Everitt Robbins 2016 Drug Addiction Updating Actions To Habits To Compulsions Ten Years On

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Toxicomanie : mise à jour

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Compulsions dix ans plus tard

Barry J. Everitt et Trevor W. Robbins
Département de psychologie et Institut de neurosciences comportementales et cliniques, Université de
Cambridge, Cambridge CB2 3EB, RoyaumeUni ; email : bje10@cam.ac.uk, twr2@cam.ac.uk
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Ann. Révérend Psychol. 2016. 67:2350

Mots clés
Publié pour la première fois en ligne sous forme de revue préalable sur
7 août 2015
striatum, cortex préfrontal, insula, contrôle inhibiteur, endophénotype,
vulnérabilité
La Revue annuelle de psychologie est en ligne sur
psych.annualreviews.org Abstrait
Le doi de cet article :
Il y a dix ans, nous avons émis l'hypothèse que la toxicomanie pouvait être considérée comme une transition
10.1146/annurevpsych122414033457
d'une consommation volontaire et récréative de drogues à des habitudes de recherche compulsive de drogues,
Copyright c 2016 par Annual Reviews.
soutenue sur le plan neuronal par une transition du contrôle cortical préfrontal au contrôle striatal de la
Tous droits réservés
recherche et de la consommation de drogues. comme une progression du striatum ventral au striatum dorsal.
Ici, à la lumière de preuves de plus en plus nombreuses, nous reconsidérons et élaborons cette hypothèse,
en particulier les améliorations apportées à notre compréhension des mécanismes striataux ventraux et
dorsaux qui soustendent la recherche habituelle et ciblée de drogues, l'influence des stimuli conditionnés
pavloviens associés aux drogues. sur la recherche de drogue et les rechutes, et les preuves d'altérations du
contrôle inhibiteur cortical préfrontal descendant sur ce comportement. Nous passons en revue en outre les
études animales et humaines qui ont commencé à définir les facteurs étiologiques et les différences
individuelles dans la propension à devenir toxicomane, conduisant à la description d'endophénotypes de
dépendance, en particulier pour la dépendance à la cocaïne. Nous envisageons la perspective de nouveaux
traitements contre la dépendance qui favorisent l'abstinence et la rechute de la drogue.
utiliser.
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Contenu
INTRODUCTION . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 24 RÉCITS DE LA
THÉORIE DE L'APPRENTISSAGE SUR LA DÉPENDANCE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 25 APPRENTISSAGE
INSTRUMENTAL ET ADDICTION. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 26 DÉSÉQUILIBRE ENTRE LE
COMPORTEMENT DIRIGÉ PAR L'OBJECTIF ET LE
COMPORTEMENT HABITUEL . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 26 TRANSITION DU
STRIATUM VENTRAL AU DORSAL . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 28 MODULATEURS
D'HABITUDE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 29 DE L'HABITUDE À LA
COMPULSION . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 30 ADDICTION ET CONTRÔLE
DESCENDANT . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 31 FACTEURS ÉTIOLOGIQUES ET DIFFÉRENCES
INDIVIDUELLES : ADDICTION
ENDOPHENOTYPES . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 35 Endophénotypes
de dépendance chez les animaux expérimentaux . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 36 endophénotypes pour

les troubles liés à l'usage de substances chez l'humain. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 38 PERSPECTIVES
DE NOUVEAUX TRAITEMENTS DES ADDICTIONS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 39
INTRODUCTION
La compréhension de la toxicomanie a peutêtre fait le plus de progrès lorsqu’elle est conçue en termes de processus
neuropsychologiques sousjacents. Il a été démontré que les idées classiques du conditionnement pavlovien, du
renforcement positif, des processus de motivation de l'adversaire et du contrôle cognitif jouent un rôle non seulement dans
l'explication des symptômes comportementaux apparemment bizarres des toxicomanes, mais également dans la relation
entre le comportement et les réseaux neuronaux dysfonctionnels sousjacents. Dans notre dernière étude majeure de ce
domaine, il y a plus de dix ans, nous avons résumé la pertinence des progrès alors récents dans la spécification des
mécanismes de conditionnement instrumental qui produisaient à la fois un comportement dirigé vers un objectif et un
apprentissage d'habitudes par stimulusréponse (Everitt et Robbins 2005). Nous avons supposé que les habitudes
pourraient être les éléments constitutifs de la recherche compulsive de drogues. Le comportement compulsif peut être
défini comme la persistance inadaptée d’une réponse malgré les conséquences néfastes (Dalley et al. 2011), et il est donc
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clair que d’autres facteurs doivent être impliqués. À l'époque, nous avions suggéré que les états motivationnels aversifs,
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comme les phénomènes de sevrage (Koob & LeMoal 1997), la sensibilisation induite par les médicaments (Robinson &
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Berridge 1993) et la perte du contrôle de la réponse inhibitrice descendante ( Jentsch & Taylor 1999, Robbins & Everitt
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1999) pourraient tous être des facteurs contributifs. L'un des objectifs de cette revue est de réexaminer l'importance relative
de ces facteurs à la lumière des preuves empiriques récentes issues d'études expérimentales sur les animaux et les
humains. Le conditionnement pavlovien contribue également de toute évidence à la toxicomanie et a constitué la base de
tentatives de remédiation par le biais d'une thérapie comportementale basée sur l'extinction ; les premiers travaux ont établi
l'importance d'un tel conditionnement à la fois pour le sevrage et la rechute dans un comportement de recherche de drogue,
avec le corrélat subjectif du manque (Tiffany 1990).
L’un des défis actuels du domaine est en effet de comprendre comment les processus de conditionnement pavlovien
et instrumental interagissent au cours de l’abus de drogues pour produire un comportement compulsif. Un indice pourrait
résider dans l'importance du transfert dit pavlovieninstrumental (PIT), par lequel un stimulus conditionné (CS) exerce des
influences motivationnelles sur l'expression d'un comportement instrumental. Une voie importante par laquelle un tel
transfert se produit peut également être le développement de propriétés de renforcement conditionnées de ces CS ; en
d'autres termes, la possibilité que le comportement puisse être maintenu, en particulier pendant les délais entre la prise de
drogue, par la présentation d'indices associés aux expériences de consommation de drogue, en fonction de la réponse
24 Everitt ∙ Robbins
(Arroyo et al. 1998, Goldberg 1973). Une autre complication est l'effet qu'une drogue ellemême a sur de tels
stimuli conditionnés et gratifiants, non seulement associés aux drogues ellesmêmes mais aussi à d'autres
renforçateurs positifs (par exemple, Taylor et Robbins, 1984). Une source passionnante de soutien convergent
a été l’identification progressive des systèmes neuronaux clés qui soustendent ces processus et interactions.
Cette approche s'est révélée tout à fait contemporaine face à deux approches très différentes pour
comprendre les troubles mentaux, y compris la toxicomanie, illustrées par la nouvelle édition du Manuel
diagnostique et statistique des troubles mentaux de l'American Psychiatric Association (DSM5 ; Am. Psychiatr.
Assoc. 2013) d’une part, et le projet Research Domain Criteria (RDoC) des National Institutes of Health (Cuthbert
2014) d’autre part. La méthode DSM repose sur une catégorisation des troubles mentaux basée sur les
symptômes ; l'approche RDoC, en revanche, est dimensionnelle, évitant les symptômes cliniquement exprimés
pour des déficits objectivement démontrés dans les systèmes neurocomportementaux. Notre propre approche,
et celle des autres, se situe entre ces deux extrêmes : nous cherchons à comprendre les phénomènes
symptomatiques de la toxicomanie et de l’abus de drogues en termes de systèmes neurocomportementaux et
neurocognitifs sousjacents. Cette entreprise semble avoir porté quelques fruits ; Il est remarquable que le
DSM5 ait abandonné les anciennes définitions de la dépendance en termes de dépendance à une substance
(un terme théoriquement chargé utilisé par déférence pour les vues stigmatisantes du mot dépendance). Un
système de différents troubles liés à l'usage de substances, de gravité variable, aboutissant à une dépendance,
est désormais défini selon l'expression d'un numéro de critère à partir d'un ensemble de 11 symptômes de base
(Am. Psychiatr. Assoc. 2013). En fait, bien que les expressions de dépendance, d’envie et de tolérance fassent
partie de cet ensemble de symptômes, les définitions de la majorité de l’ensemble reflètent clairement différents
aspects du comportement compulsif et des échecs de contrôle. Nous sommes donc encouragés par la poursuite
de ce programme d’investigation neuroscientifique, qui a été sérieusement lancé dans les années 1990,
notamment avec les travaux de neuroimagerie humaine de Volkow et d’autres, et qui continue de prendre de
l’ampleur.
THÉORIE DE L'APPRENTISSAGE COMPTES DE LA DÉPENDANCE

Depuis la première démonstration importante du rôle clé joué par le système dopaminergique mésolimbique
(DA) dans les effets renforçants – ou gratifiants – des drogues addictives (Roberts & Koob 1982, Wise 2008),
les neuroadaptations de la fonction du noyau accumbens suite à une consommation répétée sont restées un
problème. axe majeur des théories cellulaires et moléculaires de la dépendance (Nestler 2004), ainsi que des
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théories intégrant des mécanismes psychologiques, y compris les processus motivationnels incitatifs pavloviens
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améliorés par des adaptations progressives à la consommation répétée de drogues (sensibilisation) (Leyton &
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Vezina 2014, Robinson & Berridge 1993) ou processus opposants engagés par le retrait (Koob & LeMoal 1997,
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Wikler 1965). Cependant, il est rapidement devenu évident que les réponses aux médicaments peuvent acquérir
une signification motivationnelle en étant associées à des stimuli environnementaux via le conditionnement
pavlovien (Gawin & Kleber 1986, O'Brien et al. 1998) et que ces CS associés aux médicaments exercent une
influence marquée. sur les comportements instrumentaux de recherche et de consommation de drogues (Everitt
et al. 2001), induisent des états de manque subjectifs et précipitent une rechute prolongée dans l'abstinence
(Childress et al. 1999, Garavan et al. 2000, Grant et al. 1996).
En conséquence, les concepts de dépendance intégrant les théories de l’apprentissage sur les mécanismes
de conditionnement pavloviens (Everitt et al. 2001, Robinson & Berridge 1993, Saunders & Robinson 2013,
Stewart et al. 1984) et, plus récemment, les mécanismes d’apprentissage instrumentaux (Everitt et al. 2001,
Everitt & Robbins 2005, Robbins & Everitt 1999), sont devenus plus importants. Nous avons maintenant atteint
un stade remarquable où les théories de l’apprentissage sur la dépendance dominent la littérature, qu’elles
soient fondées sur des mécanismes motivationnels ou hédoniques (Kalivas & Volkow 2005, Koob & Volkow
2010) ou sur des mécanismes d’apprentissage pavloviens et instrumentaux plus sophistiqués et fondés sur des
preuves. et les interactions entre eux (Belin et al. 2009, Everitt & Robbins 2005, Hogarth
www.annualreviews.org • Toxicomanie 25
et coll. 2010, Saunders et Robinson 2013). De plus, cette avancée théorique est compatible avec une attention
croissante portée aux processus de plasticité neuronale, tels que la potentialisation à long terme et la dépression à
long terme (Grueter et al. 2012, Hyman et al. 2006, Kauer & Malenka 2007, Luescher & Malenka 2011). .
APPRENTISSAGE INSTRUMENTAL ET ADDICTION
Notre théorisation s'est concentrée sur le fait que le concept général de renforcement positif amalgame au moins
deux processus différents identifiés par les analyses contemporaines du conditionnement instrumental avec des
renforçateurs conventionnels (Dickinson 1985, Dickinson & Balleine 1994) : (a ) un processus associatif déclaratif
basé sur connaissance de la relation entre le comportement instrumental, ou l'action (A) et son résultat (O), prenant
la forme d'actions intentionnelles dirigées vers un but maintenues par une représentation du but (association AO), qui,
si dévalorisée, entraîne une diminution marquée réponse instrumentale ; et (b) un processus stimulusréponse (SR)
par lequel un renforçateur renforce une association entre la réponse et les stimuli contextuels et discrets présents au
moment du renforcement. Le comportement instrumental dépendant de cette structure associative prend la forme
d'une habitude suscitée par les CS indépendamment de la valeur du but, de telle sorte que sa dévalorisation a peu ou
pas d'effet sur les réponses instrumentales recherchées. Ces processus d'apprentissage instrumental sont
généralement engagés en parallèle, mais dans certaines conditions (par exemple, une relation dégradée entre A et
O, ou après de nombreuses répétitions) la réponse habituelle à la RS domine, de sorte que le comportement
instrumental acquiert de l'autonomie et est suscité en dehors de la conscience. persistant et résistant à l’extinction.
Les habitudes ne sont pas pathologiques en ellesmêmes, étant un mode efficace de traitement de l'information, mais
poussées à l'excès dans certaines circonstances, elles deviennent inadaptées (Robbins & Everitt 1999). La notion de
transition et de déséquilibre entre recherche de drogue ciblée et habituelle est centrale dans notre hypothèse mais ne
suffit pas à elle seule à expliquer la recherche compulsive de drogue (Everitt & Robbins 2005, Robbins et al. 2008).
DÉSÉQUILIBRE ENTRE LES OBJECTIFS

