Université de Sousse

FACULTE de médecine de Sousse

Thème 35

Le système sérotoninergique et ses

médicaments

Pr Ag Neila Fathallah

Destiné aux étudiants du PCEM2

Année universitaire : 2022-2023

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Table des matières
I. Historique............................................................................................................................3

II. Biosynthèse de la sérotonine...............................................................................................4

III. Pharmacodynamie............................................................................................................4

IV. Effets, rôles physiologiques et physiopathologiques.......................................................6

A-effets et rôles physiologiques..............................................................................................6

1. Effets sur le système nerveux central.......................................................................6

2. Effets sur le système cardio-vasculaire....................................................................6

3. Tube digestif.............................................................................................................7

4. Plaquettes..................................................................................................................7

B. Rôles physiopathologiques.................................................................................................7

V. Classification des médicaments du système sérotoninergique...........................................8

A. Les agonistes du système sérotoninergique........................................................................8

1. Sérotoninergiques directs.........................................................................................8

2. Sérotoninergiques indirects....................................................................................10

B. Les antagonistes du système sérotoninergique ou sérotoninolytiques.......................12

1. Sérotoninolytiques directs......................................................................................12

2. Sérotoninolytiques indirects...................................................................................14

VI. Conclusion.....................................................................................................................14

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Objectifs éducationnels
1. Expliquer les effets physiologiques de la sérotonine.

2. Identifier les effets physiopathologiques de la sérotonine.

3. Préciser la classification des médicaments du système sérotoninergique

4. Expliquer les interférences avec le système sétrotoninergique

5. Enumérer les indication et les effets indésirables des interférences avec le système
sérotoniergique.

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 I- Historique

Le neuromédiateur du domaine sérotoninergique est la sérotonine ou 5 hydroxytryptamine (5-

hydroxy-indol-éthyl-amine) ou 5HT.

La 5-HT est retrouvée aussi bien à la périphérie que dans le système nerveux central (SNC),
majoritairement présente dans l’organisme en qualité d’hormone locale (autacoïde) et dans
une moindre mesure comme neurotransmetteur. Plus de 98 % de la 5-HT corporelle est
présente à la périphérie dans les cellules entérochromaffines de la paroi intestinale et aussi
dans les plaquettes.

La découverte de la sérotonine a passé par plusieurs étapes et a mis en évidence son

implication dans des effets physiologiques aussi diversifiés que la régulation des
comportements alimentaires, la thermorégulation, le comportement sexuel, l’anxiété, la
dépression, la motilité intestinale et plus généralement celle des muscles lisses (bronches,
utérus) et enfin, dans la régulation de l’activité nerveuse sympathique et parasympathique des
vaisseaux du cœur.

I. Biosynthèse de la sérotonine

La biosynthèse de la 5-HT s’effectue à partir d’un précurseur, le l-tryptophane (Trp), grâce à

différents enzymes, et notamment le tryptophane hydroxylase (TPH) et la décarboxylase des
acides aminés aromatiques ou amino-acide décarboxylase.

Sa dégradation se fait par une enzyme : la mono amine oxydase. Son action prend fin
essentiellement par recaptage actif présynaptique et, accessoirement, par diffusion.

II. Pharmacodynamie

Plusieurs récepteurs (7) sont actuellement identifiés. Six font partie des récepteurs couplés à
une protéine G, un est couplé à un canal ionique.

Les récepteurs 5HT1 sont inhibiteurs, ont l’AMP cyclique comme second messager dont ils
diminuent la formation. Ils sont essentiellement situés dans le système nerveux central et sont
présynaptiques. Ils diminuent donc la neuromodulation présynaptique et augmentent la
libération du médiateur. Selon leurs localisations, ils interviennent dans des fonctions
cérébrales différentes : sommeil, satiété, thermorégulation, humeur (5HT1A), comportement
(5HT1B), vasoconstriction cérébrale (5HT1D).

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Les récepteurs 5HT2 stimulent la phospholipase C (le second messager est l’IP3 et le
diacétylglycérol). Les localisations des sous-types A et B sont principalement périphériques
au niveau des muscles lisses viscéraux et vasculaires et au niveau des plaquettes. Le système
nerveux central possède des récepteurs 5HT2 de sous-types A et C (plexus choroïdes).

Les récepteurs 5HT3 sont de type 1 (liés à un canal ionique). Ils sont postsynaptiques et
excitateurs. Dans le système nerveux central, ils sont situés au niveau du centre du
vomissement.

Les récepteurs 5HT4 sont postsynaptiques et excitateurs. Il en existe au niveau de

l’hippocampe, mais ils sont surtout périphériques au niveau du coeur, de la vessie et surtout
de l’appareil digestif où ils stimulent le péristaltisme intestinal.

