UNIVERSITE DE OUAGADOUGOU

Unité de Formation et de Recherche

en Sciences de la Santé

Département des Sciences Pharmaceutiques Appliquées

Pharmacologie et Toxicologie
Pr. I. Pierre GUISSOU
Dr M. OUEDRAOGO

NOTES DE COURS DE
PHARMACOLOGIE DES SYSTEMES BIOLOGIQUES

JANVIER 2009
SOMMAIRE

PHARMACOLOGIE DU SYSTEME CHOLINERGIQUE .................................................................. 3

LE SYSTEME ADRENERGIQUE ...................................................................................................14

PHARMACOLOGIE DU GABA ......................................................................................................34

LE SYSTEME DE L’HISTAMINE ....................................................................................................40

LE SYSTEME A SEROTONINE .....................................................................................................46

LES EICOSANOÏDES : PROSTAGLANDINES ET LEUCOTRIENES ............................................53

LES SYSTEMES IONIQUES ..........................................................................................................61

LES SYSTEMES DES XANTHINES ...............................................................................................73

LES SYSTEMES PEPTIDERGIQUES ............................................................................................78

LES OPIOÏDES ..............................................................................................................................80

RENINE – ANGIOTENSINE - ANGIOTENSINOGENE ...................................................................88

LE MONOXYDE D’AZOTE (NO ) ...................................................................................................89

2
 PHARMACOLOGIE DU SYSTEME CHOLINERGIQUE

OBJECTIFS DU COURS

A l'issue de ce cours, l'étudiant doit être capable de :

1 - Décrire la neurobiologie du système de l'acétylcholine ;

2 - Comparer les différents supports biologiques d'action cholinergique en précisant leur

localisation ;

3 - Citer les effets biologiques et les pathologies en cas de dysfonctionnement du système

cholinergique ;

4 - Décrire les mécanismes d'action moléculaire des différents groupes

pharmacodynamiques du système cholinergique ;

5 - Citer les utilisations thérapeutiques des groupes pharmacodynamiques du système

cholinergique.

PLAN DU COURS

INTRODUCTION

l- NEUROBIOLOGIE DE L'ACETYLCHOLINE
1- Biosynthèse
2- Libération
3- Dégradation

II- BIOLOGIE CHOLINERGIQUE

1- Supports biologiques et mécanisme d'action moléculaire
2- Effets biologiques

III PHARMACODYNAMIE DU SYSTEME DE L'ACETYLCHOLINE

1- Substances cholinergiques
2- Substances anti-cholinergiques

IV UTILISATIONS EN THERAPEUTIQUE
1. Pathologies par dysfonctionnement du système
2- Groupes thérapeutiques

CONCLUSION

3
INTRODUCTION

Le système cholinergique peut être défini comme l'ensemble du fonctionnement nerveux

qui utilise l'acétylcholine comme médiateur chimique. Le système parasympathique
cholinergique constitue avec le système sympathique adrénergique, le système nerveux
végétatif impliqué dans la régulation des fonctions neurovégétatives, involontaires. Par
opposition au système nerveux somatique (innervant les muscles squelettiques), le SNA
innerve le cœur, les vaisseaux, les viscères et de façon générale les organes comportant
des muscles lisses.
Le système nerveux somatique et SNA constituent les composantes du système nerveux
périphérique.
L'activité des neurones cholinergiques est médiée par un neurotransmetteur endogène,
l'Acétylcholine libérée au niveau des terminaisons nerveuses cholinergiques : structures
ganglionnaires ou effecteurs au niveau périphérique. Au niveau central le système
cholinergique intervient en interconnexion avec d'autres systèmes de neurotransmetteurs
ou de substances chimiques dans le fonctionnement et la régulation de l'activité du SNC.
Différentes pathologies sont associées à un dysfonctionnement de ce système au niveau
périphérique ou central. Des substances interférant avec le métabolisme de l'acétylcholine
sont mises à profit en thérapeutique afin de restaurer, corriger ces pathologies
correspondant généralement à un déficit ou un excès de fonctionnement du système
cholinergique. C'est les cas de la maladie de Parkinson, de la maladie d'Alzheimer.

Acétyl - Choline = Neurotransmetteur (NT) ou Neuromédiateur (NM)

SNC ; Ganglion Végétatif ; SNV ; SP∑ et S∑ ; Médulosurrénale (MS) ; Cerveau ;
Tractus Digestif ; Syst. Resp ; Système Cd/Vx ; Appareil Génito/Urinaire ; Viscères
et Métabolisme.

 INTERCONNEXIONS DE MODULATION – REGULATION

DYSFONCTIONNEMENTS  PATHOLOGIES

4
I- NEUROBIOLOGIE DE L'ACETYLCHOLINE

1- Biosynthèse
L'acétylcholine est synthétisée à partir de l'acide pyruvique décarboxylé en acide acétique
qui est ensuite activé en acétylcoenzyme A. La choline acétyl-transférase catalyse
l'acétylation de la choline par l'acétylcoenzyme A. La choline est transportée dans le
cytoplasme des neurones à travers un processus de re-uptake actif.