ET COMPORTEMENT HABITUEL
Il existe désormais plusieurs démonstrations de comportements habituels de recherche de drogues chez les animaux,
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ainsi que des données neurocomportementales chez des humains toxicomanes, qui indiquent l'engagement dominant
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des systèmes d'habitudes dans le cerveau. Cependant, un défi pour le domaine a été de démontrer sans ambiguïté
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le contrôle des RS sur la recherche de médicaments autoadministrés par voie intraveineuse en utilisant les techniques
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conventionnelles de dévalorisation du renforcement (par satiété spécifique ou malaise induit par le chlorure de lithium)
ou de dégradation de la réponse contingente qui sont facilement réalisables avec renforçateurs ingérés (Everitt 2014,
Everitt & Robbins 2013). De telles démonstrations étayent la conclusion quelque peu contreintuitive selon laquelle
tout comportement instrumental n’est pas nécessairement dirigé vers un but à moins que l’exécution du comportement
luimême ne devienne renforçante. Les descriptions de la recherche de drogue par les humains en termes de
motivation « aimer » et « vouloir » peuvent donc représenter dans une certaine mesure des rationalisations post hoc
de pulsions comportementales que nous avons précédemment qualifiées de « à faire ! » réponses (Everitt et Robbins 2005).
Les premières démonstrations de la résistance rapide à la dévaluation de la cocaïne orale ou de l'alcool (Dickinson
et al. 2002, Miles et al. 2003) ont été confirmées de manière indépendante par la réponse des rats à l'alcool (Corbit
et al. 2012) et à l'administration intraveineuse. (iv) autoadministration de nicotine (Clemens et al. 2014). En utilisant
une nouvelle méthode dans laquelle les réponses de recherche de cocaïne sur un levier donnaient accès à un
deuxième levier de « prise » délivrant de la cocaïne par voie intraveineuse, nous avons montré que la dévaluation
obtenue en éteignant spécifiquement le maillon de la chaîne de prise réduisait la recherche au début de la formation,
ce qui a confirmé que c'était dirigé vers un objectif (Olmstead et al. 2001). Cette manifestation a été plus tard
26 Everit ∙ Robbins
confirmé et étendu par Zapata et al. (2010), qui ont montré en outre que les comportements de recherche de cocaïne devenaient
insensibles à la dévaluation, c'estàdire habituels, après une formation prolongée (Zapata et al.
2010). Cet effet d’un entraînement prolongé pour promouvoir la recherche habituelle de drogues a en outre été démontré chez des rats
s’autoadministrant de la nicotine (Clemens et al. 2014).
Les sujets humains dépendants de l'alcool présentent également une dépendance excessive aux représentations SR, comme le
montre une tâche informatique faisant la distinction entre le contrôle dirigé vers un objectif et le contrôle habituel (Sjoerds et al.
2013). En fait, des observations chez l'homme et l'animal indiquent que même une exposition non contingente (c'estàdire non auto
administrée) à des drogues addictives peut faire pencher la balance entre les mécanismes associatifs AO et SR en faveur de ces
derniers. Ainsi, chez les humains qui suivent un entraînement instrumental pour obtenir une récompense chocolatée, l’administration
non contingente d’alcool atténue le contrôle axé sur un objectif sur le choix du chocolat et accélère l’apprentissage des habitudes
(Hogarth et al. 2013). Chez les rats, une exposition non contingente à l'alcool a accéléré le développement d'un contrôle habituel sur
la recherche de récompense naturelle (Corbit et al. 2012), tandis qu'un traitement répété et non contingent aux amphétamines a
entraîné un développement extrêmement rapide d'un contrôle habituel sur la réponse au saccharose (Nelson et Killcross 2006). Même
l'administration de cocaïne après l'entraînement a pu faciliter la réponse habituelle pour une récompense naturelle (SchmitzerTorbert
et al. 2014). Par conséquent, l’exposition à des drogues addictives peut altérer la capacité des représentations des résultats à contrôler
la réponse, conduisant à un contrôle dominant du comportement par les contingences de la RS. Il est également possible que les
drogues addictives améliorent directement l’apprentissage d’habitudes, tant pour les récompenses médicamenteuses que naturelles
(Everitt & Robbins 2013, Hogarth et al. 2013).
Les progrès majeurs dans la compréhension des bases neuronales de la transition de la recherche ciblée de drogues à la
recherche habituelle de drogues, ainsi que du PIT et du renforcement conditionné, dépendent des données relatives à la réponse des
animaux et des humains aux récompenses alimentaires. Le système orienté vers un but chez les rats et les humains dépend des
interactions entre le cortex préfrontal médial (mPFC) et le striatum dorsomédial postérieur (pDMS) (Shiflett et al. 2010, Yin et al. 2005).
En revanche, le système d'habitudes implique le striatum dorsolatéral antérieur (aDLS), ou putamen chez l'homme, et peutêtre les
zones corticales motrices (Balleine & O'Doherty 2010, Yin et al. 2004). De manière significative, les données électrophysiologiques
provenant d'animaux apprenant et effectuant une tâche dans un labyrinthe en T renforcée par la nourriture ont révélé une transition de
l'activité dans le DMS pendant l'acquisition et des performances précoces qui diminuaient avec le surentraînement pour être dominées
par l'activité DLS médiatrice de la performance habituelle (Thorn et al.2010). La transition d’une recherche de drogue ciblée vers un
objectif habituel s’inscrit bien dans ce paysage conceptuel.
Il existe désormais de nombreuses preuves que l’aDLS est progressivement engagé pour soustendre la recherche de drogue
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habituelle et bien établie (Barker & Taylor 2014, Belin et al. 2009, Everitt 2014, Everitt & Robbins 2013). Observations initiales de la
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libération de DA striatale dorsale lors de l'exécution d'une tâche de recherche de cocaïne bien entraînée (Ito et al. 2002) et diminution
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de cette réponse par blocage du récepteur DA intraDLS (en l'absence d'effets sur le noyau accumbens) ( Vanderschuren et al. 2005)
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ont été renforcés par des études récentes (Corbit et al. 2012, Zapata et al. 2010), mais avec la découverte supplémentaire que le
blocage des récepteurs aDLS DA plus tôt lors de l'acquisition d'un comportement de recherche de cocaïne était inefficace (Murray et
al. .2012). Ainsi, l’aDLS n’est pas nécessaire pour la recherche initiale de cocaïne, lorsqu’elle est dirigée vers un objectif, mais devient
progressivement dominante dans le contrôle de ce comportement lorsqu’il est bien établi et habituel (Murray et al. 2012). En revanche,
le blocage des récepteurs DA dans le pDMS a altéré l'acquisition de la recherche de cocaïne lorsqu'un objectif était dirigé, mais n'a eu
aucun effet après un entraînement prolongé (Murray et al. 2012). Zapata et coll. (2010) ont en outre montré que la recherche de
cocaïne bien entraînée dépendait de l'aDLS et que son inactivation rétablissait la sensibilité à la dévaluation, c'estàdire la rendait
orientée vers un objectif.
Il a en outre été démontré que la dévolution hypothétique du contrôle de la recherche d'alcool passait du DMS au DLS (Corbit et
al. 2012), la réponse habituelle dépendant du DLS. acide αamino3hydroxy5méthyl4isoxazolepropionique (AMPA ) et les
récepteurs DA D2 (Corbit et al. 2014).
D'autres données neurobiologiques concordent bien avec le recrutement par exposition chronique à des médicaments de cellules DLS.
adaptations. L'autoadministration prolongée mais pas brève de stimulants modifie les marqueurs de plasticité cellulaire dans
les neurones DLS chez le rat (Jedynak et al. 2007), ainsi que les récepteurs striataux DA D2 et les marqueurs métaboliques
chez le singe qui se propagent du striatum ventral au striatum dorsal après des mois, mais pas des semaines, de l'auto
administration de cocaïne (Letchworth et al. 2001). L'augmentation de la consommation de cocaïne après un accès prolongé
est associée de manière causale à des microARN spécifiques dans le striatum dorsal ( Jonkman & Kenny 2013), et l'exposition
chronique aux vapeurs d'alcool chez la souris a facilité la plasticité neuronale dépendante du DLS et l'apprentissage semble
être lié à la progression vers alcoolisme (DePoy et al. 2013).
Chez l’homme également, la neuroimagerie et les études comportementales ont révélé l’importance des processus
striataux dorsaux chez les individus toxicomanes. Le besoin de cocaïne induit par un signal était associé à une augmentation
de la libération de DA et de l'activité métabolique dans le striatum dorsal (Garavan et al. 2000, Volkow et al. 2006). Les sujets
alcoolodépendants présentant des CS liés à l'alcool ont montré un déplacement de l'activation du striatum ventral vers le
striatum dorsal par rapport aux buveurs d'alcool récréatifs (VollstaedtKlein et al. 2010). Une dépendance excessive à
l'apprentissage des habitudes de SR chez les individus alcoolodépendants était associée à une diminution de l'activation des
zones du cerveau impliquées dans l'AO, un apprentissage dirigé vers un but, comme le PFC ventromédian et le putamen
antérieur, mais à une activation accrue de le putamen postérieur qui médie l'apprentissage des habitudes (Sjoerds et al.
2013).
Chez les sujets humains engagés dans l'apprentissage d'une tâche de labyrinthe virtuel qui pourrait dissocier les stratégies de
navigation spatiales et de réponse SR, les apprenants en réponse présentaient une augmentation du volume et de l'activité
de la matière grise striatale dorsale mesurée à l'aide de l'imagerie par résonance magnétique fonctionnelle (IRMf), tandis que
les apprenants spatiaux présentaient une augmentation du gris hippocampique. matière et activité. En outre, les apprenants
répondants ont eu une plus grande consommation de substances abusives que les apprenants spatiaux, notamment une
consommation d'alcool doublée au cours de leur vie, un plus grand nombre de cigarettes fumées et une plus grande
consommation de cannabis au cours de leur vie (Bohbot et al. 2013). Les individus dépendants de la cocaïne et leurs frères et
sœurs non consommateurs de cocaïne présentaient un putamen gauche considérablement élargi (Ersche et al. 2011a, 2013a),
ce qui suggère qu'un plus grand volume striatal dorsal (putamen) pourrait être associé à une prédisposition à la recherche de
drogue et prendre des habitudes (voir cidessous).
TRANSITION DU STRIATUM VENTRAL AU DORSAL

Notre insistance sur les changements au sein des systèmes d'apprentissage instrumental du striatal dorsal a détourné une
considération détaillée de la contribution des processus médiés par le striatal ventral (noyau accumbens) par lesquels les
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drogues addictives exercent leurs effets de renforcement en tant que stimuli pavloviens inconditionnés (Di Chiara & Imperato
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1988, Ikemoto & Wise 2004). ) ainsi que leurs associations conditionnées, par exemple comme PIT et exprimées dans une
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réponse instrumentale comme renforcement conditionné (Cardinal et al.