Le tableau suivant résume les types de récepteur, leur localisation et le mécanisme

d’activation du récepteur.

Tableau : Récepteurs de la sérotonine, localisations et mécanismes d’action

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III. Effets, rôles physiologiques et physiopathologiques

A-effets et rôles physiologiques

1. Effets sur le système nerveux central

Les effets de la sérotonine sont importants et complexes.

Elle est, selon les cas, inhibitrice ou excitatrice au niveau postsynaptique, ou encore
inhibitrice présynaptique.

Elle intervient notamment dans :

- le comportement alimentaire et la satiété (5HT-1A).

- la régulation de l’humeur et des émotions

- le cycle veille/sommeil ; la sérotonine et la mélatonine épiphysaire sont liées à l’apparition

du sommeil et leur taux évolue cycliquement.

- la régulation cyclique de la température interne.

- au niveau du centre du vomissement (CTZ), qu’elle stimule (5HT-3).

- le contrôle des voies ascendantes de la sensibilité, notamment nociceptives et rétiniennes, où

elle a un effet freinateur.

2. Effets sur le système cardio-vasculaire

Puissant vasoconstricteur périphérique :

- artères et veines : contraction par action directe (5HT-2A)

- artérioles : dilatation (5HT-1), par libération de NO et blocage des terminaisons

orthosympathiques.

- capillaires : augmentation de la perméabilité par action sur l’endothélium.

- veinules : contraction (5HT-2A).

La libération de sérotonine jouerait un rôle dans la régulation des circulations locales.

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 3. Tube digestif

La sérotonine stimule le péristaltisme directement par action sur le muscle lisse (5HT2) et
indirectement par action sur les neurones entériques (5HT4).

- estomac : la contraction des muscles lisses s’accompagne d’une augmentation des sécrétions
ainsi que de la stimulation des fibres sensitives (5HT3), ce qui peut entraîner nausées et
vomissements.

4. Plaquettes

La sérotonine entraîne l'agrégation des plaquettes (5HT2A), qui à son tour en libère et joue un
rôle dans l’hémostase.

B. Rôles physiopathologiques

Hallucinations

Les hallucinations proviendraient de la perte d’une inhibition corticale. Le neurone inhibiteur

serait sérotoninergique. Il pourrait lui-même être inhibé par des agonistes sérotoninergiques
5HT-2.

Dépressions psychiques

La dépression serait due (ou s’accompagnerait) d’un hypofonctionnement du système

sérotoninergique.

Vomissements

La stimulation des récepteurs sérotoninergiques du centre du vomissement par voie nerveuse

ou par des substances circulantes, entraîne des vomissements incoercibles d’origine centrale.

Migraines

Au cours de la migraine, les neurones sérotoninergiques seraient hyperactifs. La sérotonine

entraînerait la stimulation des fibres nociceptives et la libération de médiateurs inflammatoires
autour des vaisseaux cérébraux. Par ailleurs, la sérotonine agissant sur le centre du
vomissement et sur l’intestin, est impliquée dans les troubles digestifs qui accompagnent la
crise.

Inflammation
La sérotonine joue un rôle mal éclairci au cours des phénomènes inflammatoires.

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 Syndrome sérotoninergique

Le syndrome sérotoninergique est un accident pathologique paroxystique dû à une

accumulation de sérotonine dans l’organisme et/ou à une stimulation excessive des récepteurs
sérotoninergiques. Il est favorisé par la prise de certains médicaments tels que les inhibiteurs
sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) et les anti-dépresseurs tricycliques (figure 2).

Il se traduit par des :

- troubles psychiques : agitation, confusion, coma

- troubles moteurs : myoclonies, tremblements, rigidité, hyperactivité

- troubles digestifs : diarrhée

- troubles végétatifs : hypo ou hypertension sont possibles, tachycardie, frissons,

hyperthermie, sueurs.

IV. Médicaments du système sérotoninergique

Les effets des médicaments sur le système sérotoninergique sont représentés dans la figure 3.

A. Les agonistes du système sérotoninergique

L’activation des récepteurs de la sérotonine a comme conséquence l’élévation des taux de

sérotonine au niveau cérébral et périphérique.

1. Sérotoninergiques directs

C’est des substances douées d’affinité et d’efficacité pour les récepteurs sérotoninergiques.

La sérotonine est inutilisable car elle ne franchit pas la BHM et est rapidement détruite.

 Sérotoninergiques directs 5HT1A : effet anxiolytique prédominant.