-CO2 activation
H 3-CO-COOH
1. CH H3C-COOH A-CoA
Acide pyruvique Décarboxylase par CoA synthétase
Acide acétique
+
2. A-CoA + OH-(CH)2-N-(CH3)3 H3C-COO-(CH2)2-N (CH3)3
Choline
Ester
Ammonium IV

2- Stockage et libération.
L'acétylcholine synthétisée s'accumule dans des vésicules de stockage synthétisées à effet
de protection. La libération de ce pool de neurotransmetteur fait suite à l'arrivée d'un influx
nerveux qui provoque une modification de la perméabilité membranaire aux ions. On
observe une dépolarisation de la membrane correspondant à une entrée d'ions Na+ par le
canal sodique rapide et à une sortie retard d'ions K +, créant un potentiel d'action avec un
influx d'ions Ca2+. Les ions Ca2+ provoquent la migration et la fusion des vésicules à la
membrane plasmique de la partie terminale du neurone (axone). Par exocytose, le contenu
de la vésicule est déchargé dans la fente synaptique. La concentration d'acétylcholine est
de 10-4 à 10-3 M. La fente synaptique fait relais avec soit un premier neurone, soit un
effecteur.

MOUVEMENT IONS TRANSMEMBRANAIRES NEURONAL

- Ionophore de co-transfert Na+/Ca2+
- Canal de fuite K+

5
- Ca2+ => Migration vésicule - Coalescence - Exocytose => ACh (fente synaptique)

Source : Crédit image : Entendre la douleur, Dr M. SCHWOB, Dr M. C. DUBOST, 1984

L'acétylcholine ainsi libérée va transmettre le message apporté par l'influx nerveux en se

fixant sur des récepteurs post jonctionels muscariniques ou nicotiniques au niveau des
effecteurs ou d'un deuxième neurone (ganglion végétatif). La libération du
neurotransmetteur peut être modulée physiologiquement par l'activation d'auto récepteurs
(M2) au niveau pré- jonctionel (feed back négatif) ou par la stimulation d'hétéro-récepteurs
facilitateurs ou inhibiteurs de libération par interconnexions (DA, NA, 5HT, GABA, HA,
glutamate ...).

3- Dégradation

L'acétylcholine au niveau de la fente synaptique va être rapidement dégradée (ordre

de la milliseconde) par une enzyme, acétylcholinestérase (AChE), mettant ainsi fin à l'action
du neurotransmetteur. Cet enzyme hydrolyse l'acétylcholine en acide acétique et en
choline. L'acide acétique est éliminé tandis que la choline est recaptée par les terminaisons
nerveuses pré jonctionnelles pour être réutilisée.

A.Ch.Est.
ACh Choline + Ac. Acétique

6
L'AChE possède une isoforme appelée pseudocholinestérase ou butyrylcholinestérase
retrouvée au niveau plasmatique et peut de ce fait dégrader les analogues de Acétylcholine.
L'AChE est la cible des organophosphorés (pesticides) qui bloquent (phosphorylation) de
manière irréversible les sites catalytiques de l'enzyme.

Il- BIOLOGIE DU SYSTEME DE L'ACETYLCHOLINE

L'acétylcholine produit ses effets biologiques en activant différents supports

biologiques de l'organisme. L'effet cholinergique résultant dépend du type de support activé
et de sa localisation. On distingue d'une part les effets cholinergiques de type nicotinique, et
d'autre part les effets de type muscarinique en allusion aux effets produits respectivement
par des alcaloïdes de référence comme la nicotine et la muscarine sur certains organes.

1- Supports biologiques de l'acétylcholine

a - types de supports

Trois supports : Récepteurs spécifiques Muscariniques.

Récepteurs spécifiques Nicotinique
Acétylcholinestérase

b - Types et localisation
On distingue deux types de récepteurs spécifiques cholinergiques : Nicotiniques au niveau
des ganglions autonomes et plaques musculaires; muscariniques au niveau des viscères et
du SNC. Ces récepteurs sont subdivisés en sous types ou iso récepteurs en rapport avec la
spécificité pharmacologique des agonistes ou des antagonistes.

Types récepteurs Ligands Localisation

Agoniste Antagoniste
Muscariniques Muscarine; Atropine
ACh
M1  IP3 Dérivés (CH3)3 SNC, ganglions
Ammonium Pirenzépine autonomes, cellules
pariétales (estomac)
M2  AMPc Béthanechol Gallamine Cœur, iléon, SNC
M3 ~ M1 Glandes, intestin,
muscles lisses
M4 (M5) SNC (M5 inconnu)
Nicotiniques Nicotine, ACh α-
bungarotoxine
N1 Dérivé hexaméthonium Ganglions du SNA,
pipérazinium SNC
N2 + Dérivés, Gallamine,
ionophore ammonium 4 Décaméthonium Plaques motrices
Na+/Ca++

2 - Mécanismes d'action moléculaire de l'acétylcholine

L'acétylcholine exerce son effet en se fixant sur des récepteurs de structures différentes.

