actions instrumentales sont dirigées
vers un but, les actions (pression du levier) sont effectuées avec l'intention d'atteindre
le but. Les actions sont sensibles à la dévaluation de l'objectif : par exemple, un
animal qui a appris à utiliser le levier pour obtenir de la nourriture réagira beaucoup
moins, voire pas du tout, à cette nourriture si elle est dévalorisée, soit en le rendant
malade après avoir ingéré la nourriture, ou en le pré­alimentant jusqu'à satiété avec la
même nourriture. C'est ce qu'on appelle une « dévaluation de renforcement ». Il est
facile de dévaloriser les renforçateurs ingérés, mais il est beaucoup plus difficile de
dévaloriser les drogues auto­administrées par voie intraveineuse comme la
cocaïne.
Apprentissage par stimulus­réponse ou « habitude ». Dans l'apprentissage
par habitudes, la performance instrumentale s'acquiert grâce à l'association de
réponses avec des stimuli présents lors de l'entraînement. Cela reflète donc la
formation d’associations stimulus­réponse, et les renforçateurs remplissent
principalement la fonction de renforcer l’association stimulus­réponse mais ne
sont pas codés comme un objectif. Par conséquent, la dévalorisation du
renforçateur n’affecte pas la réponse instrumentale acquise par l’apprentissage
des habitudes.
1484
Transfert pavlovien­instrumental (PIT). Les stimuli pavloviens appétitifs
(associés à des renforçateurs positifs tels que la nourriture) peuvent grandement
améliorer la réponse instrumentale pour le même renforçateur lorsqu'ils sont présentés
de manière inattendue (indépendamment de la réponse instrumentale), ce qui définit
l'effet de transfert pavlovien­instrumental. Le PIT a été interprété comme une preuve
que les CS exercent une influence motivationnelle sur la performance instrumentale.
Prise de drogue et recherche de drogue. La « prise de drogue » est un terme
utilisé pour décrire l'auto­administration d'une drogue lorsque celle­ci est
facilement disponible : par exemple, après chaque pression sur un levier ou la simple
consommation d'alcool (« renforcement continu »). Le sujet n’a pas besoin de
chercher de la nourriture ou de travailler pour obtenir la drogue, ni de jouer un rôle de
médiateur dans les retards dans son acquisition ; c'est­à­dire qu'il n'a pas besoin
de « rechercher » activement le médicament.
La « recherche de drogue » peut être étudiée de plusieurs manières.
Un « programme de renforcement médicamenteux de second ordre »
(contrairement au renforcement continu) met l'accent sur le rôle des
renforçateurs conditionnés associés à la drogue dans le maintien d'un comportement
de recherche de drogue sur des périodes relativement prolongées24. Les rats ou
les singes (et aussi les humains) sont initialement entraînés à s'auto­administrer de la
cocaïne ou de l'héroïne selon un programme de renforcement simple et continu,
chaque perfusion de drogue étant associée à une légère CS (prise simple de
drogue). Par la suite, l'animal répond pendant des périodes de temps (généralement
15 minutes, mais parfois jusqu'à une heure) à chaque perfusion de médicament,
et la réponse pendant cette période est maintenue par des présentations du CS
dépendantes de la réponse, qui agissent comme des renforçateurs conditionnés
du recherche instrumentale de réponses ; l'omission du CS contingent entraîne une
diminution marquée de la recherche de drogue. Ce comportement modélise certains
aspects de la recherche de drogue dans le monde réel, dans lequel les drogues ne
sont pas immédiatement disponibles et où les stimuli associés à la drogue renforcent
et maintiennent la recherche de drogue.
La « réintégration de la recherche de drogue » après l'extinction de la réponse
de recherche instrumentale (c'est­à­dire la diminution de la réponse provoquée par la
non­administration du médicament)99 ou le maintien des réponses de recherche
de drogue en l'absence de drogue100 sont des procédures largement utilisées
car elles modélisent un aspect critique de la toxicomanie : à savoir la propension
à rechuter après des périodes de sevrage (ou d'abstinence) parfois prolongées.
La capacité des renforçateurs conditionnés associés au médicament à maintenir ou
à rétablir les réponses de recherche de médicament peut en fait augmenter avec la
durée du sevrage100. Non seulement les stimuli associés à la drogue, mais aussi les
injections de la drogue elle­même et les facteurs de stress peuvent tous rétablir
la recherche de drogue ainsi mesurée. Le sujet a été largement examiné et n’est
pas examiné en détail ici59,60.
Récemment, une autre méthode de mesure de la recherche de drogue a
adapté la procédure « d'acquisition d'une nouvelle réponse », dans laquelle la capacité
d'un CS associé à la drogue à soutenir l'apprentissage d'une nouvelle réponse
de recherche instrumentale est mesurée23. Cette procédure modélise une autre
caractéristique des renforçateurs conditionnés : à savoir leur capacité à agir eux­
mêmes comme des objectifs et à soutenir ainsi l'apprentissage de nouvelles
stratégies comportementales visant à obtenir le renforçateur primaire, dans ce cas, un
médicament. Ce comportement est remarquablement persistant, tout comme
la recherche de drogue chez les toxicomanes.
Stimulation discriminatoire. Un stimulus en présence duquel la réponse est
renforcée selon un certain calendrier de renforcement. Par exemple, les
signaux liés à la drogue peuvent agir comme des stimuli discriminants (c'est­à­dire
peuvent créer l'occasion) d'une réponse comportementale qui est entretenue par le
renforcement de la drogue.
TOME 8 | NUMÉRO 11 | NOVEMBRE 2005 NEUROSCIENCES DE LA NATURE
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l'apprentissage par les résultats (encadré 2), avant qu'un entraînement prolongé ne
conduise en outre à la formation d'associations stimulus­réponse (« habitude ») qui
aident à maintenir la réponse20,25.
Rôles interactifs des sous­régions striatales dans le renforcement
Les expériences discutées ci­dessus et plus loin montrent que le noyau accumbens,
distinct de la coque, est important dans le maintien d'un comportement instrumental
impliquant des retards dans la fourniture de cocaïne, en particulier dans la capacité
des CS à combler ce retard. Cette conclusion soulève la question de savoir où le
médicament exerce ses principaux effets de renforcement. Une possibilité est la coquille
du noyau accumbens, qui est connectée à l'ensemble du réseau d'influences neuronales
descendantes sur les réponses autonomes et motrices réflexives (Fig. 1). Cette idée
est cohérente avec les preuves selon lesquelles cette région est nécessaire aux effets
stimulants psychomoteurs directs de la cocaïne, y compris les effets d’amélioration du
taux de réponse et de l’activité locomotrice10. Certains des effets inconditionnés des
renforçateurs alimentaires peuvent être médiés de la même manière via l’enveloppe
du noyau accumbens, bien qu’impliquant des mécanismes spécifiquement associés aux
récepteurs opiacés plutôt qu’aux récepteurs dopaminergiques27. La cocaïne (et d’autres
drogues) ont des effets de renforcement positifs lorsqu’elle est infusée en fonction de la
réponse directement dans une autre région du striatum ventral, le tubercule olfactif28.