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2002, Corbit et Balleine 2005, Hall et al. 2001). Cependant, il est évident que non seulement il y a un changement de contrôle
au sein du striatum dorsal, mais que les processus striatums ventraux recrutent initialement et finissent par devenir dominés
par tout en continuant à influencer le striatum dorsal. Ainsi, nous (Everitt & Robbins 2005) avons émis l’hypothèse que le
changement intrastriatal dans le contrôle sur la recherche et la consommation de drogues pourrait avoir une base
neuroanatomique dans les circuits qui relient le striatum ventral au striatum dorsal via des connexions récurrentes avec les
neurones DA du mésencéphale (Haber et al. 2000).
Les preuves récentes de ce schéma reposent sur une nouvelle procédure permettant de déconnecter le striatum ventral
du striatum dorsal en combinant une lésion unilatérale spécifique du noyau accumbens avec un blocage du récepteur DLS DA
controlatéral, désactivant ainsi ce système bilatéralement (Belin & Everitt 2008). Cette déconnexion a réduit la recherche
habituelle de cocaïne bien établie à un moment précédemment démontré comme dépendant de l'aDLS, mais n'a surtout eu
aucun effet sur une réponse de recherche instrumentale nouvellement acquise. Le fait que le traitement dans le noyau
accumbens puisse en effet influencer la transmission de la DA dans l'aDLS a été démontré en utilisant la voltamétrie in vivo
chez des rats s'autoadministrant de la cocaïne dans lesquels la DA évoquée par le CS, à développement tardif, est transitoire
dans l'aDLS.
ont été complètement évitées par une lésion spécifique du noyau accumbens (NAcbC) (Willuhn et al.
2012). De manière remarquable, un couplage fonctionnel entre le striatum ventral et dorsal a également été démontré chez
d'anciens héroïnomanes, ainsi qu'une diminution du couplage fonctionnel entre le striatum et le PFC (Xie et al. 2014). Les
modèles neuroinformatiques de dépendance ont intégré avec succès ce concept (Dezfouli et al. 2009, Piray et al. 2010),
qui peut être lié aux notions antérieures de modèle d'apprentissage par renforcement, qui attribue le rôle de critique au
noyau accumbens qui module le rôle d'acteur dans la sélection des actions attribué au striatum dorsal (O'Doherty et al.
2004). La consommation répétée de drogues peut empêcher le critique de diriger correctement la sélection des actions par
l'acteur, rendant ainsi les choix et les actions rigides et indépendants de la valeur des résultats (Belin et al. 2013).
La médiation striatale ventrale du renforcement conditionné associé aux médicaments et du PIT dépend également de
ses afférences provenant de l'amygdale (Cardinal et al. 2002). Cependant, les circuits neuronaux par lesquels l'amygdale
influence le comportement instrumental habituel dans le DLS ne sont pas clairs, car ils ne s'y projettent pas directement.
Les deux principales voies par lesquelles les interactions amygdaleDLS pourraient se produire sont (a) via les projections
de l'amygdale basolatérale glutamatergique (BLA) vers le NAcbC, qui peuvent ainsi influencer les circuits dopaminergiques
en spirale reliant le noyau au DLS, et (b) via le circuit central. l'amygdale (CeN) se projette directement sur la substance
noire pars compacta qui innerve dopaminergiquement le DLS. Il a été démontré que ce dernier système d'amygdale CeN
DLS est fonctionnellement important pour l'orientation conditionnée pavlovienne (Han et al. 1997) et pour l'acquisition
d'habitudes alimentaires renforcées (Lingawi & Balleine 2012). En déconnectant soit le BLA, soit le CeN du DLS (en
combinant une lésion unilatérale du CeN ou du BLA avec la perfusion d'un antagoniste du récepteur DA dans l'aDLS
controlatéral), Murray et ses collègues (2013) ont démontré l'importance fonctionnelle de ce polysynaptique. et des circuits
indirects dans l'acquisition et le maintien d'habitudes de recherche de cocaïne contrôlées par des signaux. De plus, il a été
démontré électrophysiologiquement que l'activation du BLA peut à la fois réguler à la hausse et à la baisse l'activité des
neurones épineux moyens aDLS pilotés par le cortex via ses projections vers le NAcbC (BelinRauscent et al. 2013).
MODULATEURS D'HABITUDE
La force et la persistance des habitudes peuvent être modulées par des processus motivationnels. Les CS associés à la
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drogue peuvent récupérer des représentations de l'identité d'une drogue et, grâce à un PIT spécifique, susciter et
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potentialiser des réponses instrumentales pour le même résultat médicamenteux (Hogarth et al. 2013). Grâce au PIT
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général, les CS peuvent récupérer la valeur affective de la drogue et donc un état de motivation similaire à celui provoqué
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par la drogue ellemême, mais qui a un effet excitateur général sur les réponses pour le même objectif et pour d'autres.
Bien que les deux formes de PIT puissent facilement être démontrées pour les récompenses ingérées (Cardinal & Everitt
2004, Saunders & Robinson 2013), y compris l'alcool (Milton et al. 2012), nous avons précédemment attiré l'attention sur le
fait qu'aucun des deux effets n'avait été observé chez les individus répondant pour le renforcement des médicaments par
voie intraveineuse (Everitt & Robbins 2005), bien que certains rapports sur cet effet soient apparus plus récemment
(examinés par Saunders & Robinson 2013).
Hogarth et ses collègues (2013) ont en particulier souligné qu'au début de la formation, les CS de médicaments peuvent
effectivement récupérer l'identité spécifique du médicament pour produire des effets de transfert spécifiques, alors qu'une
exposition prolongée aux médicaments, y compris leur autoadministration, a pour conséquence que ces CS ne parviennent
pas à récupérer l'identité spécifique de la drogue, récupérant plutôt la valeur affective de la drogue pour exercer un effet
PIT général sur la recherche de drogue. Un tel passage d'un PIT spécifique à un PIT général peut donc expliquer l'effet des
CS de drogue dans l'environnement d'un individu toxicomane pour potentialiser la réponse habituelle à la drogue pendant
les délais de renforcement de la drogue qui sont comblés soit par les mêmes CS, soit par d'autres CS agissant comme
renforçateurs conditionnés des réponses de recherche de drogue. . En effet, il a été démontré que le tabagisme potentialisé par le CS
chez l'homme n'était pas affecté par la satiété et donc indépendant de la valeur incitative actuelle de la drogue (bouffées de cigarettes),
reflétant plutôt une amélioration générale de la motivation de la consommation habituelle de drogues (Hogarth et al. 2010). Cette
explication est neurologiquement compatible avec le passage des mécanismes dépendants du DMS au DLS recrutés par le traitement
pavlovien du CS dans le noyau accumbens via les circuits dopaminergiques en spirale reliant le striatum ventral et dorsal (Belin et al.
2009, Everitt & Robbins 2013).
Les états émotionnels négatifs, tels que ceux provoqués par le stress, peuvent également influencer l’apprentissage des habitudes.
Ainsi, les rats soumis à un stress chronique ont rapidement développé une insensibilité à la valeur du résultat et étaient relativement
insensibles aux changements de contingence de l'AO. Ces changements ont biaisé les rats vers des stratégies comportementales
habituelles et ont entraîné une atrophie du mPFC et du striatum associatif et une hypertrophie du DLS (DiasFerreira et al. 2009). Une
possibilité intéressante est donc que le stress lié au sevrage médicamenteux, connu pour entraîner des seuils de récompense élevés
et des changements à long terme de l'état hédonique (Koob 2008), pourrait, par l'activation des systèmes de stress dans l'amygdale
(Koob 2008), également influencer la développement des habitudes de recherche de drogues SR en facilitant son couplage avec le
DLS (Lingawi & Balleine 2012, Murray et al. 2013). En effet, l’apprentissage instrumental d’évitement, qui contribue vraisemblablement
au renforcement négatif motivé par le retrait, devient insensible à l’extinction et peut ressembler à des habitudes compulsives dans le
TOC (Gillan et al. 2015).
Il est largement admis que les réponses incrémentales aux drogues addictives et aux CS associées qui reflètent collectivement le
processus de sensibilisation conduisent à une motivation pathologique pour les drogues, ou à un désir de drogue (Kalivas & Volkow
2005, Robinson & Berridge 1993). Le phénomène de sensibilisation a maintenant été clairement démontré chez les humains exposés
relativement peu de fois à l'amphétamine, conduisant à des améliorations très durables des réponses de l'AD striatale aux médicaments
et aux CS médicamenteux (Leyton 2007, Leyton & Vezina 2014, Vezina & Leyton 2009). ). Une conséquence de ce processus est que
les CS médicamenteux, grâce à leur capacité accrue à augmenter la libération de DA dans le striatum ventral, peuvent conduire à des
états de manque subjectifs et à ce qui pourrait être considéré comme une envie volontaire de rechercher et de prendre des drogues
(Leyton & Vezina 2014). . Paradoxalement, la consommation de drogues à long terme chez l'homme est associée à une diminution de
la fonction dopaminergique striatale, à la fois en termes de réduction des récepteurs D2 DA et de la libération de DA (un état
hypodopaminergique), y compris une diminution des réponses de manque aux signaux médicamenteux (Volkow et al. 2007). Ce
paradoxe peut être résolu en considérant les différences individuelles dans la propension à attribuer une prédominance d'incitation aux
CS associés à la drogue et donc la variation marquée dans les réponses de manque aux signaux de drogue chez les individus
toxicomanes (Saunders et Robinson 2013). Cependant, la transmission renforcée de la DA sousjacente à la sensibilisation ne se limite
pas au striatum ventral, mais est également observée dans le striatum dorsal et est associée à l'expression potentialisée de
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stéréotypies motrices. Ces derniers dépendent du striatum dorsal (Kelly et al. 1975) et seraient une forme de réponse compulsive. La
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sensibilisation aux stimulants peut donc conduire à la fois à des processus associatifs motivationnels et pavloviens potentialisés et à
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une amélioration parallèle de l'apprentissage SR médiée par la régulation positive de DA dans le striatum ventral et dorsal,
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respectivement.
DE L'HABITUDE À LA COMPULSION
La recherche compulsive de drogues malgré ses conséquences négatives est désormais un critère majeur de trouble lié à l’usage de
substances. Cependant, le fait que toutes les personnes prenant des drogues au début ou à des fins récréatives ne manifestent pas
une recherche compulsive de drogue (Anthony et al. 1994) a constitué un défi pour son enquête expérimentale. Ce défi a été
récemment relevé par la démonstration que chez les rats (comme chez les humains), environ 20 % présentent une recherche
compulsive de drogues malgré les conséquences néfastes, mais seulement après une consommation chronique de drogues (Belin et
al. 2008, DerocheGamonet et al. 2004, Pelloux et al. 2007).
Ainsi dans le modèle d'addiction à trois critères (Belin et al. 2008, DerocheGamonet et al. 2004), 20 % des rats s'étant auto
administré de la cocaïne pendant 100 jours, mais non 40, continuaient à répondre pendant
de la cocaïne malgré une légère punition par choc aux pieds ; ils ont également persisté à répondre lorsqu'un CS signalait
que la cocaïne n'était pas disponible et ont montré une motivation accrue pour la cocaïne. Parallèlement, nous avons
modifié notre programme enchaîné de recherche de cocaïne précédemment établi (Olmstead et al. 2001) pour introduire
des punitions imprévisibles par choc aux pieds et avons donc demandé aux rats de risquer ces conséquences néfastes
lorsqu'ils cherchaient l'opportunité de prendre de la cocaïne (Pelloux et al.2007). Après un bref historique de consommation
de cocaïne, tous les rats ont cessé de chercher de la cocaïne lorsque la condition de punition a été introduite (c'estàdire
qu'ils se sont abstenus de consommer de la drogue), mais après une longue histoire d'autoadministration de cocaïne,
environ 20 % des rats ont continué à rechercher de la cocaïne (c'estàdire qu'ils se sont abstenus de consommer de la
cocaïne). étaient compulsifs) (Pelloux et al. 2007). La recherche compulsive de cocaïne n’était pas nécessairement
associée à une motivation accrue pour la drogue ni à un conditionnement de peur altéré. Il a en outre été démontré que
l'étendue de l'exposition à la cocaïne, plutôt que le degré de conditionnement par les associations pavloviennes de CS et
de drogue, était un facteur critique dans la détermination du développement de la recherche de cocaïne sous peine
( Jonkman et al. 2012b). La recherche compulsive de cocaïne chez un sousgroupe vulnérable de rats a maintenant été
démontrée dans différentes souches de rats et dans différents laboratoires (Belin et al. 2008, Cannella et al. 2013, Chen
et al. 2013, DerocheGamonet et al. 2004, Pelloux et al. 2007) selon des procédures à trois critères ou de recherche sous
menace de sanction.
L'enquête neuronale initiale sur la recherche compulsive de cocaïne a révélé l'implication d'un domaine adLS discret
spécifiquement dans la recherche de cocaïne punie, mais non impunie ( Jonkman et al. 2012a), identifiant ainsi un lien
avec la base neuronale des habitudes de recherche de drogue. Pelloux et ses collègues (2012) ont également montré une
réduction des niveaux d'utilisation de la sérotonine (5HT) dans les zones corticales préfrontales, ainsi qu'une diminution
de l'utilisation de la DA dans le striatum dorsal, de manière sélective chez les rats compulsifs mais pas chez les rats non
compulsifs, malgré des antécédents très similaires de consommation de cocaïne. exposition. Il a été démontré que les
faibles niveaux d'utilisation de la 5HT étaient responsables de la recherche compulsive de cocaïne en montrant qu'une
déplétion en 5HT du cerveau antérieur ou un traitement systémique avec un antagoniste des récepteurs 5HT2C, après
une courte histoire de cocaïne, alors qu'aucun des rats n'était compulsif, a entraîné une augmentation des niveaux de recherche sous peine.
Un intérêt translationnel était que le traitement avec un inhibiteur sélectif de la recapture de la 5HT, le citalopram, réduisait
de manière dosedépendante la recherche compulsive chez les rats qui avaient développé ce comportement après une
longue histoire de prise de médicaments (Pelloux et al. 2012).
En reproduisant notre observation d'une souspopulation de rats recherchant compulsivement de la cocaïne après une
longue histoire d'exposition à la cocaïne, Chen et ses collègues (2013) ont montré que la stimulation optogénétique in vivo
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du cortex prélimbique diminuait la recherche compulsive de cocaïne chez les animaux compulsifs, alors que la sous
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population de 80 % des rats qui avaient supprimé leur recherche de cocaïne pendant la punition ont ensuite augmenté
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leur recherche de cocaïne sous la punition (c'estàdire sont devenus compulsifs) après une inhibition optogénétique du
le
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cortex prélimbique. Ces données (Chen et al. 2013, Jonkman et al. 2012a, Pelloux et al. 2012), ainsi que la démonstration
de l'anaplasticité des neurones NAcb chez des rats « dépendants » à trois critères (Kasanetz et al. 2010), suggèrent une
altération du corticostriat. mécanismes et perturbé le contrôle descendant ou inhibiteur dans la recherche compulsive de
cocaïne.
ADDICTION ET CONTRÔLE TOPDOWN