7
Les récepteurs muscariniques appartiennent à la superfamille des récepteurs
membranaires à 7 hélices transmembranaires couplés aux protéines G dont la transduction
des signaux est tributaire du sous-type de protéine G en présence spécifique d'un effecteur
donné.
L'activation, par un agoniste, des iso récepteurs M2 et M4 couplés à une Protéine G de type
Gi/Go conduit :
- soit à une inhibition (par Gi) d'un effecteur-enzyme l'adényl cyclase avec baisse de
la production d'AMPc. La diminution du taux de ce second induit une baisse de l'activité
phosphorylante de certaines protéines actives qui est à l'origine de l'effet biologique
observé.
- soit à une ouverture de canaux de fuite K + conduisant à une hyperpolarisation
cellulaire.
L'activation des sous-types M1, M3 et M5 sont couplés à la production d'inositol phosphate
(IP3) ou de Diacylglycérol (DAG) via une hydrolyse des phospholipides membranaires par
l'effecteur-enzyme, la Phospholipase C (PLC). L'IP3 va provoquer une mobilisation accrue
du calcium à partir des stocks intracellulaires ou du milieu extracellulaire. Le calcium,
second messager dans ce cas va être à l'origine des effets biologiques (exemple :
contraction musculaire ou sécrétion glandulaire ou métabolisme).

Les récepteurs nicotiniques sont des récepteurs-canaux. Ici l'effecteur est un canal ionique.
Leur activation conduit à une ouverture du canal avec une entrée d'ions Na+ et sortie d'ion
K+. Il s'ensuit une dépolarisation de la cellule avec ouverture des canaux voltages
dépendants.

3 - Effets biologiques

3.1 Les effets périphériques de l'acétylcholine

Le système nerveux parasympathique comprend deux contingents de fibres pré
ganglionnaires issues du SNC :
- Le contingent cérébral dont les fibres post ganglionnaires correspondantes innervent les
glandes (lacrymales, sous-maxillaires, sublinguales la parotide), les muscles de l'iris, les
viscères (cœur, poumons, estomac, pancréas le grêle et le gros intestin).
- Le contingent sacré dont les fibres post ganglionnaires correspondantes innervent la
vessie, le rectum et les organes génitaux.
Les effets biologiques de l'acétylcholine au niveau périphérique sont distingués en effets
muscariniques observés à de faibles concentrations d'acétylcholine et les effets nicotiniques
apparaissant à fortes concentrations d'acétylcholines.

a - Les effets muscariniques

Ils concernent les muscles lisses non vasculaires, les glandes exocrines et le système
cardiovasculaire (où l'effet observé est la résultante d'action nicotinique et muscarinique).
- Les muscles lisses non vasculaires.
Ils sont contractés sous l'effet de l'ACh. L'activité péristaltique du tractus gastro-intestinal
(œsophage, estomac, intestin) est accrue; on note une constriction des bronches, une
contraction de la vessie (miction) ; les pupilles diminuent de taille par la contraction du
sphincter (myosis) et les muscles ciliaires sont contractés pour permettre l'accommodation
de l'œil pour la vision de près. Il y a des co-actions de l'acétylcholine avec d'autres
neurotransmetteurs tels que la 5 HT, les opioïdes la noradrénaline.
- Les glandes exocrines

8
Les sécrétions salivaires, sudorale et de mucus (du tractus respiratoire) sont augmentées.
Au niveau gastrique la sécrétion de pepsine et de mucus est accrue sans modification de la
sécrétion acide. Cependant il faut noter une sensibilisation des cellules pariétales à l'action
de la gastrine et d'autres peptides.
Au niveau de l'œil, le drainage de l'humeur est facilité par le myosis produit par
l'acétylcholine.
ACh et sécrétion d'Insuline : l'ACh augment la glycémie par α 1 (inhibition de l'activité
insulinique) et β2 (activation des phosphorylases kinases).
- Le système cardiovasculaire
Bien que n'étant pas innervés par le parasympathique, les vaisseaux répondent par une
dilatation à l'acétylcholine qui active des récepteurs muscariniques au niveau endothélial. Il
s'en suit une production d'un facteur vasodilatateur, le monoxyde d'azote (NO). Ceci est
effectif dans la microcirculation artériolaire locale.
Sur le cœur, le système cholinergique induit un effet cardiomodérateur en augmentant la
conductance K+ (sortie) et en diminuant celle du Ca2+ (entrée) via Na+ lent. Ce qui se traduit
par une diminution de la conductibilité (dromotrope négatif), de la contractilité (inotrope
négatif) et de la fréquence des battements (chronotrope négatif) cardiaques avec diminution
du débit cardiaque. Le support est une diminution de la force de contraction auriculaire et
un ralentissement du coeur (nœud de KEITH et FLACK)
A l’ECG : on observe une diminution ou inversion de l'onde p, allongement de l'espace PR,
dissociation auriculo-ventriculaire (toxicité), une augmentation de la vitesse maximale de
dépolarisation/conductibilité auriculaire, une diminution de conductibilité auriculo-
ventriculaire et du Hiss et une diminution de l'amplitude du potentiel d'action.
Sur le DC : réduction du débit d'éjection systolique (défaut de remplissage)
Au niveau conductance des IONS : hyperpolarisation cellulaire

b- Les effets nicotiniques

Les effets nicotiniques de l'ACh sont :
- une facilitation de la transmission nerveuse à travers les ganglions sympathiques. Les
fibres post ganglionnaires parasympathiques sont également stimulées, renforçant ainsi les
effets muscariniques.
- une sécrétion d'adrénaline par la médullosurrénale innervée par une fibre pré
ganglionnaire parasympathique.
- une contraction des muscles striés au niveau de la plaque motrice par dépolarisation