Ex : buspirone (Buspar)*

La buspirone représente le premier anxiolytique sérotoninergique commercialisé. Cette

molécule possède une forte affinité pour les récepteurs 5-HT1A vis-à vis desquels elle se
conduit comme un agoniste partiel. Son effet anxiolytique est beaucoup plus lent à apparaître
que les autres anxiolytiques (10 à 15 jours) en relation avec la diminution progressive du
tonus sérotoninergique. Elle présente des effets indésirables à type de sensations vertigineuses

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et/ou ébrieuses, essentiellement en début de traitement. La buspirone est dépourvue d’effet
sédatif, amnésiant, myorelaxant et de risque de pharmacodépendance.

Les effets indésirables du buspirone sont généralement transitoires et bénins: gastralgie,

vertiges...

 Sérotoninergiques directs 5 HT1D

Ce sont des vasoconstricteurs, notamment cérébraux, mais non spécifiquement, ce qui

explique leurs effets indésirables, même chez les plus sélectifs. Ils sont indiqués comme
traitement de la crise de migraine.

• Les dérivés de l’ergot de Seigle (ergotamine et dihydro-ergotamine):

Ont une activité agoniste partielle vis à vis des récepteurs 5HT 1B/D de la sérotonine,
similaire à celle des « triptans », qui est supposée sous-tendre leur efficacité dans la crise de
migraine. Cette activité agoniste entraîne une diminution de la fonction des neurones en
rapport avec la sérotonine. Cet effet s’exerce sur la vascularisation extra-crânienne et
méningée. Les ergotés de la crise préviennent l'inflammation neurogène et la stimulation des
récepteurs nociceptifs qui en résulte. Par ailleurs, tous ces médicaments possèdent une activité
agoniste partielle vis à vis des récepteurs α-adrénergiques. Cette action n’explique sans doute
pas l’effet sur la crise migraineuse mais rend compte d’une partie des effets indésirables et des
précautions d’emploi et des contre-indications de ces médicaments. L’effet lié à la stimulation
des récepteurs α-adrénergique est surtout sensible au niveau veineux mais concerne également
les lits artériels à fortes doses. En plus d’une activité agoniste partielle vis à vis des récepteurs
dopaminergiques en particulier de la zone chémosensible de l’area postrema expliquant les
effets émétisants communs à tous les dérivés ergotés.

Les effets indésirables de ces molécules sont surtout cardiovasculaires : HTA, ischémie
myocardique (angor, IDM ou cérébrale (AVC).

• Les triptans (ex : zolmitriptan, élétriptan)

Ils sont les plus sélectifs et les mieux tolérés. Ce sont des agonistes sélectifs des récepteurs
5HT1B et 1D de la sérotonine, dotées d’une efficacité clinique dans le traitement de la crise
de migraine. Ils agissent par 2 mécanismes principaux : vasoconstriction des vaisseaux
intracraniens et inhibition de la libération de substances algogènes et inflammatoires.

Les effets indésirables sont dus à la vasoconstriction non élective, notamment coronarienne.
Les effets cardiovasculaires suivants peuvent se voir : tachycardie, palpitations, troubles du

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rythme, augmentation transitoire de la pression artérielle et accidents ischémiques coronaires.
Les effets indésirables centraux impliquent surtout une sédation.

 Sérotoninergiques directs 5 HT-4

Ils provoquent la vidange gastrique et régularisent la motricité intestinale (prokinétiques).

Le métoclopramide est un antiémétique qui a un effet sur les Rc 5HT-4 mais surtout a des
propriétés dopaminolytiques (antagoniste D2) ce qui explique la possibilité de survenue de
dyskinésies sous traitement.

2. Sérotoninergiques indirects

C’est des substances capables d’augmenter la quantité de sérotonine disponible.

 Effet par augmentation de la synthèse cérébrale

Par administration d’un précurseur capable de franchir la barrière hématoméningée, n’est plus
utilisée en clinique.

 Effet par libération du médiateur et inhibition du recaptage

La fenfluramine est un médicament qui a eu l’AMM avec une possibilité de régulation du

comportement alimentaire par le biais de la sérotonine, provoquant une satiété. Retiré du
marché à cause d’effets indésirables dangereux en administration prolongée (hypertension
artérielle pulmonaire, lésions valvulaires).

 Effet sur l’ inhibition du catabolisme

Les inhibiteurs de la monoamine oxydase IMAO ont pour rôle d’empêcher la monoamine
(MAO) d’exercer son rôle de dégradation des amines. Ils agissent sur les métabolismes de la
sérotonine et des catécholamines, d’où leurs effets thérapeutique mais également indésirables.