Dans l'imaginaire populaire, la dépendance aux drogues a longtemps été considérée comme un manque de volonté par
lequel la propension du toxicomane à rechercher et à consommer des drogues n'est pas régulée de manière appropriée
par des processus volitionnels (Leshner, 1997). Bien que ce point de vue soit controversé et ait été considéré par certains
comme entravant les progrès dans la compréhension biologique et le traitement de la dépendance, la dernière décennie a
vu de plus en plus de preuves, via une gamme de modalités de neuroimagerie, de changements dans la structure et le
fonctionnement du cerveau chez les individus dépendants qui éclairent ses processus de contrôle motivationnel sousjacents.
Ces preuves ont été parallèlement accompagnées d'un intérêt accru pour le rôle des processus corticaux dans le
régulation du comportement conditionné, y compris la recherche et la prise de drogues ainsi que leurs processus
pavloviens et instrumentaux sousjacents, chez les animaux de laboratoire.
Bien que l’accent ait été mis sur le rôle des mécanismes limbiquesstriataux, ceuxci sont de plus en plus
considérés dans le contexte des circuits neuronaux impliquant les régions corticales, et notamment préfrontales. Un
thème général a été que la perte du contrôle inhibiteur frontoexécutif produit une dominance des réponses à
médiation souscorticale, y compris l'apprentissage des habitudes de RS, exacerbant potentiellement la tendance à
un comportement compulsif (Jentsch & Taylor 1999, Robbins & Everitt 1999). Cependant, une série de processus,
notamment l'attention, la mémoire et d'autres aspects de la fonction exécutive en plus du contrôle inhibiteur, sont
médiés par des circuits corticalement dominants. Par exemple, une perte apparente de contrôle pourrait résulter
non seulement d’un comportement habituel exacerbé, mais également d’une altération du comportement axé sur
un objectif, avec pour conséquence un déséquilibre favorisant l’apprentissage des habitudes. Des questions
importantes ont été de savoir dans quelle mesure ces processus contribuent à la dépendance et dans quelle mesure
ils résultent d'une consommation chronique de drogues, ou sont présents de manière prémorbide, et représentent
donc des prédispositions conduisant à une susceptibilité aux troubles liés à l'usage de substances.
Une revue précédente (Robbins et al. 2008) a examiné les résultats de plus de 20 études utilisant l'IRM
structurelle chez des toxicomanes, notamment des toxicomanes, des toxicomanes, de la nicotine, des opiacés, du
cannabis et de l'alcool. Les résultats étaient variables, mais la tendance générale était à une perte de volume de
matière grise corticale et de substance blanche chez les alcooliques, parfois globalement (Fein et al. 2002) mais
souvent dans des régions spécifiques, par exemple, notamment dans les régions frontales et pariétales,
l'hippocampe dorsal. (Jang et al. 2007, Mechtcheriakov et al. 2007) et le striatum (Sullivan et al. 2005). Des pertes
dans le cortex cingulaire et le PFC ont également été signalées chez les fumeurs de nicotine (Brody et al. 2004, Gallinat et al. 2006
Les résultats chez les toxicomanes de stimulants (méthamphétamine ou cocaïne) étaient relativement cohérents,
incluant souvent une perte de matière grise préfrontale ou cingulaire en combinaison avec une augmentation des
noyaux gris centraux (caudé, putamen, globus pallidus). Ces dernières sont particulièrement pertinentes dans le
contexte de l'hypothèse de l'habitude SR avancée précédemment (Everitt & Robbins 2005), qui prédirait des
changements plus importants dans le putamen par rapport au caudé.
En se concentrant sur les stimulants, Ersche et ses collègues (2013b) ont réalisé une métaanalyse basée sur
les voxels de 16 études d'imagerie structurelle par résonance magnétique appropriées comprenant 494 individus
dépendants des stimulants et 428 témoins. Ces chercheurs ont conclu que la matière grise diminuait de manière
significative chez les individus dépendants des stimulants dans quatre régions corticales : l'insula, le PFC
ventromédian, le gyrus frontal inférieur et le gyrus cingulaire antérieur prégénuel, ainsi que le thalamus antérieur.
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Ces réductions dans ces cinq domaines concordent bien avec les régions couramment impliquées dans les
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méthodes de perfusion et d'imagerie métabolique (par exemple, avec tomographie par émission de positons).
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Volkow et Fowler (2000) ont fait l'observation fondamentale que la régulation négative du récepteur striatal D2 DA
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est liée à l'hypométabolisme du cortex orbitofrontal (OFC), impliquant clairement l'OFC en tant que composant du
circuit frontostriatal modulé par le DA striatal. Ersche et coll. (2012a) ont complété ces études en démontrant la
perte de substance blanche chez les toxicomanes chroniques dans des structures telles que les lobes frontaux.
Les questions clés découlant de telles analyses, qu’il s’agisse de troubles liés à l’usage de stimulants ou d’autres
substances, sont la nature des fonctions assurées par ces régions et l’origine des réductions. Ces problèmes
peuvent être résolus au moyen d’une corrélation avec des évaluations épidémiologiques, cliniques et
neuropsychologiques importantes ; en référence à des études sur les effets des lésions corticales cérébrales ; et
par la conception d'études utilisant l'IRMf.
En général, les changements dans la fonction cérébrale frontale sont cohérents avec des déficiences dans la
cognition décisionnelle chez les toxicomanes chroniques (Rogers et al. 1999), et ces déficiences ressemblent à
certains égards aux effets des lésions frontales chez les patients cliniques (voir aussi Bechara et al. 1999). al. 2001,
Clark et al. 2008). Les déficits dans la prise de décision peuvent être dus à la perturbation de plusieurs processus
contributifs distincts. Le PFC ventromédian (et l'OFC médial) sont impliqués dans le traitement lié à la récompense
dans les études IRMf (à la fois dans l’anticipation de la récompense et dans son renforcement des résultats). Les
dommages au PFC ventromédian chez l'homme entraînent des déficiences dans l'évaluation des résultats de valeur
et de choix, ainsi que des déficiences flagrantes dans les tâches de prise de décision telles que l'Iowa Gambling
Task et la Cambridge Gambling Task (Bechara et al. 2001, Clark et al. 2008). L'imagerie fonctionnelle des
consommateurs de stimulants et d'opiacés a montré des changements dans la manière dont l'OFC est activé lors
d'une prise de décision à risque (Ersche et al. 2005). Les déficits qui en résultent dans la cognition décisionnelle
sont d'une importance clinique considérable, car ils exacerbent évidemment les difficultés fonctionnelles générales
des toxicomanes chroniques, que ces difficultés soient causées par les drogues ellesmêmes ou par des dispositions
préexistantes. Les déficiences dans la représentation des objectifs au niveau cortical peuvent également conduire
à un « rétrécissement » des options ouvertes aux toxicomanes chroniques et ainsi aider à déterminer la focalisation
compulsive sur le comportement de recherche de drogue.
La possibilité que l'insula soit impliquée dans le traitement des séquelles viscérales de la prise de drogues (en
aidant à traduire les sensations en sentiments subjectifs) a été évoquée par Everitt et Robbins (2005), et la dernière
décennie a vu une forte augmentation des études sur le rôle de l'insula. insula dans la dépendance (Paulus &
Stewart 2014). Le cortex insulaire peut jouer un rôle auxiliaire dans la prise de décision efficace via sa médiation de
marqueurs somatiques hypothétiques qui contribuent aux états affectifs influençant les comportements de choix à
risque (Clark et al. 2008, VerdejoGarcia & Bechara 2009). Les marqueurs somatiques sont des signaux pavloviens
essentiellement intéroceptifs qui peuvent à la fois susciter des réponses conditionnées et contribuer au PIT. De tels
signaux, ainsi que des CS extéroceptifs plus facilement identifiés, sont bien connus pour susciter un comportement
de recherche de drogue et un besoin subjectif concomitant, ainsi que des phénomènes de sevrage aversifs, tous
deux médiés en partie par les circuits limbiquestriataux, y compris l'amygdale. Ceci peut expliquer l'observation
remarquable d'un blocage du besoin impérieux chez les individus dépendants de la nicotine suite à des lésions de
l'insula provoquées, par exemple, par des accidents vasculaires cérébraux (Naqvi et al. 2007). Une analyse
ultérieure des études de neuroimagerie réalisée par Naqvi et Bechara (2009) a largement étayé cette observation
originale sur un certain nombre de classes de drogues, notamment la nicotine, la cocaïne, l'alcool et l'héroïne. Parmi
les 16 études examinées, l'insula était la seule région du cerveau à être systématiquement activée par le besoin de
recourir à des médicaments, bien que le cingulaire antérieur et l'OFC soient souvent également activés. Des études
animales impliquant l'inactivation de l'insula ont suggéré un rôle causal dans un modèle animal de manque
(Contreras et al. 2007).
L'hypothèse des marqueurs somatiques de la dépendance (Naqvi & Bechara 2010, VerdejoGarcia et al. 2006)
cherche donc essentiellement à expliquer les aspects fondamentaux de la dépendance en termes d'orientation
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émotionnelle ou homéostatique aberrante de la prise de décision qui conduit à l'envie et au comportement impulsif
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(c'estàdire , rechute). L'insula joue clairement un rôle important dans le fonctionnement des circuits neuronaux
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reliant les structures limbiques et striatales (c'estàdire le noyau accumbens), fournissant ainsi également une
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puissante source d'influences pavloviennes motivationnelles sur le choix instrumental, y compris le besoin impérieux.
Cependant, nous doutons que l’insula exerce le manque crucial de contrôle sur le comportement instrumental qui
est évident chez les individus addictifs.
L'intéroception est souvent liée aux notions de conscience et d'insight, bien que ces notions ne soient pas
synonymes. Le manque de compréhension, souvent attribué aux personnes dépendantes ainsi qu'aux personnes
souffrant d'autres troubles neuropsychiatriques, est problématique, par exemple, lorsqu'il s'agit d'évaluer les
conséquences néfastes de la consommation de drogues, notamment un comportement social altéré. Un manque
de conscience peut être symptomatique d’un comportement habituel, qui, par nature, est implicite et autonome.
Cela est également cohérent avec des déficiences généralisées dans le comportement axé sur un objectif ou dans
le contrôle instrumental des actions, ce qui peut signaler le manque d'action généralement associé à la fonction
mPFC (Balleine & O'Doherty 2010). Le traitement des erreurs implique particulièrement des secteurs du cortex
antérieur, et donc son dysfonctionnement favoriserait la méconnaissance du retour d’erreur. Une étude récente a
spéculé sur la nature des réseaux neuronaux contribuant à la compréhension, qui incluent probablement l'insula et
le cortex cingulaire antérieur (Goldstein et al. 2009). Il convient de noter que ces hypothèses
qui postulent l'automédication par les toxicomanes, par exemple pour atténuer les syndromes de sevrage ou les
états amotivationnels/avolitionnels tels que le déficit de récompense, semblent s'opposer à ces notions de perception
altérée.
En plus des troubles de la prise de décision, les toxicomanes sont généralement altérés dans plusieurs facettes
de la fonction exécutive « froide », notamment la mémoire de travail, la flexibilité cognitive et l'inhibition de la réponse
(Friedman et al. 2006, Ornstein et al. 2000, Rogers & Robbins 2001). ). Parmi ceuxci, les déficiences du contrôle
de la réponse inhibitrice présentent un intérêt évident car elles peuvent conduire à une rechute, à l'impulsivité et à
la compulsion (MoreinZamir & Robbins 2014).
Chez l'homme, le cortex cingulaire antérieur et le cortex frontal inférieur (en particulier dans l'hémisphère droit)
sont généralement considérés comme des composants corticaux d'un circuit neuronal médiateur du contrôle de la
réponse inhibitrice, qui comprend également le striatum, le noyau sousthalamique et le cortex moteur supplémentaire.
Les déficiences sont le plus souvent quantifiées en termes de performances de temps de réaction au signal go/no
go ou stop (Aron et al. 2014), mais peuvent avoir une influence évidente sur la prise de décision, en particulier la
prise de décision impliquant un conflit ou la nécessité de réfléchir sur l'information. traitement. Des perturbations
dans l'activité de ce réseau peuvent donc conduire à des formes de comportements impulsifs qui surviennent
lorsqu'un sujet est incapable d'annuler une réponse initiée. Un tel comportement impulsif peut également se produire
dans le trouble de déficit de l'attention/hyperactivité ainsi que dans l'abus de drogues (Robbins et al. 2012). Des
études IRMf montrant une réponse go/nogo altérée parallèlement à une sousactivation des circuits PFC chez les
toxicomanes qui abusent de stimulants ont également révélé, de manière plutôt surprenante et significative, une
remédiation à la fois en termes d'activation et de performance comportementale après un traitement à la cocaïne
dans le scanner (Garavan et al. 2008). ) – suggérant un rôle thérapeutique possible pour les agents catécholamines
et n’est pas incompatible avec l’hypothèse dite de l’automédication. L'amélioration du contrôle inhibiteur peut être
une conséquence directe de la modulation induite par les catécholamines du fonctionnement du PFC ou bien une
réduction d'un hypothétique état de sevrage, bien qu'il soit évident que les médicaments stimulants peuvent
améliorer des performances similaires chez des volontaires sains (de Wit et al. 2000, Fillmore et al. 2005).
Dans une autre étude ayant des implications thérapeutiques, l'attention portée aux signaux de drogue qui
provoquent normalement un état de manque chez les toxicomanes toxicomanes a été associée à l'activation du
cortex frontal inférieur (gauche) et a été corrigée chez certains patients par un traitement avec un agoniste du
récepteur D2 DA (Ersche et al. 2011b). D'autres aspects de l'impulsivité qui dépendent, par exemple, de l'actualisation
temporelle de la récompense (et donc de la tolérance au retard de récompense) peuvent impliquer des circuits
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corticostriataux supplémentaires ciblant le noyau accumbens (Dalley et al. 2011).