Rc N2  canal Na+ / Ca2+

Réticulum sarcoplasmique Ca2+ libre (AMPc) / actine -myosine
La Ca2+ favorise la transmission neuromusculaire alors que l'ion Mg2+ l'inhibe.

3. 2- Effets centraux de l'Acétylcholine

L'ACh en agissant sur les récepteurs nicotiniques et muscariniques au niveau central

participe au fonctionnement de la voie extrapyramidale (mouvements semi-automatiques et
automatiques) en coordination avec la Dopa, l'Acide glutamique et le GABA. L'acétylcholine
est un neuromédiateur excitateur des neurones centraux par une inhibition de la
conductance K+ (récepteurs muscariniques). Les voies cholinergiques au niveau du cortex
participent aux processus de :
- apprentissage - mémorisation - attention ;
- vigilance - humeur - émotions ;
- Activités extrapyramidales - thermorégulation/hormonosécrétion (ACTH, FSH, ADH)
- Coordination, tonus musculaire

9
 Source : PIERRE A. MATHIEU Institut de génie biomédical (Dépt. physiologie), Fac. médecine. Université de Montréal

III- PHARMACODYNAMIE CHOLINERGIQUE

Action de substances exogènes par interaction sur différentes cibles directes (récepteurs)
ou indirectes de ACh (synthèse - libération - dégradation - Rc). On distingue :

1- Les agonistes et facilitateurs : action cholinergique. L'acétylcholine est l'agoniste type.

Les autres sont des types d'agoniste. On peut aussi distinguer les agonistes vrais ou directs
et ceux indirects.

a - Les cholinergiques
Toute substance favorisant l'activité de l'acétylcholine. L'acétylcholine elle-même étant
fugace, n'est pas utilisée en thérapeutique.
* Directs : Ce sont des analogues structuraux possédant une fonction ammonium
quaternaire. Ils se fixent directement sur les récepteurs cholinergiques (muscariniques).
Ils sont utilisés dans le traitement des atonies viscérales (TD, vessie), du glaucome.
- Carbachol (CARCHOLYL), atonie post-opératoire.
- Bethanechol (URECHOLINE), Pilocarpine : anti-glaucomateux
- Métacholinium ou métacholine
- La muscarine, 4 à 5 fois plus puissante que l'acétylcholine n'est pas utilisée car ses
récepteurs sont ubiquitaires.
- La pilocarpine qui est un alcaloïde extrait de Pilocarpus jaborandis utilisé pour son
action sur la motricité intestinale.

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 - Oxotrémorine : substance de synthèse qui traverse la barrière hématoencéphalique,
non utilisé en thérapeutique mais comme réactif de laboratoire.

* Indirects : inhibent la dégradation de l'acétylcholine en se fixant de façon réversible sur

l'AChE, enzyme dégradant l'ACh. Ces substances sont utilisées dans le traitement des
atonies viscérales, des myasthénies graves ; (Carbamates : Esérine, GENESERINE®,
Néostigmine, PIRIDOSTIGMINE®), traitement du glaucome (Ecothiopate iodure
PHOSPHOLINE IODIDE) de la maladie d'Alzheimer (Tacrine COGNEX ®; Donépézil
ARICEPT®; Rivastigmine EXELON®).
NB: Les organophosphorés sont des poisons se liant irréversiblement aux AChE.
Utilisation des oximes, anti-organophosphorés : Pralidoxime CONTRATHION®

b - Les anticholinergiques
- Les antispasmodiques : on distingue les antispasmodiques naturels : l'atropine, alcaloïde
extrait de la belladone ; et les antispasmodiques de synthèse.
Il y a un autre critère de distinction et est le tropisme de la substance : Les
antispasmodiques neurotropes s'opposent à l'ACh au niveau de la musculature lisse
innervée par le parasympathique. Ils créent le relâchement. Il y a des neurotropes
muscariniques (Atropine, Scopolamine, Hyoscyamine) utilisés pour traiter les spasmes au
niveau du tube digestif. Il y a aussi des neurotropes nicotiniques (propantheline).
Il existe enfin des antispasmodiques musculotropes. Ce sont des substances
papavériniques. Ils inhibent l'action du calcium dans la profondeur musculaire.
NB : il existe des antispasmodiques mixtes (neurotropes et musculotropes).