Nous ne souhaitons pas nécessairement établir une distinction nette entre les aspects
inconditionnés et conditionnés du renforcement, car nous avons déjà souligné que
ceux­ci peuvent se confondre. Il est possible, par exemple, que le conditionnement aux
aspects intéroceptifs des renforçateurs, tels que le goût ou l'odeur, dépende de la
coquille ou d'autres régions du striatum ventral29, alors que le noyau est particulièrement
associé au conditionnement extéroceptif (par exemple visuel)19.
Les questions importantes à résoudre incluent la manière dont les facteurs contributifs
tels que l'excitation pavlovienne et le renforcement instrumental, y compris le
renforcement conditionné, sont intégrés dans les circuits du noyau accum­bens. Le
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mécanisme le plus évident pourrait provenir du circuit en boucle en cascade par lequel
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la sortie de la coque du noyau accum­bens peut influencer le fonctionnement des
projections ascendantes de dopamine vers le noyau, et de la même manière, de la
d'édition
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sortie du noyau via la substance noire vers d'autres. domaines du striatum dorsal1 (Fig.
Nature
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1). Ainsi, plusieurs phénomènes, tels que la potentialisation du renforcement conditionné
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par les médicaments stimulants et le transfert pavlovien­instrumental au cours de
l'apprentissage instrumental, pourraient résulter de l'opération séquentielle de l'impact
du médicament dans la coquille du noyau accumbens, influençant le traitement des CS
dans le noyau. De la même manière, de telles opérations séquentielles peuvent entraîner
une recherche de médicaments (apprentissage action­résultat) qui semble dépendre de
l’interaction du striatum dorsomédial30 avec ses afférences provenant de régions
spécifiques du cortex préfrontal médial (mPFC)31. Une formation prolongée conduit au
développement d’habitudes, où l’accent est mis sur des mécanismes d’apprentissage
lents stimulus­réponse avec moins d’implication de l’objectif lui­même25 (Encadré 2).
Les données sur les habitudes alimentaires maintenues suggèrent qu’un autre secteur
du striatum, le striatum dorsolatéral, est impliqué dans l’apprentissage des habitudes32
(voir ci­dessous). Ces phases séquentielles d’apprentissage pavlovien et instrumental
peuvent être particulièrement pertinentes pour la transition de la consommation initiale
de drogues à l’abus de drogues, et enfin à la consommation compulsive de drogues et
au comportement de recherche de drogues.
La recherche compulsive et la consommation de drogues sont les caractéristiques
des définitions de la toxicomanie (ou de la « dépendance » dans le Manuel diagnostique
et statistique IV), qui sont de plus en plus reconnues par les neuroscientifiques
modélisant ce comportement33­35. En termes théoriques, il semble raisonnable de
caractériser un tel comportement compulsif comme une habitude de stimulus­réponse
mal adaptée dans laquelle le but ultime du comportement a été dévalorisé de sorte que
le comportement n'est pas directement sous le contrôle du but20,25. La réponse est
plutôt régie par une succession de stimuli discriminants, qui fonctionnent également
lorsqu'ils sont
NEUROSCIENCES DE LA NATURE VOLUME 8 | NUMÉRO 11 | NOVEMBRE 2005
REVOIR
présentés comme une conséquence de réponses instrumentales – comme des
renforçateurs conditionnés. Hypothétiquement, un tel apprentissage associatif stimulus­
réponse (« habitude ») se produit en parallèle avec l'apprentissage instrumental action­
résultat mais, avec une formation prolongée, il finit par dominer la production comportementale.
La qualité persistante de ces habitudes est cruciale pour la toxicomanie, qui a été
assimilée à l’état subjectif de « vouloir »15, mais qui, selon nous, correspond plus
évidemment à l’état subjectif de « je dois faire ! » – bien que cette réponse subjective
puisse surgissent post hoc comme une rationalisation du comportement habituel « hors
de contrôle » plutôt que comme une influence motrice. Ces modèles comportementaux
sont maintenus par l’importance accrue des renforçateurs conditionnés associés à la
drogue, qui agissent comme des stimuli discriminants pour un comportement continu de
recherche de drogue, en particulier une fois que la drogue elle­même a été prise18,36.
L’analogie évidente est avec le trouble obsessionnel­compulsif. Il est bien entendu
possible, comme pour le comportement obsessionnel­compulsif, que le comportement
habituel soit maintenu en partie par un renforcement négatif37 ; Le comportement
d'évitement actif chez les singes peut avoir une qualité tout aussi persistante, en
particulier après un traitement avec des médicaments stimulants psychomoteurs38.
Deux détails de cette hypothèse sont importants : elle s'applique à un comportement
instrumental tel que l'auto­administration de drogues par voie intraveineuse dans le
cadre d'un programme de « recherche de drogues » de second ordre, et elle ne constitue
pas un exemple de compétence procédurale, telle que jouer du piano ou attacher ses
propres mains. lacets – même s’il est plausible que de telles compétences résultent
d’une formation encore plus approfondie. L’analogie avec la toxicomanie serait la
persistance ou la réinitiation constante de telles activités.
Les preuves de ce concept de toxicomanie en tant qu'habitude inadaptée et
persistante proviennent de plusieurs sources, qui pointent également de plus en plus
vers le striatum dorsal comme un contributeur majeur à cette forme d'apprentissage.
Une définition opérationnelle d’une habitude est que le comportement continue même
après que l’influence contrôlante de l’objectif soit réduite par des procédures de
dévaluation, comme la satiété ou même l’empoisonnement dans le cas d’un objectif alimentaire (Encad
La mesure dans laquelle le comportement instrumental est maintenu dans ces conditions
révèle le degré de contrôle exercé par les mécanismes stimulus­réponse. Cette
approche a conduit à la définition du rôle du striatum dorsolat­éral32 et de son
innervation dopaminergique40 dans l'apprentissage des habitudes instrumentales chez
le rat. Cependant, dévaloriser les médicaments en tant que renforçateurs semble assez
difficile et dépend probablement de la compréhension de la nature précise de leurs
effets renforçants (voir ci­dessus et l’encadré 1). Ceci ne peut pas être facilement réalisé
par un simple antagonisme pharmacologique, qui ne dévalorise pas un renforçateur
mais le supprime. Cependant, dans les études sur l’auto­administration orale de cocaïne
et d’alcool, la réponse habituelle – mise en évidence par la résistance à la dévaluation
par malaise gastrique – se développe plus rapidement pour une drogue que pour un
renforçateur alimentaire41,42.
La libération de dopamine dans le noyau et l'enveloppe du noyau accumbens, telle
que mesurée par microdialyse in vivo, ne coïncide généralement pas avec la fourniture
de CS appariés à des médicaments chez des rats intensivement entraînés selon des
programmes de second ordre9, mais de tels renforçateurs conditionnés évoquent la
dopamine. libération dans le striatum dorsal36. Ainsi, bien que l’acquisition de la
recherche de médicaments selon un programme de second ordre dépende du noyau
accumbens, qui fait partie du striatum ventral, le contrôle de la performance peut en fin
de compte dévoluer au striatum dorsal. En effet, l'α­flupenthixol, un antagoniste mixte
des récepteurs de la dopamine, infusé dans le striatum dorsal réduit considérablement
la recherche de cocaïne bien établie selon un programme de second ordre, mais il n'a
aucun effet lorsqu'il est infusé dans le noyau accumbens .