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Dans les études animales, de nombreuses recherches ont été menées sur le rôle des circuits frontostriataux
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dans la médiation du contrôle inhibiteur dans le cas particulier de rechute dans la recherche/la prise de drogue. Le
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modèle d'extinctionréintégration souvent utilisé est basé sur le fait que l'extinction (dans ce cas de réponse
instrumentale, et non d'extinction pavlovienne du CS) est une forme de contrôle inhibiteur sur les associations apprises.
Les mécanismes connus pour médier l'extinction de la peur pavlovienne, qui incluent le mPFC (comprenant le cortex
prélimbique et infralimbique chez les rongeurs), ont également été impliqués, avec le noyau accumbens (en
particulier la sousrégion centrale), dans la récupération, le renouvellement ou rétablissement du comportement
d'autoadministration après une période d'extinction (Kalivas & McFarland 2003). Cependant, il est possible que le
rôle du mPFC ne se limite pas à la seule extinction, mais représente des rôles de régulation comportementale plus
généraux, y compris l'équilibre entre le comportement orienté vers un objectif et le comportement habituel (voir ci
dessus).
Le contrôle inhibiteur peut également être recruté dans la régulation du comportement compulsif, qui peut être
défini comme la persistance inadaptée de la réponse (Dalley et al. 2011). Si le substrat du comportement compulsif
est en partie habituel, les circuits neuronaux précis qui assurent le contrôle inhibiteur sont moins clairs mais peuvent
également impliquer des structures telles que l'OFC latéral et médial. Ainsi, l'apprentissage inversé, qui implique la
suppression des tendances persévératives parallèlement à un nouvel apprentissage,
semble dépendre des projections de l'OFC (Chudasama & Robbins 2003, Dias et al. 1996) vers le striatum
'
dorsomédial (Castan˜ e et al. 2010, Clarke et al. 2008) ainsi que des interactions avec d'autres régions du
striatum, y compris la putamen (Groman et al. 2013). Un tel apprentissage inversé pour une récompense
monétaire peut être très sérieusement altéré chez les toxicomanes humains (Ersche et al. 2008) ainsi que
chez les singes exposés à une administration chronique de cocaïne (Jentsch et al. 2002). Des études de
connectivité fonctionnelle chez des toxicomanes chroniques, parallèlement à des études portant sur des
patients souffrant de troubles obsessionnels compulsifs (TOC), ont montré que les zones frontales de
connectivité, y compris l'OFC, sont corrélées dans les deux cas avec des mesures de compulsivité [l'échelle
obsessionnelle compulsive de YaleBrown (YBOCS) et l'Obsessive Compulsive Drug Use Scale (OCDUS)]
chez les toxicomanes (Meunier et al. 2012). De telles études encouragent l'idée selon laquelle la compulsivité
associée à un circuit neuronal régulé par l'OFC pourrait être une construction générale de troubles
neuropsychiatriques, y compris la dépendance. Ces régions corticales sont également impliquées dans la
production de recherche compulsive de médicaments stimulants chez les rats, ce qui entraîne des
conséquences néfastes telles qu'un choc électrique au pied (Chen et al. 2013 ; Pelloux et al. 2012, 2013).
Ces aspects de la fonction exécutive altérée sont clairement liés à la dépendance, mais leur rôle causal
précis reste flou. Ils peuvent faire partie d'un syndrome général de déficit cognitif, incluant d'autres déficiences
(par exemple, de la mémoire), qui a de profondes implications pour la réadaptation.
Ainsi, dans quelle mesure les changements corticaux associés à de tels changements cognitifs sontils irréversibles
ou sujets à une récupération avec abstinence ? Alternativement, un sousensemble de déficits peut non seulement
exacerber la tendance à un comportement compulsif, mais peut également être présent chez le toxicomane avant
l'exposition à la drogue ; en d’autres termes, certains déficits peuvent jouer un rôle causal dans la dépendance. Plus
précisément, la perte du contrôle descendant peut représenter une étape critique par laquelle les habitudes prennent
le contrôle du comportement en raison d'un déséquilibre avec le comportement dirigé vers un objectif, et la performance
de ces habitudes peut devenir moins soumise au contrôle cognitif ou inhibiteur imposé par le PFC. , avec un
comportement dérégulé et persévérant comme conséquence importante. Une question cruciale devient alors le moment
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précis des changements dans le contrôle descendant du PFC au cours de la dévolution hypothétique du contrôle du
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striatum ventral au striatum dorsal. Comme nous le verrons dans la section suivante, ces questions importantes de
causalité et de développement de la dépendance commencent désormais à être abordées dans les études sur les humains et les animaux.
FACTEURS ÉTIOLOGIQUES ET DIFFÉRENCES INDIVIDUELLES :