* Les antisécrétoires (s'opposent à l'action de l'acétylcholine sur les récepteurs M3, ou de la

gastrine sur ses récepteurs), utilisés dans le traitement des UGD, Pirenzépine
(GASTROZEPINE®) aujourd'hui en désuétude.
* Les bronchodilatateurs vont s'opposer à la constriction et à hypersécrétion bronchiques
induites par l'acétylcholine. Exemples de médicaments : Ipatropium (ATROVENT ®),
Oxytropium (TERSIGAT®)
* Les curares, utilisés en anesthésiologie pour une relaxation de la musculature striée. Ce
sont des substances qui empêchent la transmission neuromusculaire par blocage des
récepteurs nicotiniques. On distingue :
- Les curares dépolarisants cholinomimétiques qui sont de petites molécules
(Leptocurares), bases faibles, qui vont dépolariser la membrane et maintenir les
canaux sodiques et les récepteurs dans un état inactivés ou insensibles. Exemple : le
Suxaméthonium (CELOCURINE®) => relâchement musculaire.
- Les curares non dépolarisants (grosses molécules = Pachycurares) Exemple
Tubocurarine, Pancuroniurn, Vécuronium. Ils bloquent les récepteurs de l'ACh
conduisant à une impossibilité de contraction d'où le relâchement musculaire.

Anticholinergiques centraux utilisés pour lever les syndromes hyper cholinergiques dans la
maladie de Parkinson ou dans les effets secondaires des traitements avec les
neuroleptiques. Exemples: Trihexyphénidyle (ARTANE®)

IV. UTILISATIONS EN THERAPEUTIQUE

1. Pathologies par dysfonctionnements du système cholinergique

L'Acétylcholine, neuromédiateur endogène joue un rôle primordial dans le
fonctionnement de l'organisme. Il intervient comme médiateur dans les fonctions
neurovégétatives, somatiques et cognitives. Toute perturbation du métabolisme

11
cholinergique ou destruction des voies cholinergiques va engendrer des pathologies par
déficit ou par excès de fonctionnement.
Ces pathologies peuvent être somatiques, neurologiques ou de suite d'intoxication.
Nous pouvons classer les pathologies selon leurs supports :

- Pathologies de la musculature lisse :

* Hypermotricité musculaire engendrant des spasmes, des paralysies, des coliques et/ou
accélération du transit gastro-duodénal (diarrhée), une broncho-constriction (asthme).
Dans ce cas de figure, on ferra appel à des médicaments inhibant ou bloquant l'activité
cholinergique : anticholinergiques, régénérateurs des AChE.
* Dystonie ou atonie viscérale (involontaire). Atonie intestinale (post opératoire), énurésie
(miction involontaire)
Les substances cholinergiques sont sollicitées.

- Pathologie des muscles striés :

* Spasmes tétaniformes (intoxication aux organophosphorés bloquant irréversiblement les
AChE)
Les médicaments anticholinergiques, régénérateurs des AChE
* Myasthénie - myorésolution recherchée dans l'anesthésie. Les cas de myasthénie ne
seront pas traités dans ce chapitre.
Les ganglioplégiques (curares) sont utilisés.

- Les pathologies sécrétoires

* Sécrétion de gastrine et pepsine avec sensibilisation des cellules pariétales à une
sécrétion chlorhydrique avec risque d'ulcère gastro-duodénal.
=> Utilisations d’antisécrétoires anticholinergiques
* Glaucome par déficit de drainage de l'humeur causant une hypertension intraoculaire.
=> Utilisation de cholinergiques directs
* Hypersécrétion de mucus dans les bronchopathies obstructives
=> Utilisation d'anticholinergiques

- Les pathologies neurodégénératives

* Maladie de Parkinson correspondant à une dégénérescence des voies dopaminergiques
nigro striatales. Il s'en suit une déplétion de la DOPA au niveau du striatum avec la levée du
freinage sur l'activité cholinergique. Il en résulte des symptômes de tremblements
caractéristiques de l'hyperactivité cholinergique.
=> Utilisation d'anticholinergiques ou antimuscariniques.
* Maladie d'Alzheimer est une dégénérescence des voies cholinergiques (se traduisant par
un déficit de la sécrétion d'acétylcholine au niveau central. En plus de cette perte des
neurones cholinergiques, il y a perte de la mémoire (caractérisée de démence sénile).
=> Utilisation de cholinergiques indirects (anticholinestérasiques comme la tacrine)
2. Groupes thérapeutiques
Les analogues de l’acétylcholine sont utilisés dans les pathologies avec
hypofonctionnement cholinergique ou avec une hyperactivité cholinergique :
• En gastro-entérologie : antispasmodiques (traitement des spasmes des viscères),
antidiarrhéiques, anti-UGD (antisécrétoires), atonies post opératoires.
• En gynéco-obstétrique : rupture des hypercontractions prématurées ou l'ouverture du
col utérin
• En ophtalmologie : anti-glaucomes, examen du fond d'œil
• En pneumologie : Antiasthmatiques (bronchodilatateurs) en général utilisés dans les
pneumopathies obstructives.