Ceci est cohérent avec l'hypothèse de l'habitude et également avec la présence de
neurones dopaminergiques de « prédiction d'erreur » innervant l'ensemble du striatum,
y compris ses régions dorsale et ventrale6. Ce qui est peut­être encore plus important,
c'est que ces découvertes fournissent une preuve supplémentaire d'un contrôle
décentralisé de la coquille et des régions centrales du noyau accumbens pour inclure
désormais le striatum dorsal, soutenant ainsi la capacité de cascades unidirectionnelles
ventrales à dorsales de traitement de l'information médiées par le corticostriat. circuits
« en boucle »1. Cette séquence de changements proposée
1485
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provoquée par l'auto­administration de drogue est en outre étayée par des observations
chez des singes rhésus s'auto­administrant de la cocaïne sur une période prolongée.
La régulation négative des récepteurs striataux de la dopamine D2, ainsi que d’autres
marqueurs cellulaires, connus pour se produire chez les consommateurs chroniques de cocaïne45 Des lésions sélectives du cortex préfrontal orbital (OFC) altèrent également l'acquisition
peut également être observé d'abord dans les territoires ventraux puis dorsaux du striatum de la cocaïne recherchant56 et répondant par un renforcement conditionné57, mais sans
chez les singes rhésus prenant de la cocaïne 46–48.
Les découvertes de mécanismes d’apprentissage associatif en cascade, à la fois
parallèles et en série, suggérées par ces études nécessitent des recherches plus
approfondies. Ils sont largement compatibles avec les preuves de neuroimagerie fonctionnelle
chez l'homme selon lesquelles le striatum ventral est impliqué dans le conditionnement
pavlovien et le striatum dorsal dans l'apprentissage instrumental49.
Du point de vue neuroinformatique, les striatums ventral et dorsal pourraient correspondre
respectivement aux composants « critique » et « acteur » des modèles contemporains
d'apprentissage par renforcement49. Le critique apprend à prédire les récompenses futures,
et l’acteur conserve des informations sur le résultat gratifiant de ses actions ; en d’autres
termes, l’interaction des apprentissages pavlovien et instrumental par l’intermédiaire du
renforcement conditionné. Cependant, il serait très trompeur de laisser entendre que seul
le striatum est impliqué dans ces aspects de l’apprentissage. Premièrement, bien sûr, le
striatum est également impliqué dans la performance, impliquant la récupération de règles
stimulus­réponse et de représentations d’objectifs appropriées. Deuxièmement, le striatum
n'est qu'une partie d'un réseau beaucoup plus étendu défini par ses entrées intimes, à peu
près topographiques, provenant des structures corticales limbiques, telles que l'amygdale
baso­latérale, l'hippocampe et le cortex préfrontal, qui se concentrent principalement sur le
striatum ventral. et des régions discrètes du striatum dorsal, ainsi que des zones
néocorticales.
Le système central amygdale basolatéral – noyau accumbens
Des lésions sélectives de l’amygdale basolatérale ou du noyau accumbens nuisent à
l’acquisition de cocaïne ou d’héroïne recherchée selon un programme de second
natureneuroscience
ordre50­53. Ces études montrent également que la réponse instrumentale continue à la
www.nature.com/
cocaïne n'est absolument pas affectée par les lésions centrales, ce qui concorde avec
d'autres preuves selon lesquelles cette région n'est pas directement impliquée dans
d'édition
Groupe
l'apprentissage instrumental en soi : les déficits induits par les lésions ne sont constatés que
Nature
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2005
lorsque les perfusions de drogue sont retardées. Ainsi, les mécanismes qui sous­tendent
©
la prise de drogue sont dissociables de ceux qui sous­tendent la recherche de drogue. Les
effets des lésions de l'amygdale basolatérale ou du noyau accumbens sont susceptibles de
refléter les rôles interactifs de ces structures dans le renforcement conditionné19 ainsi que
leur rôle dans la médiation des retards de renforcement. Les lésions basolatérales de
l'amygdale, comme les lésions du noyau accum­bens, augmentent le choix de petites
récompenses immédiates plutôt que de récompenses plus importantes et retardées, ce qui
indique une plus grande impulsivité54. Le noyau est également nécessaire à l’apprentissage
instrumental lorsqu’il existe un délai entre la réponse et le renforcement55. Vraisemblablement, appétitives sous le contrôle de CS discrets, mais entraînent également un contrôle accru par
il agit en permettant aux CS se produisant pendant le délai (soit discrets, soit faisant partie
du contexte) d'agir comme des renforçateurs conditionnés pour une réponse instrumentale,
conduisant à la récompense.
En utilisant une procédure de déconnexion (manipulation unilatérale de structures au
sein d'un système neuronal putatif, mais sur des côtés opposés du cerveau), nous avons
montré l'importance fonctionnelle des interactions en série entre l'amygdale basolatérale et
le noyau accumbens dans la recherche de médicaments soutenue par des renforçateurs
conditionnés. . Le blocage bilatéral des récepteurs de la dopamine (mais pas l'AMPA) dans
l'amygdale basolatérale altère la recherche de cocaïne selon un programme de second
ordre, tandis que le blocage bilatéral des récepteurs de la dopamine (mais pas l'AMPA) dans
le noyau accumbens a un effet similaire. Plus important encore, le blocage unilatéral des
récepteurs de la dopa­mine dans l'amygdale basolatérale combiné au blocage unilatéral
des récepteurs AMPA dans le noyau de l'hémisphère controlatéral (dont aucun n'a d'effet
seul) réduit la recherche de cocaïne contrôlée par les signaux autant que les manipulations
bilatérales de l'un ou l'autre. structure43. Ces
1486
les données indiquent que les informations associatives dans l'amygdale basolatérale se
traduisent en un comportement de recherche de drogue orienté vers un objectif via ses
interactions avec le noyau accumbens (Fig. 1).
affecter l'auto­administration de cocaïne continuellement renforcée56. L'OFC et l'amygdale
basolatérale sont richement interconnectés et se projettent vers le noyau accumbens et le
striatum dorsal antérieur sus­jacent (Fig. 1). L'observation selon laquelle l'amygdale
basolatérale et l'OFC sont impliquées, avec le noyau accumbens, dans les mécanismes
neuronaux qui sous­tendent la capacité à rechercher des médicaments sur de longs délais,
pontés par des renforçateurs conditionnés, est cohérente avec un nombre croissant de
données selon lesquelles l'amygdale basolatérale et l'OFC sont impliquées. coopérer pour
réguler les comportements axés sur un objectif58.
Les études sur la réintégration signalée des répondants éteints pour la cocaïne (encadré
2) ont été examinées de manière approfondie ailleurs59,60. Ceux­ci soulignent également
l’implication dans la recherche de médicaments de l’amygdale basolatérale61, de l’OFC
latéral62 et du noyau accumbens63 ainsi que de la transmission de la dopamine et du
glutamate dans l’amygdale basolatérale et le noyau accumbens64,65 – mais dans le
contexte de la rechute, qui est un aspect clé de la toxicomanie.