ENDOPHÉNOTYPES DE DÉPENDANCE
Il est particulièrement difficile d’analyser la causalité dans les études sur la toxicomanie en raison de multiples facteurs :
la génétique, l’expérience précoce, les actions pharmacologiques aiguës des drogues consommées, les effets neurotoxiques
potentiels des drogues ellesmêmes ainsi que les effets du sevrage et les effets chroniques à long terme des drogues.
rechute et abstinence. Ces difficultés sont mises en évidence par des problèmes d'interprétation de certaines des
découvertes les plus marquantes dans le domaine : la régulation négative des récepteurs D2 DA chez les toxicomanes
chroniques de cocaïne, de méthamphétamine et d'alcool (par exemple, Volkow et al. 2007). De tels changements sontils
des causes ou des conséquences de l’abus de drogues ? Cette question générale peut être posée dans pratiquement
toutes les études sur les toxicomanes en l'absence de données prospectives sur leur état avant l'abus, mais elle est en fait difficile à résoudre.
Le constat courant d’impulsivité chez les toxicomanes pourrait également refléter une condition prémorbide
qui contribue en fait à la recherche de drogue plutôt que d’en résulter.
Une approche utile en neuropsychiatrie a consisté à déterminer des phénotypes ou endophénotypes
intermédiaires (Gottesman & Gould 2003). Les endophénotypes sont des caractéristiques essentielles, par exemple
comportementales ou neuronales, que l'on retrouve chez les parents au premier degré ainsi que chez leurs sujets toxicomanes.
Généralement, l'expression de la caractéristique est intermédiaire entre celle du proposant et des témoins
sains. Les endophénotypes sont généralement interprétés comme reflétant des influences génétiques, mais il
est bien sûr tout à fait plausible qu'ils résultent d'effets environnementaux communs, par exemple familiaux.
De plus, l’interprétation la plus parcimonieuse d’un endophénotype est qu’il ne peut pas être issu d’une prise de drogue
car il est préexistant ; néanmoins, il pourrait luimême être davantage influencé par une exposition ultérieure à un
médicament.
Endophénotypes de dépendance chez les animaux d'expérimentation Les
difficultés évidentes liées à l'étude de la période de préexposition à des drogues abusives chez des participants humains
ne s'appliquent bien sûr pas aux animaux d'expérimentation. Par conséquent, ce domaine a récemment été stimulé par de
nombreuses études sur les caractéristiques neurocomportementales des rongeurs et des primates non humains qui sont
prédictives de la propension à prendre des drogues. L'une des études originales a identifié un groupe de rats hautement
réactifs (HR) susceptibles de s'autoadministrer par voie intraveineuse de faibles doses de Damphétamine en fonction de
leurs niveaux d'activité locomotrice dans une situation nouvelle (Piazza et al. 1989).
À l’origine, il était suggéré que ces rats recherchaient des sensations, même si la base théorique sur laquelle cette
dimension a été évoquée n’est pas tout à fait claire. Ils ont présenté un certain nombre de changements neurobiologiques,
notamment une susceptibilité paradoxale au stress ; l'augmentation de la réponse aux corticostéroïdes à la nouveauté
s'est accompagnée d'une propension à l'autoadministration de corticostérone (Piazza et al. 1993).
Par la suite, l'importance du stress en tant qu'endophénotype candidat pour l'abus de stimulants a été soulignée par des
études chez les singes (Morgan et al. 2002) et par l'exposition au stress de défaite sociale chez les rongeurs (Covington &
Miczek 2005).
Des études récentes se sont concentrées sur le trait d'impulsivité [mesuré par des réponses prématurées excessives
dans un test d'attention soutenue, la tâche de temps de réaction en série à 5 choix (5CSRTT)], constatant que les
impulsions élevées présentaient une escalade et une plus grande consommation de cocaïne. dans un paradigme d’accès
excessif (Dalley et al. 2007). Ces rats très impulsifs présentaient également, avant toute expérience avec la cocaïne, des
réductions de la liaison des récepteurs D2/3 dans le striatum ventral mais pas dorsal, analogue à ce qui avait été démontré
chez les toxicomanes chroniques de stimulants (Volkow et al. 2007) et également chez les rhésus. les singes présentent
par la suite des niveaux élevés d’autoadministration de stimulants (Nader et al. 2010). Les rats hautement impulsifs
n'étaient cependant pas très réactifs et différaient davantage de ce phénotype en montrant une administration compulsive
de cocaïne lorsqu'ils risquaient d'être punis par un léger choc électrique au pied (Belin et al.
2008). Par conséquent, une forte impulsivité était hypothétiquement liée à une recherche compulsive de drogues ;
cependant, la question importante demeure de savoir s’il s’agit effectivement d’une association causale.
Le phénotype du rat hautement impulsif a ensuite été affiné. Ces rats ne présentent pas d'altérations évidentes du
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conditionnement pavlovien appétitif (mise en forme automatique ou suivi des signes) et ne sont pas particulièrement
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sensibles au stress ou à l'anxiété liés à la nouveauté (Molander et al. 2011) ni à des déficiences dans la tâche de temps
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de réaction au signal d'arrêt du rongeur, un autre indice de action impulsive (Robinson et al. 2009).
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Ils présentent cependant une réduction des récompenses plus importante que les témoins, un apport accru en nicotine ou
en saccharose et une légère préférence pour la nouveauté (voir l'analyse de Dalley et al. 2011). D'autres études (Perry &
Carroll 2008) ont également montré que les changements dans l'actualisation temporelle de la récompense, parfois définie
comme un choix impulsif, peuvent être prédictifs de l'autoadministration future de médicaments. Plus récemment, un
phénotype hautement impulsif similaire basé sur une réponse prématurée du 5CSRTT a été mis en évidence chez la
souche de souris B6 préférant l'éthanol (SanchezRoige et al. 2014), bien que le rat hautement impulsif ne présente pas
de frénésie. l’autoadministration d’héroïne (McNamara et al. 2010), ce qui indique que cette relation n’existe pas pour
toutes les principales drogues faisant l’objet d’un abus.
Bien qu'une forte impulsivité chez les rongeurs prédise une vulnérabilité à la recherche compulsive de cocaïne, alors
qu'une réactivité élevée chez les rats modifie principalement la réactivité initiale aux stimulants, ce ne sont pas les seuls
endophénotypes comportementaux des rongeurs à conférer une sensibilité aux effets des médicaments stimulants. Une
augmentation de la consommation de cocaïne a également été rapportée chez des rats très anxieux, mesurée par leur
tendance à éviter les bras ouverts du labyrinthe surélevé (Dilleen et al. 2012), et chez des rats préférant la nouveauté,
comme indiqué par leur choix d'un roman. côté d’une chambre d’essai (Belin et al. 2011). De plus, les comportements à risque dans un
la tâche de prise de décision (Mitchell et al. 2014), associée à une expression plus faible de l'ARNm D2 striatal, a conduit
à une consommation accrue de cocaïne chez l'adulte. L'expérience de l'autoadministration de cocaïne a également
amélioré la prise de décision risquée chez les adultes ; peutêtre que ces rats auraient également fait preuve d'une auto
administration compulsive de cocaïne malgré les conséquences néfastes, mais cela n'a pas encore été testé. Les rats très
impulsifs présentent de légères tendances à la préférence pour la nouveauté dans plusieurs contextes, mais la propension
à l'impulsivité n'est que faiblement liée à la préférence pour la nouveauté (Molander et al. 2011). Ainsi, l’impulsivité est
dissociable des autres endophénotypes candidats de préférence pour la nouveauté et d’anxiété, ainsi que de recherche
de sensations, suggérés pour le rat HR.
Le tableau a été encore compliqué par un programme de consanguinité génétique sélective conduisant à la production
de rats HR et peu réactifs (LR) (indexés par une hyperactivité locomotrice dans de nouveaux contextes) qui présentent
également des séquelles comportementales différentielles du conditionnement pavlovien appétitif.
Les rats HR ont tendance à s'orienter en fonction d'indices discrets prédictifs de nourriture (traqueurs de signes), tandis
que les rats LR ont tendance à s'approcher directement d'un magazine alimentaire (traqueurs d'objectifs) (Flagel et al.
2011, 2014). Semblables aux résultats de travaux antérieurs sur des rats HR, ils présentent une plus grande sensibilité à
la sensibilisation induite par les stimulants et une plus grande autoadministration, ainsi qu'une plus grande propension à
la rechute (telle qu'indexée par la réintégration de l'extinction) et des preuves d'une motivation accrue pour la cocaïne.
Cependant, la propension des rats HR à rechercher compulsivement des stimulants n’a pas encore été étudiée en détail.
Leur tendance à l'impulsivité est équivoque ; ils affichent une impulsivité motrice accrue [telle que mesurée par une réponse
excessive à un programme de renforcement différentiel de taux de comportement inférieurs (DRL)] mais une diminution
de l'actualisation temporelle de la récompense (Flagel et al. 2014).
Dans l'ensemble, il semblerait que la réponse aux stimulants et la propension à la recherche compulsive de stimulants,
bien que clairement interactives dans une certaine mesure, puissent être différemment affectées par une série d'influences
de type trait chez les rongeurs. L'impulsivité, la prise de risque, la préférence pour la nouveauté, l'activité locomotrice et
l'anxiété peuvent toutes se refléter dans ces réponses, à des degrés divers. Leur influence sur d’autres formes de
consommation de drogues peut également différer ; Certaines indications suggèrent que les réponses à la nicotine et à
l'alcool pourraient être affectées de la même manière que les réponses à des stimulants tels que la cocaïne. L'influence
superposée des différents endophénotypes reflète probablement des différences subtiles dans les réseaux neuronaux
sousjacents, qui se concentrent presque certainement sur le noyau accumbens (Dalley et al. 2011).
Ainsi, le neuroendophénotype des rats très impulsifs est associé à des changements spécifiques dans l'autoradiographie
des récepteurs D2/3 et l'immunocytochimie DAT dans la coquille du noyau accumbens ainsi qu'à une réduction de la
matière grise dans le noyau accumbens (Caprioli et al. 2014, Dalley et al.2011). Il n'existe aucune preuve provenant
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d'études de microdialyse in vivo d'une altération des niveaux présynaptiques d'accumbens DA (Dalley et al. 2007). Des
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travaux récents caractérisent l'activité électrophysiologique différentielle dans ces régions entre les impulsions élevées et
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faibles (Donnelly et al. 2014). Il existe également des changements concomitants dans les influences descendantes du
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cingulaire antérieur et du mPFC et des projections monoaminergiques régulatrices ascendantes (Dalley et al. 2011).
Le noyau accumbens est également un foyer majeur de modifications (par exemple, dans la fonction DA) chez les rats
HR ainsi que chez les rats très impulsifs. Cependant, les rats HR non consanguins et consanguins sont
hyperdopaminergiques en termes de réponse aux agonistes systémiques du DA D2 tels que le quinpirole, la voltammétrie
cyclique à balayage rapide et une proportion accrue de récepteurs D2 de haute affinité (sans changement dans la liaison
totale du D2) (Flagel et al. 2014). Les rats classés comme hautement impulsifs sur la base soit du 5CSRTT, soit d'une
performance d'actualisation retardée présentent également des modèles différentiels de libération de DA dans le noyau
accumbens. Il y a apparemment une libération plus importante dans la coquille du noyau accumbens et une libération plus
faible dans le noyau dans les impulsions élevées de 5CSRTT, et une libération plus faible de DA dans les deux sous
régions chez les rats à forte réduction (Diergaarde et al. 2008). Les impulsifs élevés (5CSRTT) sont également
hypersensibles au quinpirole, mais la nature de cet effet diffère entre les sousrégions de la coquille et du noyau. De toute
évidence, une compréhension complète des différences possibles entre ces diverses caractéristiques semblables à des
traits doit dépendre d'une comparaison systématique utilisant les mêmes méthodes pour évaluer l'AD.
fonction. Cependant, il semble que différentes modulations de la fonction DA dans le noyau accumbens entraînent
des phénotypes comportementaux subtilement différents qui participent à différentes étapes du développement de
l'autoadministration compulsive de stimulants, y compris son initiation, son développement et son maintien.
L'analyse des endophénotypes de rongeurs pour d'autres drogues n'a peutêtre pas atteint un degré aussi intensif
que pour les stimulants, mais elle promet de le faire à l'avenir.
Le test ultime de la validité de ces endophénotypes candidats serait de démontrer que leur amélioration conduit également à
une réduction de la consommation compulsive de drogues. Une amélioration de l'impulsivité élevée a été rapportée chez les rats
s'autoadministrant de façon chronique de la cocaïne (Dalley et al. 2007) et pour le méthylphénidate administré par l'expérimentateur,
l'agoniste des récepteurs D2/3 quinpirole ou atomoxétine (Fernando et al. 2012). Le méthylphénidate a également provoqué une
régulation positive des récepteurs D2/3 chez les rats hautement impulsifs, mais des effets neuronaux (et comportementaux)
opposés chez les témoins (Caprioli et al.
2014). De tels effets améliorants peuvent également dépendre de mécanismes noradrénergiques, car l'atomoxétine, un bloqueur
sélectif du recaptage de la noradrénaline, était efficace, qu'elle soit administrée par voie systémique (Robinson et al. 2008) ou dans
la coquille du noyau accumbens (Economidou et al. 2012). Les implications de ces résultats pour le traitement des troubles liés à
l'usage de substances restent à explorer en détail, bien qu'il soit intéressant de noter que la rechute après la suppression de l'auto
administration de cocaïne induite par la punition est particulièrement significative pour les rats très impulsifs et que cette désinhibition
est susceptible à l'émoussement par l'atomoxétine systémique (Economidou et al. 2009).
Endophénotypes pour les troubles liés à l'usage de substances humaines L'identification
d'endophénotypes fiables pour la dépendance bénéficierait au domaine de plusieurs manières : (a) des phénotypes plus précis
pourraient conduire à des recherches plus réussies d'associations à l'échelle du génome et de gènes candidats, (b) une
stratification des populations cliniques permettrait conduire à des essais cliniques plus sensibles, (c) les endophénotypes peuvent
permettre de prédire la vulnérabilité future aux troubles liés à l'usage de substances, et (d ) comme indiqué précédemment, la
définition des endophénotypes permet également d'effectuer une analyse limitée des facteurs étiologiques possibles de la
dépendance.
Certains des travaux sur les animaux examinés cidessus ont inspiré un nouveau regard sur de possibles équivalents humains.
Cela a été facilité dans le domaine de l'impulsivité, où plusieurs mesures objectives peuvent être mises en œuvre chez les humains
et les animaux de laboratoire, notamment la tâche de temps de réaction en série, la tâche de temps de réaction au signal d'arrêt et
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l'actualisation temporelle de la récompense (Dalley et al. 2011). ). Un exemple récent a été la découverte que non seulement les
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toxicomanes chroniques présentent des déficits dans les tests de contrôle inhibiteur tels que la tâche de temps de réaction au
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signal d'arrêt, mais également leurs frères et sœurs non toxicomanes, par rapport aux témoins (Ersche et al. 2012a, 2013b). ). Ces
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déficits étaient corrélés au degré de perte de substance blanche dans les régions frontales chez les frères et sœurs ainsi que chez
les toxicomanes. Il y avait également des changements dans la fratrie dans des régions telles que l'amygdale et le putamen, qui
avaient toutes deux un plus grand volume. Cependant, les régions de perte de matière grise chez les proposants, y compris l'OFC
et l'insula antérieure, n'ont montré aucun changement chez les apparentés. Ces changements pourraient très bien survenir à la
suite de la prise de drogues stimulantes, d'autant plus que certains de ces changements (par exemple, dans l'OFC) étaient liés à la
durée de consommation de drogue ainsi qu'à des mesures de comportement compulsif (Ersche et al. 2011a). Ceci est cohérent
avec les résultats longitudinaux observés chez des singes rhésus exposés à l'autoadministration de cocaïne (Porrino et al. 2010).
Ainsi, l’étude d’endophénotypes possibles peut aider à suivre la progression des changements dans la structure et la fonction
cérébrales au cours de la dépendance.
Les toxicomanes récréatifs qui consomment régulièrement des drogues sans remplir les critères du DSM en matière de
dépendance aux stimulants fournissent des comparaisons informatives. Ces individus présentaient une augmentation du volume
de matière grise dans l'OFC, le cingulaire antérieur et l'insula, suggérant une possible résilience à la recherche compulsive de
drogue, caractéristique de la dépendance. Il semble peu probable que ces individus
être à un stade plus précoce d’une trajectoire vers la dépendance à la drogue ; les résultats mettent en évidence comment les
différences neurobiologiques individuelles peuvent affecter considérablement les résultats après un abus de drogues (Ersche et al. 2013b).
Une approche alternative est prospective : estil possible de détecter des marqueurs d’un futur abus de drogues dans les
populations adolescentes ? Le projet IMAGEN, dans lequel 2 000 adolescents en bonne santé âgés de 14 ans ont été examinés
pour la structure du cerveau, l'imagerie cérébrale fonctionnelle, les performances aux tests neuropsychologiques, les antécédents
de consommation de drogues et la génomique, a abordé cette question. Une découverte pertinente pour l'endophénotype de
l'impulsivité est que les circuits neuronaux activés par la tâche de temps de réaction au signal d'arrêt ont effectivement certaines
associations prédictives avec la propension naissante à la prise de drogues à cet âge (Whelan et al. 2012). Ainsi, l'activité dans les
circuits frontaux orbitaux latéraux lors d'une inhibition réussie de la réponse était directement liée à l'expérimentation autodéclarée
avec l'alcool et la nicotine. De plus, à mesure que la consommation de drogues s'étendait aux substances illicites, il existait également
une relation significative avec l'hyperactivité des circuits frontaux inférieurs droits et cingulaires antérieurs connus pour faciliter
l'exécution réussie des tâches de temps de réaction au signal d'arrêt.
Des études indépendantes ont montré que les consommateurs chroniques de cocaïne présentent une hypoactivité dans les
mêmes régions et que, dans cette perspective transversale, il pourrait y avoir une évolution progressive de l'activité de cette région.
Une preuve supplémentaire est fournie par l'observation importante selon laquelle les frères et sœurs d'abuseurs chroniques de
stimulants présentent une hyperactivité de circuits similaires (MoreinZamir et al. 2013), suggérant que cette activité peut être
initialement compensatoire, résistant hypothétiquement au besoin ou à la tentation de rechercher des drogues, seulement montrant
plus tard des réductions. Ceci est bien entendu hautement spéculatif et des études longitudinales sur les adolescents consommateurs
de drogues sont désormais clairement nécessaires. De plus, d’autres endophénotypes candidats chez l’homme devraient être
examinés pour établir leur validité et leur utilité. Une autre manière d’aborder le problème de la perte de contrôle descendant consiste
à examiner les changements neuronaux qui se produisent lors d’une abstinence réussie ainsi qu’à long terme (Garavan et al. 2013).
PERSPECTIVES DE NOUVEAUX TRAITEMENTS DES ADDICTIONS