12
 • En anesthésiologie : les curares sont utilisés pour le relâchement musculaire
pendant l'intervention chirurgicale.
• En neurologie : antiparkinsoniens et des syndromes pseudoparkinsoniens anti-
alzheimer
• Toxicologie : antidote (atropine, ré- activateurs des cholinestérases), prise en charge
des intoxications aux organophosphorés

CONCLUSION

Le système cholinergique joue un rôle important dans la régulation des fonctions

neurovégétatives, somatiques et de l'activité neuronale centrale. Son dysfonctionnement
est à la base de plusieurs pathologies, dont certaines bénéficient d'un traitement
médicamenteux efficace. Mais d'autres pathologies constituent une boîte noire pour les
chercheurs tant au niveau de la compréhension de la physiopathologie qu'au niveau de la
thérapeutique à mettre en route.

13
 LE SYSTEME ADRENERGIQUE

OBJECTIFS DU COURS

A l’issu du cours l’étudiant doit être à mesure de :

1- Décrire la neurotransmission (nor-) adrénergique

2- Citer les différents supports (en précisant leur localisation) de l’action des substances
(nor-) adrénergiques.
3- Décrire les mécanismes d’action moléculaire des substances (nor-) adrénergiques.
4- Décrire les effets anti Noradrénergiques en précisant les récepteurs et les organes
concernés
5- Comparer les intérêts en pharmacologie des récepteurs 1 et 2 - Noradrénergiques
6- Comparer les intérêts en pharmacologie des récepteurs β- Noradrénergiques.
7- Comparer les caractéristiques pharmacologiques des bétabloquants noardrénergiques.
8- Citer avec des exemples de médicaments, les différents groupes thérapeutiques
(nor-)adrénergiques.
9- Citer les différents groupes thérapeutiques (nor-) adrénergiques en précisant leurs
indications précises (DCEM1).

PLAN
I – INTRODUCTION

II- METABOLISME
BIOSYNTHESE
LIBERATION
DEGRADATION

III- BIOLOGIE
SUPPORTS ET MECANISMES D’ACTION
EFFETS BIOLOGIQUES

IV- PHARMACODYNAMIE NOR ADRENERGIQUE

ADRENERGIQUES
ANTIADRENERGIQUES

V- INTERETS EN THERAPEUTIQUES
PATHOLOGIES
GROUPES THERAPEUTIQUES

VI – CONCLUSION

14
I- INTRODUCTION
Le système adrénergique noradrénergique ou système nerveux sympathique utilise
comme neurotransmetteurs l’adrénaline et la noradrénaline. La noradrénaline et majoritaire
libérée par les neurones sympathiques. L’adrénaline est synthétisée et libérée par la
médullosurrénale (un ganglion inachevé ou glande) ou quelques neurones au niveau
centrale. La MSR libère dans le sang des hormones, noradrénaline et adrénaline dans les
proportion (1:3). Ces 2 médiateurs agissent sur les mêmes récepteurs. Ce sont des
catécholamines car ils possèdent dans leur structure un noyau catéchol.
Outre la transmission nerveuse, la NA est impliquée au niveau central dans la
psychomotricité, la régulation métabolique et hormonale de concert avec autres médiateurs
chimiques (ACH, DA, 5HT, endorphines), les ions et hormones. A la périphérie le système
noradrénergique participe avec le parasympathique à la régulation des fonctions
neurovégétatives.
Le système sympathique est sollicité dans la régulation des fonctions physiologiques
en particuliers dans les situations d’adaptation (stress, émotion). Son dysfonctionnement
constitue le support de nombre de pathologies en particulier cardiovasculaires et
psychiatriques. Des substances pharmacodynamiques interférant avec l’activité
sympathique sont exploitées en thérapeutique pour le traitement de ces pathologies. La
spécificité et la sélectivité de ces substances vis-à-vis des supports biologiques
adrénergiques sont en rapport avec leur pouvoir à discriminer ces derniers. Ceci est en
rapport l’importance des effets secondaires des médicaments dont bonne connaissance de
leur pharmacologie permet leur maniement sécurisé.

II- METABOLISME

1- BIOSYNTHESE -STOCKAGE

La synthèse se fait à partir de la tyrosine captée par les neurones présynaptiques.

15
L’étape contrôlant la synthèse de la Na est l’hydroxylation de la tyrosine.

La NA est stockée dans des vésicules présynaptiques intraneuronales. On distingue deux

pools : de réserve et un pool fonctionnel. Au niveau de la MSR la NA ou l’Adr sont dans
des cellules chromaffines. La NA diffuse hors dans le cytosol pour y être methylée avant
d’être captée à nouveau dans les dans les cellules. Ce stock est constitué en 80 % d’Adr et
20 % en NA.

2- LIBERATION
La libération dépend de l’arrivée d’un potentiel d’action. On note un influx calcique
par les canaux volatge dépendant qui va provoquer l’exocytose après accolement et fusion
des vésicules à la membrane plasmique.
Cette libération est modulée par un retro contrôle négatif par activation des récepteurs
présynaptiques 2.