Hippocampe – système du noyau accumbens
Il existe un consensus général sur les fonctions de l'amygdale, du noyau accumbens et de
l'OFC et sur leurs interactions dans le contrôle du comportement dirigé vers un objectif par
des CS discrets agissant comme des renforçateurs conditionnés. En revanche, la formation
hippocampique, qui est également une source majeure d'afférences glutamatergiques du
noyau accumbens, en particulier de la coquille du noyau accumbens (Fig. 1), a reçu un peu
moins d'attention dans les études de recherche de médicaments. L'inactivation de
l'hippocampe dorsal empêche la réintégration des réponses éteintes à la cocaïne par des
stimuli contextuels, mais pas par des CS discrets66. La stimulation thêta de l'hippocampe
rétablit la recherche de cocaïne éteinte, agissant via la transmission glutamatergique dans
le VTA, ce qui a été suggéré pour imiter la façon dont la réintégration se produit lorsque les
animaux sont placés dans un contexte associé à la prise de drogue, plutôt qu'en réponse.
à des signaux discrets de cocaïne67. Ces données concordent généralement avec l'idée
selon laquelle, alors que l'amygdale médie le conditionnement en fonction de CS discrets, la
formation hippocampique est à l'origine du conditionnement en fonction de stimuli
contextuels ou spatiaux et peut donc être à l'origine de l'impact motivationnel des stimuli
contextuels sur la recherche de drogue.
Les informations contextuelles de l'hippocampe et les CS discrets dépendants de
l'amygdale peuvent rivaliser pour le contrôle du comportement dirigé vers un objectif3.
Ainsi, les lésions de l'amygdale altèrent non seulement les réponses comportementales
des signaux contextuels ; de même, les lésions de l'hippocampe altèrent le conditionnement
contextuel mais peuvent également entraîner un conditionnement amélioré aux CS3 discrets
(R. Ito, TWR, BL McNaughton & BJE, observations non publiées). La base neuronale d'une
telle compétition entre influences associatives sur le comportement n'est pas claire, mais
peut dépendre des projections de l'amygdale basolatérale et de l'hippocampe vers le noyau
et la coquille du noyau accumbens69. Des études électrophysiologiques et neurochimiques
in vivo montrent que les projections de l'hippocampe, de l'amygdale et du PFC interagissent
dans le noyau accumbens. Cette interaction est modulée par la dopamine mésolimbique et,
à son tour, peut moduler la libération de dopamine70­73.
En effet, les récepteurs dopaminergiques D1 et D2 régulent différemment l’influence du
mPFC par rapport aux afférences hippocampiques sur l’activité des neurones du noyau
accumbens, et cette modulation influence la performance dans les tâches comportementales
appétitives70.
Les rats lésés par le subiculum dorsal sont hyperactifs lors des tests de locomotion
exploratoire, alors que les rats lésés par le subiculum ventral présentent une réponse
locomotrice atténuée à l'amphétamine et une acquisition altérée.
TOME 8 | NUMÉRO 11 | NOVEMBRE 2005 NEUROSCIENCES DE LA NATURE
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tion de l’auto­administration de cocaïne74. Les lésions du subiculum ventral abolissent
également complètement la réponse locomotrice aux perfusions intra­accumbens de
D­amphétamine en plus de bloquer l'effet potentiel du même traitement sur la réponse
avec un renforcement conditionné75. Ces données suggèrent un rôle clé des
projections hippocampiques vers le noyau accumbens, en particulier la coquille, dans
la régulation de son tonus dopami­nergique et dans la médiation des effets stimulants
psychomoteurs de drogues telles que l'amphétamine et la cocaïne. Nous émettons
l'hypothèse qu'en termes psychologiques, les mécanismes hippocampiques
fournissent le contexte contextuel qui définit l'excitation motivationnelle à la suite de
laquelle se produit une réponse orientée vers un objectif. L'inactivation de ce
mécanisme au niveau de l'hippocampe ou du noyau accumbens réduit l'exploration,
l'activité et le conditionnement contextuel ainsi que la potentialisation de ces réponses
par les stimulants psychomoteurs, fournissant ainsi une base supplémentaire pour
comprendre les effets renforçants des médicaments agissant sur la dopamine et
d'autres systèmes dans le noyau accumbens (voir ci­dessus).
Le système exécutif préfrontal
L’étude de loin la plus détaillée du cortex préfrontal (PFC) dans la recherche de drogue
mesure la réintégration de la recherche de cocaïne après son extinction. L'inactivation
de la partie dorsomédiale du PFC empêche le rétablissement des réponses provoquées
par les signaux de drogue, les contextes, les injections d'amorçage de drogues ou le
stress59,60. De plus, l'implication du mPFC dans la réintégration de la recherche de
médicaments dépend de la libération de glutamate dans le noyau accumbens ainsi
que de l'intégrité du pallidum ventral, fournissant une preuve claire de la fonction de
circuits striatopallidaux cortico­ventraux limbiques spécifiques59,64. Les mécanismes
de l'hippocampe, de l'amygdale et du mPFC peuvent donc tous influencer la recherche
de médicaments à travers leurs projections convergentes vers le noyau accumbens
(Fig. 1), rivalisant peut­être pour l'accès à des stratégies de réponse dépendant de
différents circuits cortico­striataux limbiques70.
natureneuroscience
Les lésions du mPFC (y compris le cortex prélimbique et infralimbique) entraînent
www.nature.com/
une réponse accrue à la cocaïne dans le cadre d'un programme de renforcement de
second ordre et améliorent également l'acquisition de l'auto­administration de
d'édition
cocaïne76. Cependant, ces effets des lésions mPFC semblent peu susceptibles de
Groupe
Nature
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2005
résulter d'un changement dans le renforcement conditionné75 et pourraient plutôt
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refléter une altération du contrôle exécutif sur le comportement (y compris les processus
d'inhibition comportementale)77. Ceci est cohérent avec les preuves croissantes en
neuroimagerie et en neuropsychologie provenant d’études humaines suggérant que
les toxicomanes chroniques présentent des déficits dans les tests de contrôle inhibiteur
et de prise de décision78­80 . Les études utilisant la TEP, en particulier, mettent en
évidence des changements dans le métabolisme de l'OFC chez les toxicomanes
abstinents45,81, mais malgré l'implication de cette région dans le traitement des