Les IMAO-A (ex Moclobémide) sont plus sélectifs de la sérotonine et sont indiqués dans la
dépression, et semblent mieux supportés que les non sélectifs.

Un effet indésirable d’origine cardio-vasculaire plus commun que la crise hypertensive est
observé avec les IMAO est surtout l’hypotension. Le syndrome sérotoninergique a été décrit
chez l’homme après administration d’un IMAO et d’un médicament sérotoninomimétique
direct ou indirect (Figure 2). Enfin, d’autres effets assez fréquents ont été décrits comme le
gain pondéral ou la survenue d’épisodes maniaques.

 Effets sur l’inhibition de la recapture

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Il s’agit d’un effet s’exerçant sur les récepteurs 5HT-1B. Avec un effet antidépresseur.

- Antidépresseurs tricycliques ou imipraminiques

Ex: Clomipramine, Imipramine, Amitriptyline
Les effets des antidépresseurs imipraminiques à l’origine de l’effet thérapeutique, reposent sur
une diminution du recaptage présynaptique de la noradrénaline et de la sérotonine. Mais ce
sont aussi des agonistes dopaminergique, muscarinique et histaminergique, ce qui explique
nombre de leurs effets indésirables. Leur principale indication est l’épisode dépressif
caractérisé.

Les effets indésirables en rapport avec la prise d’imipraminiques sont fréquentes:

* Les manifestations neurologiques sont assez fréquentes avec des tremblements , crises
convulsives peuvent survenir en début de traitement chez des sujets à antécédents
épileptiques, action anti-sommeil, prise de poids surtout pour les molécules antihistaminiques
telle que l'amitriptyline.

* une hypotension liée à l'action au niveau sympathique et des sueurs abondantes surtout
nocturnes avec bouffées de chaleur.

* L'effet atropinique provoque une sécheresse de la bouche, des troubles gengivodentaires,

une tachycardie et une arythmie, des effets gastrointestinaux (nausées, malaises et le plus
souvent une constipation opiniâtre, aggravée par les phénothiazines ou les antiparkinsoniens
associés) pouvant aboutir à un véritable iléus paralytique, des troubles génito-urinaires
(rétention d'urine et dysurie).

*Une diminution de la libido, une perte de l'érection ont également été signalés. La mydriase
et la paralysie de l'accommodation sont également des troubles à rapporter à l'action
atropinique. Chez l’homme âgé à prostate un peu proéminente, on peut déclencher une
rétention aiguë d'urine.

- Inhibiteurs de la recapture de la sérotonine (IRS)

Ex : Fluvoxamine, Fluoxetine, Sertraline, Paroxetine

Ce sont des inhibiteurs spécifiques des récepteurs du recaptage de la sérotonine. Les

inhibiteurs de la recapture de la sérotonine (IRS) sont les antidépresseurs les plus prescrits
dans la prise en charge des Etats Dépressifs Caractérisés. Ces antidépresseurs
sérotoninergiques présentent une efficacité voisine de celle des imipraminiques mais avec des
effets atropiniques plus faibles.

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Les IRSs, comme l’indique leur nom, bloquent la recapture de la sérotonine au niveau
présynaptique en inhibant le transporteur de la sérotonine (SERT). La sérotonine restant plus
longtemps au niveau de la fente synaptique stimulerait de manière répétée les récepteurs de la
cellule post-synaptique. Ces médicaments sont parfois à tort appelés "inhibiteurs sélectifs",
alors qu'ils ne sont pas dépourvus d'effet direct sur la recapture de la noradrénaline.
Cependant, cette action est largement plus faible.

Les effets indésirables concernent le plus souvent l'appareil digestif, avec des nausées, des
vomissements et à un moindre degré, des constipations et de l'anorexie. Des insomnies sont
décrites ainsi que des céphalées, des accès hypersudatifs et des baisses de la libido. Des
syndromes de sevrage ont été décrits d'où la règle de la décroissance posologique lorsqu'on
envisage d'arrêter le traitement. La survenue d’un syndrome sérotoninergique justifie l'arrêt
immédiat du traitement.

B. Les antagonistes du système sérotoninergique ou sérotoninolytiques

Ce sont des médicaments capables d’inhiber le fonctionnement du système sérotoninergique.

1. Sérotoninolytiques directs

Substances douées d’affinité mais dépourvues d’efficacité pour les récepteurs

sérotoninergiques qu’ils bloquent.

Ce sont des antagonistes de compétition.

 Antagonistes directs des récepteurs 5HT-2

Il existe de nombreuses substances, mais sont peu spécifiques.