3 – DEGRADATION
Les effets de la NA prennent fin soit par :
- recapture de la Na dans les terminaisons nerveuses présynaptiques (re uptake 1) ou
postsynaptique (re uptake 2). Une partie est restockée dans les vésicules et l’autre partie
dégradée par les enzymes MAO ou COMT
- dégradation par les COMT au niveau de la fente synaptique.

16
 Ac di OH COMT
MAO mandélique
Ac. Vanyl
NA
mandélique
COMT O –Méthyl NA
MAO

Des substances pharmacologiques ou médicaments interfèrent avec le métabolisme de la

NA :
• La synthèse est inhibée par a méthyltyrosine ou la carbidopa
• La libération est facilitée par les amphétamines et inhibée par guanéthidine.
• les inhibiteurs de re-uptake 1 (Imipramine, la cocaïne) et de re-uptake 2
(stéroïdes).
• Les MAO qui dégradent aussi bien la NA que la Sérotonine sont inhibées par les
IMAO

III- BIOLOGIE
1- SUPPORTS ET LOCALISATION
On distingue deux types de récepteurs adrénergiques  et , eux-mêmes subdivisés en
sous-types.

RECEPTEURS
ADRENERGIQUES

 

2 1 2 
1

1A 1B 1D 2A 2B 2C

Pour des raisons didactiques on retiendra les récepteurs 1, 2, 1, 2.

17
 Récepteurs Agonistes Antagonistes Localisation du récepteur
adrénergiques noradrénaline
1 Phényléphrine Prazosine Vaisseaux (artères), utérus,
foie( 2), glandes (nez, sudorale,
salivaire)
2 Clonidine, Adr  NA Yohimbine Vaisseaux (veines), TD,
Rauwolscine
 Isoprotérénol Propranolol
1 Dobutamine, Métoprolol, Cœur, rein, adipocytes (β)
NA  Adr aténolol
 . Terbutaline - Méthyl Vaisseaux, bronches, muscle
Salbutamol Adr > Propranolol ciliaire, detrusor,
NA
 NA Adr Labétalol SNC
 Phentolamine
 Isoprotérénol ou Propranolol
isoprénaline Pindolol

2- MECANISME D’ACTION
La NA en se fixant sur les récepteurs spécifiques adrénergiques pour produire son effet
biologique au niveau de l’effecteur. Il s’agit là d’un mécanisme d’action spécifique direct.
Les récepteurs adrénergiques sont des récepteurs à 7 domaines trans- membranaires.
Au niveau moléculaire la transduction de l’effet va dépendre de la nature de la protéine G
mise en jeu.

Récepteur Protéine G – Second messager

Effecteur
 Gs - AC  AMPc
 Gq - PLC IP3 (Ca++)
 Gi/o - AC ou canal K+  AMPc ou ( Ca++) ou  K+

NB: le récepteur 3 a la possibilité de se coupler avec des protéines Gs/Gi/o

Des substances pharmacologiques vont soit :

- en se liant aux récepteurs spécifiques, .reproduire les mêmes effets que la Na
(adrénergiques) ou inhiber ces effets (adrénolytiques)
- interférer indirectement avec le métabolisme de la NA
• synthèse (inhibiteurs de synthèse)
• libération de la NA (guanéthidine qui prend la place du NT inhibe sa libération
tandis que les amphétamines favorisent la libération)
• stockage NA la réserpine va entraîner une déplétion des vésicules de stockage
en NA par inhibition du processus d’accumulation actif du NT.
• Dégradation avec les IMAO.

18
 3- EFFETS BIOLOGIQUES

a- Au niveau SNC
La NA intervient dans la régulation de la vigilance (Eveil), dans la stimulation de
l’humeur. Elle participe à la fonction intellectuelle, de mémoire et du sommeil avec des
NT comme la DA, 5HT et les Endorphines.
Elle intervient au côté de la DA et de l’Ach dans la régulation hormonale de
l’hypothalamus (stimulation de la sécrétion H sexuelles et glucocorticoïdes).

b- Au niveau périphérique
• cardiovasculaire
La NA à une action tonicardiaque (1) et induit une dilatation des coronaires (2)
entraînant une augmentation du débit cardiaque donc d’un meilleur apport en oxygène.
Au niveau vasculaire elle induit vasoconstriction (1et 2) et une vasodilatation avec (2).
La NA entraîne une élévation de la PA – une efficacité cardiaque tachycardie HTA.
L’augmentation de doses conduit à des extrasystoles –Fibrillation ventriculaire baisse du
débit cardiaque bradycardie réflexe.

• Muscles lisses

Œsophage, on note une dilatation un relâchement du sphincter

Estomac intestin relaxation par effet (). Bronchodilatation
Oeil mydriase active.