renforçateurs, peu d'expériences ont examiné son rôle dans le contrôle du
comportement de recherche de drogue chez les animaux. Des changements distincts
3. White, NM et McDonald, RJ Plusieurs systèmes de mémoire parallèle dans le cerveau du rat. Neurobiol.
dans la plasticité neuronale dans cette région résultent cependant de l’auto­administration chronique
Dans l'ensemble, nous émettons l'hypothèse que la transition des actions volontaires
(régies principalement par leurs conséquences) vers des modes de réponse plus
habituels dans le comportement de recherche de drogue représente une transition du
contrôle cortical préfrontal au contrôle striatal sur la réponse, et des sous­régions
ventrales aux sous­régions striatales plus dorsales ( Fig. 1). Une partie de cette
transition peut refléter des changements importants dans l'équilibre de l'activité dans
les régions du cerveau qui assurent le contrôle exécutif sur le comportement : par
exemple, dans l'acquisition de l'apprentissage action­résultat lui­même, la détection de
contingences instrumentales altérées avec des changements associés dans les
comportements subjectifs. attribution, et dans les processus connexes de réévaluation
des objectifs par les composants du cortex préfrontal, y compris les régions prélimbiques 10. Parkinson, JA, Olmstead, MC, Burns, LH, Robbins, TW et Everitt, BJ
et infralimbiques31,77,83,84. Les altérations de ces processus, qui résultent peut­être
en partie de la conséquence directe des effets toxiques des médicaments, peuvent
contribuer au changement d'équilibre des processus de contrôle comportemental vers
ceux qui favorisent un comportement habituel. Cette hypothèse est plausiblement soutenue dansNMDA, AMPA/kainate et dopaminergiques dans le noyau
NEUROSCIENCES DE LA NATURE VOLUME 8 | NUMÉRO 11 | NOVEMBRE 2005
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termes neuronaux par des données de neuroimagerie chez l'homme montrant des
réductions de l'activité du cortex préfrontal, y compris la région orbitofrontale des
toxicomanes abstinents45,81.
Cependant, la réponse habituelle en elle­même ne rend pas compte des aspects
persistants, voire compulsifs, de la consommation excessive de drogues
« incontrôlable » ; un facteur supplémentaire semble être nécessaire. Dans le modèle
« incitation­sensibilisation », la réponse potentialisée est postulée comme dépendant
de la sensibilisation du comportement induite par la drogue85. Un point de vue connexe
mais distinct est que l’effet du médicament lui­même peut produire une volonté accrue
de répondre, prolongeant ainsi la durée d’une consommation excessive de drogue. De
ce fait, la sensibilisation reflète les processus normaux de tolérance et de tolérance
inverse qui modifient les effets de nombreux médicaments. La question de savoir si
la sensibilisation affecte directement l'auto­administration instrumentale du médicament
semble moins claire, bien que la sensibilisation puisse augmenter la réponse aux
renforçateurs conditionnés améliorés par l'amphétamine intra­accumbens86 et
augmenter les « points de rupture » (le plus grand nombre de réponses que les rats
feront) pour la cocaïne évaluée à l'aide d'un barème de ratio progressif87. Selon le
DSM­IV, une autre caractéristique de la toxicomanie est qu’elle persiste malgré les
conséquences néfastes. Ceci a également été modélisé chez des rats, qui continuent
à rechercher de la cocaïne après une consommation de drogue prolongée, mais pas
brève, face à des stimuli aversifs conditionnés ou inconditionnés. Alternativement,
comme dans le cas du trouble obsessionnel­compulsif lui­même, qui a également été
associé à un dysfonctionnement des circuits orbi­tofronto­striataux, il peut être
nécessaire de postuler une source de renforcement négatif qui continue de répondre,
par exemple, par le biais de la motivation de l'adversaire. des systèmes également
impliqués dans l’ abus de drogues88,89. La manière dont ces systèmes interagissent
au niveau neuronal avec ceux qui induisent le comportement appétitif habituel associé
à la toxicomanie reste une question centrale pour les recherches futures.
REMERCIEMENTS
La recherche est soutenue par le Conseil britannique de la recherche médicale. Nous
reconnaissons les contributions majeures de H. Alderson, M. Arroyo, R. Cardinal, J.
Dalley, P. Di Ciano, A. Dickinson, L. Fattore, J. Hall, K. Hellemans, D. Hutcheson, R. Ito. , J.
Lee, F. Miles, C. Olmstead, J. Parkinson, M. Pilla, Y. Pelloux, K. Thomas, L.
Vanderschuren, R. Weissenborn et R. Whitelaw.
DÉCLARATION D'INTÉRÊTS CONCURRENTS
Les auteurs déclarent qu’ils n’ont aucun intérêt financier concurrent.
Publié en ligne sur http://www.nature.com/natureneuroscience/
Les informations sur les réimpressions et les autorisations sont disponibles en ligne sur http://npg.nature.com/
réimpressions et autorisations/
1. Haber, SN, Fudge, JL & McFarland, NR Les voies striatonigrales chez les primates forment une spirale
ascendante depuis la coquille jusqu'au striatum dorsolatéral. J. Neurosci. 20, 2369­2382 (2000).
2. Dickinson, A. & Balleine, B. Contrôle motivationnel de l'action dirigée vers un objectif. Animé. Apprendre.
Comportement. 22, 1­18 (1994).
de stimulants82.
Apprendre. Mémoire. 77, 125­184 (2002).
4. O'Brien, CP et McLellan, AT Mythes sur le traitement de la dépendance. Lancet 347, 237­240 (1996).
5. Leshner, AI La dépendance est une maladie cérébrale et elle est importante. Sciences 278, 45­47
(1997).
6. Schultz, W. & Dickinson, A. Codage neuronal des erreurs de prédiction. Ann. Tour.
Neurosci. 23, 473­500 (2000).
7. Fiorillo, CD, Tobler, PN & Schultz, W. Codage discret de la probabilité de récompense et de
l'incertitude par les neurones dopaminergiques. Sciences 299, 1898­1902 (2003).
8. Robbins, TW & Everitt, BJ Fonctions de la dopamine dans les stries dorsales et ventrales
tour à tour. Séminaires en neurosciences 4, 119­128 (1992).
9. Ito, R., Dalley, JW, Howes, SR, Robbins, TW et Everitt, BJ Dissociation dans la libération
conditionnée de dopamine dans le noyau et l'enveloppe du noyau accumbens en réponse aux
signaux de cocaïne et pendant le comportement de recherche de cocaïne chez les rats. J. Neurosci. 20, 7489–
7495 (2000).
Dissociation des effets des lésions du noyau et de la coquille du noyau accumbens sur le
comportement d'approche pavlovienne appétitive et la potentialisation du renforcement conditionné
et de l'activité locomotrice par la D­amphétamine. J. Neurosci. 19, 2401­2411 (1999).
11. Di Ciano, P., Cardinal, RN, Cowell, RA, Little, SJ & Everitt, BJ Implication différentielle des récepteurs
1487
Machine Translated by Google
REVOIR
accumbens est au cœur de l'acquisition et de la performance du comportement d'approche pavlovienne.
J. Neurosci. 21, 9471­9477 (2001).
12. Dalley, JW et coll. Modulation limitée dans le temps de la mémoire pavlovienne appétitive par les récepteurs D1
et NMDA du noyau accumbens. Proc. Natl. Acad. Sci. États­Unis 102, 6189­6194 (2005).
13. Hall, J., Parkinson, JA, Connor, TM, Dickinson, A. & Everitt, BJ Implication du noyau central de l'amygdale et
du noyau accumbens dans la médiation des influences pavloviennes sur le comportement instrumental.
EUR. J. Neurosci. 13, 1984­1992 (2001).
14. Wyvell, CL & Berridge, KC L'amphétamine intra­accumbens augmente l'importance incitative conditionnée
de la récompense en saccharose : amélioration de la récompense « vouloir » sans « aimer » accru ou
renforcement de la réponse. J. Neurosci. 20, 8122­8130 (2000).