Malgré des progrès majeurs dans la compréhension des mécanismes neuropsychologiques et moléculaires impliqués dans la
toxicomanie, peu ou pas de nouveaux médicaments ont été introduits en clinique, en particulier ceux qui pourraient prévenir les
rechutes et prolonger les périodes d'abstinence. L’intérêt considérable porté à la prévention des rechutes en diminuant l’impact des
CS associés aux médicaments sur l’état de manque et la recherche de drogues a conduit à l’identification préclinique de nouveaux
traitements pharmacologiques (examinés dans Everitt 2014), mais il existe peu de preuves suggérant qu’ils atteindront le stade des
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essais cliniques et des approbations réglementaires. Il existe un certain optimisme quant au fait que la réutilisation de médicaments
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déjà approuvés, tels que ceux utilisés dans le traitement des troubles impulsifs et compulsifs, pourrait aboutir à de nouveaux
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traitements proabstinence (Everitt 2014), mais un défi pour cette approche thérapeutique est la nécessité d'un traitement fréquent,
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peutêtre au quotidien, au dosage et aux problèmes d'effets secondaires et d'observance qui en découlent.
Cependant, il y a eu récemment un regain d'intérêt pour les approches psychologiques visant à réduire l'impact des CS
médicamenteux sur la rechute. La thérapie par exposition aux signaux, c'estàdire l'extinction du CS par des présentations répétées
non renforcées, a été fréquemment tentée, mais une métaanalyse d'une littérature substantielle a indiqué que dans l'ensemble,
elle entraîne peu de bénéfices (Myers & Carlezon 2012), en partie à cause de la spécificité contextuelle de l'apprentissage par
l'extinction (Conklin et Tiffany 2002) ; cependant, le point de vue est peutêtre moins pessimiste pour les alcooliques (Glautier et al.
1994, MacKillop et Lisman 2008, Stasiewicz et al. 2007). Les tentatives visant à améliorer l'extinction du CS
avec l'agoniste des récepteurs du glutamate, la Dcyclosérine, à la suite de démonstrations d'une extinction
accrue de la peur pavlovienne (Davis 2002, Lee et al. 2006b), ont également généralement été infructueuses
(Myers & Carlezon 2012) et peuvent entraîner même une augmentation, et non une diminution, du besoin
impérieux provoqué par une exposition ultérieure au CS (Price et al. 2013), dont une explication est discutée ci
dessous.
Une nouvelle approche thérapeutique à fort potentiel consiste à cibler la reconsolidation de la mémoire, le processus
déclenché par la réactivation d'un souvenir en présentant des CS médicamenteux, mais de manière insuffisante pour engager
un apprentissage par extinction. Cette réactivation provoque la labile de la trace mnésique dans le cerveau, état à partir duquel
elle doit être restabilisée par synthèse protéique de novo pour persister. Le phénomène est connu depuis longtemps (Lewis
1979) mais a été relativement ignoré jusqu'à sa redécouverte grâce à la démonstration que la reconsolidation conditionnée de
la mémoire de peur pouvait être empêchée par l'inhibition de la synthèse protéique intraamygdale en conjonction avec la
réactivation de la mémoire (Nader et al. 2000). Par la suite, il a été démontré que la reconsolidation de la mémoire de peur
nécessite l'expression immédiate et précoce du gène zif268 (Lee et al. 2004), des molécules de signalisation intracellulaires
(Tronson & Taylor 2007) et une activité au niveau des récepteurs NméthylDaspartate (NMDA) ( Lee et al. 2006b) et les
récepteurs βadrénergiques (Debiec & Ledoux 2004).
Dans ce contexte, nous avons étudié si les souvenirs liés à la drogue pouvaient subir une reconsolidation. Il s’agissait d’un
défi majeur car, contrairement au conditionnement de peur pavlovien qui ne nécessite qu’un ou deux couples de stimulus non
conditionnés par CS, l’autoadministration instrumentale du médicament doit avoir lieu à plusieurs reprises, impliquant des
centaines d’associations CSmédicament, pour qu’un médicament CS seul suscite la recherche de drogue. et rechute (Lee et
Everitt 2007). Nous avons montré qu'un petit nombre de présentations de cocaïne CS chez des rats qui s'étaient autoadministrés
le médicament quotidiennement pendant deux semaines ou plus (plusieurs centaines d'appariements cocaïneCS) pouvaient en
effet réactiver et déstabiliser la mémoire, de telle sorte que l'inactivation de zif268 dans l'amygdale empêchait reconsolidation
évaluée par une diminution majeure de la capacité ultérieure du CS à agir comme un renforçateur conditionné et à soutenir la
recherche de cocaïne ou à précipiter la rechute (Lee et al. 2005).
Une attention considérable a été accordée aux mécanismes neurochimiques qui déclenchent ou modulent la
reconsolidation de la mémoire médicamenteuse, à la fois pour les relier aux voies de signalisation intracellulaires (Barak et al.
2014, Miller et Marshall 2005, Milton et al. 2008a) mais aussi pour identifier des pistes thérapeutiques (Milton & Everitt 2010).
Les antagonistes des récepteurs NMDA ou des récepteurs βadrénergiques administrés lors de la réactivation de la mémoire
peuvent empêcher la reconsolidation de la mémoire liée à la cocaïne ou à l'alcool, avec pour résultat que les CS liés à la drogue
ont une capacité très réduite, voire aucune capacité, à susciter une recherche de drogue ou une rechute lorsqu'ils se présentent
ultérieurement (Lee et al. 2006a; Milton 2013 ; Milton et coll. 2008a,b). Les souvenirs de sevrage conditionné à l'héroïne
subissent de la même manière une reconsolidation après la réactivation (Hellemans et al. 2006). De plus, les associations
pavloviennes sousjacentes au suivi des signes, au PIT et au renforcement conditionné (les principales propriétés des CS
médicamenteuses impliquées dans le maintien de la recherche de drogue et la précipitation de la rechute) subissent également
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une reconsolidation dépendante du NMDA ou des récepteurs βadrénergiques, indiquant que ces influences pavloviennes sur
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la recherche de drogue et les rechutes peuvent toutes être diminuées par un seul ou quelques traitements administrés lors d'une
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réactivation de la mémoire par un médicament CS (Milton 2013, Milton & Everitt 2010).
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La récupération mnésique ne stabilise pas toujours la trace mnésique dans le cerveau, ce qui explique probablement l'échec
du blocage de la reconsolidation lorsque des médicaments amnésiques sont administrés en association avec la récupération
dans certaines conditions (Milton et al. 2012). La découverte selon laquelle la reconsolidation de la peur (Lee et al. 2006b) et de
la mémoire médicamenteuse (Lee et al. 2009) peut être renforcée par l'agonisme des récepteurs NMDA lors de la réactivation,
potentialisant ainsi l'impact du CS lors des tests ultérieurs, est particulièrement importante. Cela peut expliquer l'effet paradoxal
de la Dcyclosérine qui augmente le besoin de présentations ultérieures d'un CS de cocaïne, à l'opposé de l'effet recherché
visant à améliorer l'extinction du CS de la drogue (Price et al. 2013). Cela doit rappeler que nous sommes loin de pouvoir
préciser précisément les conditions dans lesquelles la mémoire est déstabilisée pour subir une reconsolidation et la distinguer
de celles dans lesquelles l'extinction est engagée. La reconsolidation et l'extinction sont des processus dissociables et
mutuellement exclusifs en termes de base moléculaire (Merlo et al. 2014) et sont modulés de manière bidirectionnelle par
l'agonisme et l'antagonisme des récepteurs NMDA (Lee et al. 2006b).
Sur le plan thérapeutique, cibler la reconsolidation des souvenirs liés à la drogue comme moyen de réduire la propension
des CS médicamenteux à provoquer un état de manque et une rechute présente l'avantage évident que seul un seul,
ou très peu, des traitements médicamenteux associés à la récupération de la mémoire médicamenteuse sont nécessaires.
De plus, le blocage de la reconsolidation ne semble pas dépendre du contexte, de sorte que la thérapie en clinique pourrait
être efficace dans l'environnement du toxicomane. De plus, les problèmes d'observance liés aux traitements quotidiens et à
long terme seraient évités, et les traitements médicamenteux uniques ou rares pourraient avoir lieu pendant des séances de
thérapie psychologique, telles que les thérapies cognitivocomportementales ou d'exposition aux signaux. Un traitement
prometteur par des antagonistes des récepteurs βadrénergiques lors de la réactivation de la mémoire médicamenteuse
serait un endroit prometteur pour commencer des études cliniques en retard, puisque ces médicaments sont cliniquement
approuvés et sûrs.
Une observation surprenante pourrait cependant suggérer que l’histoire n’est pas terminée pour la thérapie par exposition
aux signaux. Si l'extinction de la peur a lieu peu de temps après une brève réactivation de la mémoire chez les rats et les
humains, la mémoire de la peur est non seulement éteinte mais aussi apparemment effacée, car elle ne se rétablit pas ou ne
se renouvelle pas spontanément, ce qu'elle fait après l'extinction seule (Monfils et al. 2009, Schiller et al. 2010). Ainsi, si une
exposition répétée ou prolongée à un CS se produit pendant la fenêtre de temps (environ quatre heures) au cours de laquelle
la reconsolidation a lieu après une brève réactivation de la mémoire, l'extinction devient beaucoup plus efficace pour diminuer
la mémoire, ce qu'on appelle la superextinction.
Dans une ambitieuse étude combinée animale et humaine, il a été démontré qu'un protocole de superextinction peut altérer
la mémoire de la cocaïne et de l'héroïne chez les rats s'étant autoadministrés ces drogues, ainsi que dans une population
de patients hospitalisés dépendants à l'héroïne (Xue et al. 2012). Chez les personnes dépendantes, les séances de traitement
impliquaient la réactivation de la mémoire par le visionnage d'une brève vidéo montrant la prise de drogue, suivie après un
court délai d'une exposition plus longue à la même vidéo (extinction). Lors des tests ultérieurs, il y avait à la fois une
diminution de la réactivité autonome et du besoin impérieux après l'exposition aux signaux, ainsi qu'une diminution significative
des rechutes jusqu'à six mois plus tard. Cette étude reste la seule de ce type et nécessite clairement une réplication, mais
comme les approches basées sur la reconsolidation, elle suggère de grandes promesses de traitements psychologiques
pour prévenir les rechutes et promouvoir l'abstinence de drogue.
utiliser.
DÉCLARATION DE DIVULGATION
BJE a reçu une subvention de recherche de GlaxoSmithKline. TWR est consultant pour Cambridge Cognition et reçoit des
redevances ; est consultant pour Eli Lilly et a reçu une subvention de recherche; a reçu une subvention de recherche de
GlaxoSmithKline ; est consultant et a reçu une subvention de recherche de Lundbeck ; et est consultant pour Teva, Shire
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Pharmaceuticals et Otsuka.
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REMERCIEMENTS
Nous reconnaissons avant tout la contribution majeure des nombreux chercheurs postdoctoraux et diplômés de notre
laboratoire, ainsi que de nos collaborateurs, au cours des 30 dernières années. Nous dédions cette revue à la mémoire de
l'une de ces chercheuses postdoctorales, Daina Economidou, décédée tragiquement en décembre 2012. Nous avons reçu
un soutien généreux et à long terme du Conseil de la Recherche Médicale pour la recherche sur la toxicomanie résumée ici :
BJE , TWR et A. Dickinson, G9537555 (19962001) et G9537855 (20012006) ; BJE, TWR, A.
Dickinson et J. Dalley, G0600196 (20062011) ; BJE, TWR, J. Dalley et A. Milton, G1002231 (20112016) ; J. Dalley, TWR,
BJE, T. Fryer, J.C. Baron et F. Airbirhio, G0701500 (20082012) ; K. Ersche, E. Bullmore et TWR, G0701497 (20082011) ;
et J.
Dalley, BJE et TWR, G0802729 (20092011). Enfin, nous nous excusons auprès de nombreux collègues de ne pas avoir cité
les articles originaux dans cette revue en raison des limitations strictes des numéros de référence imposées par l' Annual
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Psychologie
À la poursuite de trois théories : autoritarisme, privation relative,
Tome 67, 2016
et contact intergroupes
Thomas F. Pettigrew ♣♣♣♣♣♣♣♣ ♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣ 1
Toxicomanie : passer des actions aux habitudes aux compulsions