- Neuroleptiques atypiques

Ex : Clozapine, rispéridone, olanzapine

Leurs effet principal est dopaminolytique, mais dont la composante sérotoninolytique serait
en rapport avec leur activité sur les symptômes déficitaires. Tous les antipsychotiques sont
des antagonistes des récepteurs dopaminergiques de type D2 (propriété commune). Les
neuroleptiques atypiques renferment moins de risque de survenue d’effets indésirables extra-
pyramidaux. La sérotonine inhibe la libération de la dopamine, mais le degré de contrôle varie
selon les structures. La fixation conjointe d'un antipsychotique sur les récepteurs D2 et sur les
hétérorécepteurs de type 5-HT2A, localisés sur des neurones dopaminergiques, autolimite le

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blocage dopaminergique dans les structures renfermant une forte densité de récepteurs
sérotoninergiques. Cette double action rendrait compte du moindre risque d'effets
extrapyramidaux (moins d'effets sur la voie nigrostriée) et de la plus grande efficacité sur les
symptômes négatifs (moins de blocage cortical dopaminergique).
Les antipsychotiques sont prescrits pour le traitement symptomatique des psychoses de
l'adulte, en particulier schizophréniques, mais la meilleure acceptabilité des nouvelles
molécules permet un élargissement de leurs indications vers l'enfant (psychoses et
schizophrénie infantile, autisme) et la personne âgée (agitation, agressivité, troubles
psychocomportementaux des démences), par exemple.

Les effets indésirables sont dominés par les effets neurologiques, en particulier
extrapyramidaux consécutifs au blocage des récepteurs dopaminergiques des voies
nigrostriées, moins fréquents cependant avec les nouvelles molécules (atypiques). D'autres
effets indésirables sont souvent mal acceptés et peuvent conduire à l'interruption du traitement
(prise de poids, troubles de la libido). L'allongement du QTc et le risque cardiovasculaire font
l'objet d'une préoccupation particulière. L'agranulocytose nécessite une surveillance
hématologique réglementée.

- Les antimigraineux :

Ex : méthysergide, pizotifen, oxétorone

Les antisérotoninergiques antimigraineux regroupent divers médicaments ayant en commun

une affinité importante pour les récepteurs 5HT2 de la sérotonine qui pourrait expliquer leur
effet dans le traitement de fond de la migraine. Ils sont indiqués dans le traitement préventif
des crises, puisqu’ils empêchent la fixation de la sérotonine sur ses récepteurs (mais ils ne
sont pas totalement spécifiques et sont aussi adrénolytiques  et histaminolytiques).

L’oxétorone et le pizotifène dérivent des antidépresseurs tricycliques et, comme

l’amitryptiline (également utilisée dans le traitement de fond de la migraine), ils possèdent des
propriétés latérales atropiniques à l’origine d’effets indésirables et de contre-indications
voisines.

Tous ces médicaments partagent des effets indésirables fréquents à type de sédation imposant
une prise vespérale et un effet orexigène parfois responsable de prise de poids importante.

Les effets indésirables de ces molécules renferment :

-Les effets atropiniques (effets indésirables communs) : xérostomie, constipation, dysurie,

élévation de la pression intra-oculaire, troubles mnésiques…

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-Effets antihistaminiques (effets indésirables communs) : sédation (administration vespérale)
et prise de poids

-Oxétorone : diarrhée profuse (effet indésirable rare).

 Antagonistes directs des récepteurs 5HT-3

Ex : ondansétron, granisétron

Les sétrons, qui bloquent les récepteurs sérotoninergiques du centre du vomissement, sont des

anti-émétiques puissants. Les sétrons sont réservés à la chimiothérapie anticancéreuse (celle-

ci est toxique pour les cellules intestinales ce qui libère de la sérotonine à l’origine de
vomissements incoercibles) et aux suites d’intervention chirurgicale.

Les céphalées sont le principal effet indésirable des anti-5HT3 (effet sérotoninergique). Les
autres effets indésirables sont la constipation, les réactions anaphylactiques pour les formes
injectables et les syndromes extrapyramidaux.

2. Sérotoninolytiques indirects

Substances capables de diminuer la quantité de sérotonine disponible. Ne sont pas utilisés en

pratique.

V. Conclusion

Les médicaments interagissant avec le système sérotoninergique sont fréquents, impliquant

plusieurs familles thérapeutiques. Les effets indésirables ainsi que les contre-indications sont
importantes à connaitre.

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Figure 1. Répartition et rôle physiologique de la sérotonine

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Figure 2. Sérotonine et influence de certains médicaments

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Figure 3 : Médicaments du système sérotoninergique

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