15. Robinson, TE & Berridge, KC La base neuronale de l'envie de drogue : une théorie de la dépendance par
incitation et sensibilisation. Cerveau Res. Cerveau Res. Rév.18 , 247­291 (1993).
16. Kearns, DN & Weiss, SJ Suivi des signes (mise en forme automatique) chez le rat : comparaison de la
cocaïne et de la nourriture en tant que stimuli inconditionnés. Apprendre. Comportement. 32, 463­476 (2004).
17. Grimm, JW, Kruzich, PJ & See, RE Un accès conditionnel aux stimuli associés à l'auto­administration de
cocaïne est nécessaire pour rétablir le comportement de recherche de drogue.
Psychobiologie 28, 383­386 (2000).
18. Di Ciano, P. & Everitt, BJ Contrôle différentiel du comportement de recherche de drogue par des renforçateurs
conditionnés associés à la drogue et des stimuli discriminants prédictifs de la disponibilité des drogues.
Comportement. Neurosci. 117, 952­960 (2003).
19. Cardinal, RN & Everitt, BJ Mécanismes neuronaux et psychologiques sous­jacents à l'apprentissage
appétitif : liens avec la toxicomanie. Curr. Avis. Neurobiol. 14, 156­162 (2004).
20. Everitt, BJ, Dickinson, A. & Robbins, TW Les bases neuropsychologiques du comportement addictif. Cerveau
Res. Cerveau Res. Rév.36 , 129­138 (2001).
21. Cardinal, RN, Robbins, TW et Everitt, BJ. Les effets de la d­amphétamine, du chlordi­azépoxyde, de l'alpha­
flupenthixol et des manipulations comportementales sur le choix du renforcement retardé signalé et non
signalé chez les rats. Psychopharmacologie (Berl.) 152, 362­375 (2000).
22. Taylor, JR & Robbins, TW Contrôle comportemental amélioré par des renforts conditionnés suite à des
microinjections de D­amphétamine dans le noyau accumbens.
Psychopharmacologie (Berl.) 84, 405­412 (1984).
23. Di Ciano, P. & Everitt, BJ Propriétés de renforcement conditionnées des stimuli associés à la cocaïne, à
l'héroïne ou au saccharose auto­administrés : implications pour la persistance d'un comportement addictif.
Neuropharmacologie 47 (Suppl.) 202­213 (2004).
24. Everitt, BJ & Robbins, TW Programmes de renforcement médicamenteux de second ordre chez les rats et les
singes : mesure de l'efficacité du renforcement et du comportement de recherche de médicaments.
Psychopharmacologie (Berl.) 153, 17­30 (2000).
25. Robbins, TW & Everitt, BJ Dépendance aux drogues : les mauvaises habitudes s'additionnent. Nature 398, 567­570
(1999).
26. Groenewegen, HJ, Wright, CI & Beijer, AVJ Le noyau accumbens : passerelle permettant aux structures
limbiques d'atteindre le système moteur ? Programme. Cerveau Res. 107, 485­511 (1996).
natureneuroscience
www.nature.com/
27. Kelley, AE & Berridge, KC La neuroscience des récompenses naturelles : pertinence pour les drogues
addictives. J. Neurosci. 22, 3306­3311 (2002).
28. Ikemoto, S., Qin, M. & Liu, ZH La division fonctionnelle pour le renforcement primaire de la D­amphétamine
se situe entre le striatum ventral médial et latéral : la division du noyau, de la coquille et du tubercule
d'édition
Groupe
Nature
olfactif d'accumbens est­elle valide ? J. Neurosci. 25, 5061­5065 (2005).
http://
2005
©
29. Fenu, S., Bassareo, V. & Di Chiara, G. Un rôle des récepteurs dopaminergiques D1 de la coquille du noyau
accumbens dans l'apprentissage conditionné de l'aversion gustative. J. Neurosci. 21, 6897­6904 (2001).
30. Yin, HH, Ostlund, SB, Knowlton, BJ & Balleine, BW Le rôle du striatum dorsomédial dans le conditionnement
instrumental. EUR. J. Neurosci. 22, 513­523 (2005).
31. Ostlund, SB & Balleine, BW Les lésions du cortex préfrontal médial perturbent l'acquisition mais pas
l'expression de l'apprentissage orienté vers un objectif. J. Neurosci. 25, 7763­7770 (2005).
32. Yin, HH, Knowlton, BJ & Balleine, BW Les lésions du striatum dorsolatéral préservent l'espérance de résultat
mais perturbent la formation d'habitudes dans l'apprentissage instrumental. EUR. J.
Neurosci. 19, 181­189 (2004).
33. Wolffgramm, J. & Heyne, A. De la consommation contrôlée de drogues à la perte de contrôle ­ le
développement irréversible de la toxicomanie chez le rat. Comportement. Cerveau Res. 70, 77­94 (1995).
34. Deroche­Gamonet, V., Belin, D. & Piazza, PV Preuve d'un comportement de type dépendance chez
le rat. Sciences 305, 1014­1017 (2004).
35. Vanderschuren, LJ & Everitt, BJ La recherche de drogue devient compulsive après une auto­administration
prolongée de cocaïne. Sciences 305, 1017­1019 (2004).
36. Ito, R., Dalley, JW, Robbins, TW et Everitt, BJ Libération de dopamine dans le striatum dorsal lors d'un
comportement de recherche de cocaïne sous le contrôle d'un signal associé à la drogue.
J. Neurosci. 22, 6247­6253 (2002).
37. Jakes, I. Approches théoriques du trouble obsessionnel­compulsif (Cambridge Univ.
Presse, Cambridge, 1996).
38. Barrett, JE, Katz, JL et Glowa, JR Effets de la D­amphétamine sur la réponse des singes­écureuils maintenus
selon des horaires de deuxième ordre de présentation des aliments, de présentation de chocs électriques
ou de terminaison de choc­stimulus. J. Pharmacol. Exp. Là. 218, 692­700 (1981).
39. Dickinson, A., Nicholas, DJ et Adams, CD L'effet de la contingence de l'entraînement instrumental sur la
susceptibilité à la dévaluation du renforcement. QJExp. Psycholique. 35B, 35­51 (1983).
40. Faure, A., Haberland, U., Condé, F. et El Massioui, N. Les lésions du système dopa­mine nigrostriatal
perturbent la formation d'habitudes stimulus­réponse. J. Neurosci. 25, 2771­2780 (2005).
41. Dickinson, A., Wood, N. & Smith, JW Recherche d'alcool par les rats : action ou habitude ?
QJExp. Psycholique. B55 , 331­348 (2002).
1488
42. Miles, FJ, Everitt, BJ et Dickinson, A. Recherche de cocaïne orale par les rats : action ou habitude ?
Comportement. Neurosci. 117, 927­938 (2003).
43. Di Ciano, P. & Everitt, BJ Les interactions directes entre l'amygdale basolatérale et le noyau accumbens sont
à la base du comportement de recherche de cocaïne des rats. J. Neurosci. 24, 7167­7173 (2004).