Dix ans plus tard
Barry J. Everitt et Trevor W. Robbins ♣♣♣♣♣ ♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣23
Se souvenir de la préservation dans l'amnésie hippocampique

Ian A. Clark et Eleanor A. Maguire ♣♣♣♣♣ ♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣51
Audelà des mots : comment les humains communiquent par le son

Nina Kraus et Jessica Slater ♣♣♣♣♣♣♣ ♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣83
Mémoire épisodique et audelà : l'hippocampe et le néocortex

en transformation
Morris Moscovitch, Roberto Cabeza, Gordon Winocur et Lynn Nadel ♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣ 105
Pensée contrefactuelle
Ruth MJ Byrne ♣♣♣♣♣♣♣♣ ♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣ 135
Le raisonnement psychologique pendant la petite enfance
Renée Baillargeon, Rose M. Scott et Lin Bian ♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣ ♣♣ 159
Développement socioémotionnel, personnalité et biologique : illustrations

du point de vue de la psychopathologie du développement multiniveau
sur la maltraitance des enfants
Dante Cicchetti 187

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La neuroscience affective du vieillissement

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Mara Mather 213

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Gène × Environnement Déterminants du stress et de l'anxiété liés

Troubles
Sumeet Sharma, Abigail Powers, Bekh Bradley et Kerry J. Ressler ♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣ 239
Automaticité : explications composantenelles, causales et mécanistiques

Agnès Maures ♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣ ♣♣♣♣♣♣♣♣♣ ♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣ 263
Psychologie de l'habitude
Wendy Wood et Dennis Runger ♣♣♣♣♣♣ ♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣ 289
Effets médiatiques : théorie et recherche

Patti M. Valkenburg, Jochen Peter et Joseph B. Walther ♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣ 315
vi
Changer les normes pour changer les comportements

Dale T. Miller et Deborah A. Prentice ♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣ ♣♣♣♣♣♣♣♣♣ ♣ 339
Cohérence et effets de licence du comportement moral passé

Elizabeth Mullen et Benoît Monin ♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣ ♣♣♣♣♣♣♣♣♣ ♣♣♣♣♣ 363
Justice et négociation
Daniel Druckman et Lynn M. Wagner ♣♣♣♣♣ ♣♣♣♣♣♣♣ 387
Menace de stéréotype
Steven J. Spencer, Christine Logel et Paul G. Davies ♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣ 415
Vers une psychologie sociale de la race et des relations raciales pour le

Vingtetunième siècle
Jennifer A. Richeson et Samuel R. Sommers ♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣ ♣♣♣♣ 439
Théodiversité
Ara Norenzayan ♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣ ♣♣♣♣♣♣♣♣♣ 465
Valeurs et objectifs matérialistes

Tim Kasser ♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣ ♣♣♣♣♣♣♣♣♣ ♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣ 489
Audelà de « l’intégration » travailvie personnelle
Joan C. Williams, Jennifer L. Berdahl et Joseph A. Vandello ♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣ 515
Psychologie professionnelle : agence, équité et bienêtre

Steven D. Brown et Robert W. Carême ♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣ ♣♣♣♣♣♣♣♣♣ ♣♣♣ 541
87.67.192.189
seulement.
personnel
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assuré
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Inférence causale dans les origines développementales de la santé et de la maladie

2016.67 : 2350.
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Révérend
Psychol.
depuis
Ann.
(DOHaD) Recherche
Suzanne H. Gage, Marcus R. Munaf'o et George Davey Smith ♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣ 567
Des cartes cérébrales aux ontologies cognitives : l'informatique et la recherche

pour la structure mentale
Russell A. Poldrack et Tal Yarkoni ♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣ ♣♣♣♣♣♣♣♣♣ ♣♣♣♣♣ 587
Réseaux cérébraux modulaires
Modèles d'échantillonnage séquentiel Olaf ♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣ ♣♣♣♣♣♣♣♣♣ ♣♣♣♣♣♣♣ 613
Sporns et Richard F. Betzel en neurosciences cognitives : avantages,

Applications et extensions
BU Forstmann, R. Ratcliff et E.J. Fabricants de wagons 641
Pratique fondée sur des données probantes : la psychologie de la mise en œuvre de l'EBP
Denise M. Rousseau et Brian C. Gunia ♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣ ♣♣♣♣♣♣♣♣♣ 667
Inconduite scientifique
Charles Gross ♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣ ♣♣♣♣♣♣♣♣♣ ♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣ 693
Le Conseil des conseillers psychologiques

Cass R. Sunstein ♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣ ♣♣♣♣♣♣♣♣♣ ♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣ 713
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Everitt Robbins 2016 Drug Addiction Updating Actions To Habits To Compulsions Ten Years On

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Toxicomanie : mise à jour

Compulsions dix ans plus tard

Ann. Révérend Psychol. 2016. 67:23­50

individuelles dans la propension à devenir toxicomane, conduisant à la description d'endophénotypes de

dépendance, en particulier pour la dépendance à la cocaïne. Nous envisageons la perspective de nouveaux

traitements contre la dépendance qui favorisent l'abstinence et la rechute de la drogue.

de dépendance chez les animaux expérimentaux . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 36 endophénotypes pour

THÉORIE DE L'APPRENTISSAGE COMPTES DE LA DÉPENDANCE

APPRENTISSAGE INSTRUMENTAL ET ADDICTION

DÉSÉQUILIBRE ENTRE LES OBJECTIFS

TRANSITION DU STRIATUM VENTRAL AU DORSAL

réponse instrumentale comme renforcement conditionné (Cardinal et al.

ADDICTION ET CONTRÔLE TOP­DOWN

cortico­striataux supplémentaires ciblant le noyau accumbens (Dalley et al. 2011).

FACTEURS ÉTIOLOGIQUES ET DIFFÉRENCES INDIVIDUELLES :

Endophénotypes de dépendance chez les animaux d'expérimentation Les

Endophénotypes pour les troubles liés à l'usage de substances humaines L'identification

PERSPECTIVES DE NOUVEAUX TRAITEMENTS DES ADDICTIONS

signaux conditionnés et accès illimité à la cocaïne. Psychopharmacologie 140 : 331­44

noradrénergique dans l'amygdale. Neurosciences 129 : 267­72

l'apprentissage striatal dorsal. PNAS 110 : 14783­88

et anciennes aux amphétamines et aux opiacés. Psychopharma­cologie 180 : 612­23

impliqué dans la dépendance aux drogues stimulantes. Sciences 335 : 601­4

aux stimulants et à la neuroimagerie de la vulnérabilité et de la résilience en matière de dépendance.

Curr. Avis. Neurobiol. 23:615­24

la coquille au striatum dorsolatéral. J. Neurosci. 20 : 2369­82

la médiation des influences pavloviennes sur le comportement instrumental. EUR.

Processus cellulaires indépendants pour la consolidation de la mémoire hippocampique

cocaïne. Apprendre. Mémoire. 16 : 82­85

de reconsolidation de la mémoire médicamenteuse. J. Neurosci. 26 : 5881­87

potentialisation. J. Neurosci. 26 : 10051–56

atténuation persistante des souvenirs de peur. Sciences 324 : 951­55

normaux appauvris en tryptophane : preuves de mécanismes monoaminergiques.

Curr. Avis. Neurobiol. 11 h 250­57

des habitudes et nécessite le cortex infralimbique et le striatum dorsolatéral. Neurobiol.

auto­administration d'opiacés et de stimulants. Psycholique. 91 : 251–68 Sullivan

de consommation de drogue : rôle des comportements automatiques et non automatiques.

processus. Psycholique. Apocalypse 97 : 147­168

25 : 8665–70 Verdejo­Garcia A, Perez­Garcia

un modèle de dépendance somatique. Curr. Neuropharmacol. 4:17­31

humains. Neuropharmacologie 56 : 160­68

résultats des études d’imagerie et implications thérapeutiques. Cambre. Neurol. 64 : 1575–79

dans la dépendance à la cocaïne. J. Neurosci. 26 : 6583­88

sujets abstinents héroïnomanes. Mol. Psychiatrie 19 :10­12

Toxicomanie : passer des actions aux habitudes aux compulsions

Barry J. Everitt et Trevor W. Robbins ♣♣♣♣♣ ♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣23

Se souvenir de la préservation dans l'amnésie hippocampique

Au­delà des mots : comment les humains communiquent par le son

Mémoire épisodique et au­delà : l'hippocampe et le néocortex

Le raisonnement psychologique pendant la petite enfance

Renée Baillargeon, Rose M. Scott et Lin Bian ♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣ ♣♣ 159

Développement socio­émotionnel, personnalité et biologique : illustrations

Dante Cicchetti 187

♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣ ♣♣♣♣♣♣♣♣♣ ♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣♣

La neuroscience affective du vieillissement

Mara Mather 213

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Gène × Environnement Déterminants du stress et de l'anxiété liés

Automaticité : explications composantenelles, causales et mécanistiques

Effets médiatiques : théorie et recherche

Changer les normes pour changer les comportements

Cohérence et effets de licence du comportement moral passé

Ann. Révérend Psychol. 2016. 67:2350

ADDICTION ET CONTRÔLE TOPDOWN

corticostriataux supplémentaires ciblant le noyau accumbens (Dalley et al. 2011).

signaux conditionnés et accès illimité à la cocaïne. Psychopharmacologie 140 : 33144

noradrénergique dans l'amygdale. Neurosciences 129 : 26772

l'apprentissage striatal dorsal. PNAS 110 : 1478388

et anciennes aux amphétamines et aux opiacés. Psychopharmacologie 180 : 61223

impliqué dans la dépendance aux drogues stimulantes. Sciences 335 : 6014

Curr. Avis. Neurobiol. 23:61524

la coquille au striatum dorsolatéral. J. Neurosci. 20 : 236982

cocaïne. Apprendre. Mémoire. 16 : 8285

de reconsolidation de la mémoire médicamenteuse. J. Neurosci. 26 : 588187

atténuation persistante des souvenirs de peur. Sciences 324 : 95155

Curr. Avis. Neurobiol. 11 h 25057

autoadministration d'opiacés et de stimulants. Psycholique. 91 : 251–68 Sullivan

processus. Psycholique. Apocalypse 97 : 147168

25 : 8665–70 VerdejoGarcia A, PerezGarcia

un modèle de dépendance somatique. Curr. Neuropharmacol. 4:1731

humains. Neuropharmacologie 56 : 16068

dans la dépendance à la cocaïne. J. Neurosci. 26 : 658388

sujets abstinents héroïnomanes. Mol. Psychiatrie 19 :1012

Audelà des mots : comment les humains communiquent par le son

Mémoire épisodique et audelà : l'hippocampe et le néocortex

Développement socioémotionnel, personnalité et biologique : illustrations

Audelà de « l’intégration » travailvie personnelle

Psychologie professionnelle : agence, équité et bienêtre