44. Vanderschuren, LMJ, Di Ciano, P. & Everitt, BJ Implication du striatum dorsal dans la recherche de cocaïne
contrôlée par les signaux. J. Neurosci. 25, 8665­8770 (2005).
45. Goldstein, RZ & Volkow, ND La toxicomanie et ses bases neurobiologiques sous­jacentes : preuves de
neuroimagerie de l'implication du cortex frontal. Suis. J.
Psychiatrie 159, 1642­1652 (2002).
46. Letchworth, SR, Nader, MA, Smith, HR, Friedman, DP et Porrino, LJ
Progression des modifications de la densité du site de liaison du transporteur de dopamine suite à l'auto­
administration de cocaïne chez des singes rhésus. J. Neurosci. 21, 2799­2807 (2001).
47. Porrino, LJ, Lyons, D., Smith, HR, Daunais, JB & Nader, MA L'auto­administration de cocaïne produit une
implication progressive des domaines limbique, associatif et striatal sensorimoteur. J. Neurosci. 24,
3554­3562 (2004).
48. Nader, MA et coll. Effets de l'auto­administration de cocaïne sur le système dopaminergique striatal chez le
singe rhésus : exposition initiale et chronique. Neuropsychopharmacologie 27, 35­46 (2002).
49. O'Doherty, J. et al. Rôles dissociables du striatum ventral et dorsal dans la
conditionnement. Sciences 304, 452­454 (2004).
50. Whitelaw, RB, Markou, A., Robbins, TW & Everitt, BJ Les lésions excitotoxiques de l'amygdale basolatérale
nuisent à l'acquisition d'un comportement de recherche de cocaïne dans le cadre d'un programme de
renforcement de second ordre. Psychopharmacologie (Berl.) 127, 213­224 (1996).
51. Alderson, HL, Robbins, TW & Everitt, BJ Les effets des lésions excitotoxiques de l'amygdale basolatérale sur
l'acquisition d'un comportement de recherche d'héroïne chez les rats.
Psychopharmacologie (Berl.) 153, 111­119 (2000).
52. Hutcheson, DM, Parkinson, JA, Robbins, TW et Everitt, BJ. Les effets des lésions du noyau et de la coquille
du noyau accumbens sur l'auto­administration d'héroïne par voie intraveineuse et l'acquisition d'un
comportement de recherche de drogue dans le cadre d'un programme de renforcement de l'héroïne de
second ordre. Psychopharmacologie (Berl.) 153, 464­472 (2001).
53. Ito, R., Robbins, TW et Everitt, BJ Contrôle différentiel du comportement de recherche de cocaïne par le
noyau et la coque du noyau accumbens. Nat. Neurosci. 7, 389­397 (2004).
54. Winstanley, CA, Theobald, DEH, Cardinal, RN & Robbins, TW Rôles contrastés de l'amygdale basolatérale et
du cortex orbitofrontal dans le choix impulsif. J. Neurosci.
24, 4718­4722 (2004).
55. Cardinal, RN & Cheung, TH Les lésions centrales du noyau accumbens retardent l'apprentissage et la
performance instrumentales avec un renforcement retardé chez le rat. BMC Neurosci. 6, 9 (2005).
56. Hutcheson, DM & Everitt, BJ Les effets des lésions sélectives du cortex orbitofrontal sur l'acquisition et la
performance de la recherche de cocaïne contrôlée par des signaux chez les rats. Anne.
NY Acad. Sci. 1003, 410­411 (2003).
57. Pears, A., Parkinson, JA, Hopewell, L., Everitt, BJ & Roberts, AC Les lésions du cortex préfrontal orbitofrontal
mais non médial perturbent le renforcement conditionné chez les primates. J. Neurosci. 23, 11189­11201
(2003).
58. Schoenbaum, G., Setlow, B., Saddoris, MP & Gallagher, M. Le codage du résultat prédit et de la valeur
acquise dans le cortex orbitofrontal pendant l'échantillonnage des signaux dépend de l'entrée de l'amygdale
basolatérale. Neurone 39, 855­867 (2003).
59. Kalivas, PW & McFarland, K. Circuits cérébraux et rétablissement du comportement de recherche de cocaïne.
Psychopharmacologie (Berl.) 168, 44­56 (2003).
60. Shaham, Y., Shalev, U., Lu, L., de Wit, H. & Stewart, J. Le modèle de réintégration de la rechute
médicamenteuse : historique, méthodologie et principales conclusions. Psychopharmacologie (Berl.)
168, 3­20 (2003).
61. Meil, WM & See, RE Les lésions de l'amygdale basolatérale abolissent la capacité des signaux associés à la
drogue à rétablir la réponse lors du sevrage de la cocaïne auto­administrée. Comportement. Cerveau Res.
87, 139­148 (1997).
62. Fuchs, RA, Evans, KA, Parker, MP & See, RE Implication différentielle des sous­régions du cortex orbito­
frontal dans la réintégration conditionnée induite par des signaux et amorcée par la cocaïne de la
recherche de cocaïne chez les rats. J. Neurosci. 24, 6600­6610 (2004).
63. McFarland, K. & Kalivas, PW Les circuits médiateurs de la réintégration induite par la cocaïne du comportement
de recherche de drogue. J. Neurosci. 21, 8655­8663 (2001).
64. McFarland, K., Lapish, CC & Kalivas, PW La libération préfrontale de glutamate dans le noyau du noyau
accumbens médie la réintégration induite par la cocaïne du comportement de recherche de drogue. J.
Neurosci. 23, 3531­3537 (2003).
65. Voir RE, Kruzich, PJ & Grimm, JW Le blocage des récepteurs de la dopamine, mais pas du glutamate, dans
l'amygdale basolatérale atténue la récompense conditionnée dans un modèle de rechute de comportement
de recherche de cocaïne chez le rat. Psychopharmacologie (Berl.) 154, 301­310 (2001).
66. Fuchs, RA et coll. Le rôle du cortex préfrontal dorsomédial, de l'amygdale basolatérale et de l'hippocampe
dorsal dans la réintégration contextuelle de la recherche de cocaïne chez les rats.
Neuropsychopharmacologie 30, 296­309 (2005).
67. Vorel, SR, Liu, X., Hayes, RJ, Spector, JA & Gardner, EL Rechute à la recherche de cocaïne après une
stimulation par rafale thêta de l'hippocampe. Sciences 292, 1175­1178 (2001).
68. Selden, NRW, Everitt, BJ, Jarrard, LE & Robbins, TW Rôles complémentaires de l'amygdale et de l'hippocampe
dans le conditionnement aversif aux signaux explicites et contextuels. Neurosciences 42, 335­350 (1991).
69. Pennartz, CMA, Groenewegan, HJ & Lopas da Silva, FH Le noyau accum­bens en tant que complexe
d'ensembles neuronaux fonctionnellement distincts : une intégration de données comportementales,
électrophysiologiques et anatomiques. Programme. Neurobiol. 42, 719­761 (1994).
70. Goto, Y. & Grace, AA Modulation dopaminergique de la pulsion limbique et corticale du noyau accumbens
dans un comportement dirigé vers un objectif. Nat. Neurosci. 8, 805­812 (2005).
TOME 8 | NUMÉRO 11 | NOVEMBRE 2005 NEUROSCIENCES DE LA NATURE
Machine Translated by Google
71. Grace, AA, Floresco, SB, West, AR & Goto, Y. Dissociation de l'activité des neurones dopaminergiques toniques
et phasiques par activation de la voie afférente : relation avec les modèles de libération de dopamine. Int. J.
Neuropsychopharmacol. 7, S15­S15 (2004).
72. O'Donnell, P. Déclenchement dopaminergique des ensembles neuronaux du cerveau antérieur. EUR. J.
Neurosci. 17, 429­435 (2003).
73. Floresco, SB, Blaha, CD, Yang, CR & Phillips, AG Modulation de l'activité évoquée par l'hippocampe et
l'amygdalaire des neurones du noyau accumbens par la dopamine : mécanismes cellulaires de sélection
des entrées. J. Neurosci. 21, 2851­2860 (2001).
74. Caine, SB, Humby, T., Robbins, TW & Everitt, BJ Effets comportementaux des stimulants psychomoteurs chez
les rats présentant des lésions du subiculum dorsal ou ventral : locomotion, auto­administration de cocaïne
et inhibition prépulsive du sursaut. Comportement. Neurosci. 115, 880­894 (2001).
75. Burns, LH, Robbins, TW & Everitt, BJ Effets différentiels des lésions excitotoxiques de l'amygdale basolatérale,
du subiculum ventral et du cortex préfrontal médial sur la réponse avec un renforcement conditionné et une
activité locomotrice potentialisées par des infusions intra­accum­bens de D­ amphétamine. Comportement.
Cerveau Res. 55, 167­183 (1993).
76. Weissenborn, R., Robbins, TW & Everitt, BJ Effets des lésions du cortex cingulaire préfrontal médial ou
antérieur sur la réponse à la cocaïne selon des programmes de renforcement à rapport fixe et de second
ordre chez les rats. Psychopharmacologie (Berl.) 134, 242­257 (1997).
77. Dalley, JW, Cardinal, RN & Robbins, TW Fonctions exécutives et cognitives préfrontales chez les rongeurs :
substrats neuronaux et neurochimiques. Neurosci. Biocomportement. Rév.28 , 771­784 (2004).
78. Rogers, RD & Robbins, TW Enquête sur les déficits neurocognitifs associés à l'abus chronique de drogues.
Curr. Avis. Neurobiol. 11, 250­257 (2001).
79. Bolla, KI et al. Dysfonctionnement du cortex orbitofrontal chez les cocaïnomanes abstinents effectuant une
tâche de prise de décision. Neuroimage 19, 1085­1094 (2003).
80. Hester, R. & Garavan, H. Dysfonctionnement exécutif dans la dépendance à la cocaïne : preuves d'une activité
frontale, cingulaire et cérébelleuse discordante. J. Neurosci. 24, 11017­11022 (2004).
81. Volkow, ND, Fowler, JS & Wang, GJ Le cerveau humain toxicomane vu à la lumière des études d'imagerie :
circuits cérébraux et stratégies de traitement. Neuropharmacologie 47, 3–13 (2004).
82. Crombag, HS, Gorny, G., Li, YL, Kolb, B. & Robinson, TE Effets opposés de l'auto­administration d'amphétamine
sur les épines dendritiques du cortex préfrontal médial et orbital. Céréb. Cortex 15, 341­348 (2005).
83. Killcross, S. & Coutureau, E. Coordination des actions et des habitudes dans le cortex préfrontal médial des
rats. Céréb. Cortex 13, 400­408 (2003).
natureneuroscience
www.nature.com/
d'édition
Groupe
Nature
http://
2005
©
NEUROSCIENCES DE LA NATURE VOLUME 8 | NUMÉRO 11 | NOVEMBRE 2005
REVOIR
84. Corbit, LH & Balleine, BW Le rôle du cortex prélimbique dans le conditionnement instrumental.
Comportement. Cerveau Res. 146, 145­157 (2003).
85. Robinson, TE et Berridge, KC Dépendance. Ann. Révérend Psychol. 54, 25­53 (2003).
86. Taylor, JR & Horger, BA La réponse améliorée à la récompense conditionnée produite par l'amphétamine intra­
accumbens est potentialisée après une sensibilisation à la cocaïne.
Psychopharmacologie (Berl.) 142, 31–40 (1999).
87. Vezina, P. Sensibilisation à la réactivité des neurones dopaminergiques du mésencéphale et à l'auto­
administration de médicaments stimulants psychomoteurs. Neurosci. Biocomportement. Rév. 27, 827–
839 (2004).
88. Koob, GF & Le Moal, M. Dépendance aux drogues, dérégulation de la récompense et allostasie.
Neuropsychopharmacologie 24, 97­129 (2001).
89. Koob, GF et coll. Mécanismes neurobiologiques dans la transition de la consommation de drogues à la
toxicomanie. Neurosci. Biocomportement. Rév.27 , 739­749 (2004).
90. Les lobes frontaux et la maladie neuropsychiatrique (Salloway, SP, Malloy, PE et Duffy, JD, éd.) (American
Psychiatric Press, Washington, DC, 2001).
91. Altman, J. et al. Les fondements biologiques, sociaux et cliniques de la toxicomanie : commentaire et débat.
Psychopharmacologie (Berl.) 125, 285­345 (1996).
92. Everitt, BJ & Wolf, ME Dépendance aux stimulants psychomoteurs : une perspective des systèmes neuronaux
tif. J. Neurosci. 22, 3312­3320 (2002).
93. Stewart, J., de Wit, H. et Eikelboom, R. Le rôle des effets inconditionnés et conditionnés des drogues dans
l'auto­administration d'opiacés et de stimulants. Psycholique. Rév.91 , 251­268 (1984).
94. Di Chiara, G. Une hypothèse d'apprentissage motivationnel sur le rôle de la dopamine mésolimbique dans la
consommation compulsive de drogues. J. Psychopharmacol. 12, 54­67 (1998).
95. Sage, RA Dopamine, apprentissage et motivation. Nat. Révérend Neurosci. 5, 483­494
(2004).
96. Berridge, KC Plaisirs du cerveau. Cognition cérébrale. 52, 106­128 (2003).
97. Kadohisa, M., Rolls, ET & Verhagen, JV Cortex orbitofrontal : représentation neuronale de la température
buccale et de la capsaïcine en plus du goût et de la texture. Neurosciences
127, 207­221 (2004).
98. Critchley, HD, Wiens, S., Rotshtein, P., Ohman, A. & Dolan, RJ Systèmes neuronaux prenant en charge la
conscience intéroceptive. Nat. Neurosci. 7, 189­195 (2004).
99. Stewart, J. et de Wit, H. dans Méthodes d'évaluation des propriétés renforçantes des drogues abusées (éd.
Bozarth, MA) 211­227 (Springer­Verlag, New York, 1987).
100. Lu, L., Grimm, JW, Hope, BT et Shaham, Y. Incubation du besoin de cocaïne après sevrage : un examen des
données précliniques. Neuropharmacologie 47, 214­226 (2004).
1489
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