IV- PHARMACODYNAMIE ADRENERGIQUE

C’est l’étude des substances qui vont produire des effets dans l’organisme par interférence
avec le système (nor) adrénergique. On distingue deux types groupes de substances
- les adrénergiques ou sympathomimétiques
- les anti adrénergiques ou sympatholytiques.
Chaque groupe possède des molécules pouvant soit interagir directement les récepteurs
(activation ou blocage) soit affecter le métabolisme du neurotransmetteur.
Par ailleurs selon la discrimination ou non du type de récepteur ou des sous-types, on
distingue :
- les substances non spécifiques agissant sur les récepteurs  et .
- les substances spécifiques non différentiée se fixant sur les récepteurs  ou β.
- les substances spécifiques différentiées se fixant sélectivement sur un sous-type de
récepteur donné 1, 2 ou 1, β2.

1- LES ADRENERGIQUES

1.1 Substances non spécifiques ( et )

- directs : adrénaline et noradrénaline, substances utilisé pour relancer l‘activité cardiaque

(états de chocs) ou pour augmenter la pression artérielle dans les situation d’hypotension
par vasodilatation. L’emploi d'adrénaline repose essentiellement sur les propriétés
vasoconstriction périphérique, action cardiaque bathmotrope positive et inotrope positive.
ADRÉNALINE AGUETTANT ®.
Elles sont utilisées aussi comme hémostatiques ou utilisé en association avec des
anesthésiques locaux pour éviter la diffusion
Xylocaïne 2% adrénalinée

19
- indirects : ce sont des substances interférant avec le métabolisme NA.
• Favorisant la libération de la NA : les amphétamines la libération du NT à partir des
vésicules de stockage conduisant à une stimulation de la vigilance, relève l’humeur
développe l’initiative, l’endurance et favorise l’apprentissage. Ce sont des substances
toxicomanogènes.
Psycho stimulant ex : Fénozolone ORDINATOR®.
Elles sont anorexigènes et sont utilisées dans le traitement des obésités. Ex amfépramone
PRÉFAMONE ® Chronules ® 75 mg .
• Inhibition de la recapture du NT. Ces substances sont utilisées pour traiter les états
de dépression : Ex Antidépresseurs Tricycliques Imipramine TOFRANYL® les IMAO
Toloxatone HUMORYL®.
• Action au niveau de la transduction de l’effet via AMPc et le Ca++ : Théophylline va
entraîner la bronchodilatation par inhibition des PDE (phosphodiestérases).

1.2 . Substances spécifiques indifférenciées ( ou β)

- 1 2  ambivalence, coexistence de l’effet vasoconstriction/vasodilatateur annulation

de l’effet ou prédominance de l’effet vasoconstricteur.
- 12  ce sont des substances cardioactivatrices (1) bronchodilatatrices (2) et
provoquent une relaxation utérine (2).
Isoprénaline ISUPREL® traitement des bradycardies, de l'arrêt cardiaque des détresses
cardiocirculatoires, du bas débit cardiaque, après chirurgie cardiaque. Autrefois utilisation
dans le traitement de l’asthme.
Orciprénaline ISUPREL®.

1.3 Substances spécifiques différenciées (1 ; 2 ; 1 ; 2)

- 1  très plus utilisées. Elles provoquent une vasoconstriction et une augmentation de

la pression artérielle. Elles arrêtent les saignements.

Phényléphrine NEOSYNEPHRINE® collyre 5 et 10 % exerce une action mydriatique brève,

et une action vasoconstrictrice sur la conjonctive. Utilisé pour réaliser le FO, lors des
interventions sur l’œil, dans les hyperhémies conjonctivale.
Phényléphrine en association, comme décongestionnant de la sphère ORL. Ex :
HUMOXAL sol. Nasale

Alcaloïdes de l’ergot de seigle : ce sont des dérivés de l’acide lysergique de nature

peptidiques ou amides
- Ergométrine : Méthylergométrine METHERGIN®, (solution inj 2 mg/ml buvable 0,25
mg/ml cp 0,125 mg) utérotonique dans le traitement des hémorragies post partum.
Méthysergide DERSERNYL® comp.1.65 mg traitement de fond des migraines.
- Ergopeptine : Ergotamine GYNERGENE comp 1 mg (+ 100 mg caféine) traitement
des migraines.

20
Flavonoïdes (hétérosides polyphénoliques) veinoprotecteurs (réduction de la perméabilité)
veinotoniques, utilisés dans le traitement des phlébites, des varices, des hémorroïdes et
rétinopathies.
Exemples Rutine, Rutoside Esculoside, hespéridine
CYCLO 3 FORT® (amp buv. crème, gél.) DAFLON® comp 375 mg GINKOR® (gel, -fort gél,
poudre pour sol. Buv) ESBRIVEN (crème, - fort comp sol. Buv. ).

- 2  adrénolytique par FB négatif sur la libération du NT au niveau synaptique. (cf.

Antiadrénergiques).

-1  ce sont des tonicardiaques son digitalique utilisés dans le traitement des
insuffisances cardiaques aiguës.
Ex Dobutamine DOBUTREX® sol. Inj. 250 mg/20 ml, stimulant cardiaque adrénergique et
dopaminergique.
La dobutamine est un agent inotrope dont l'activité primaire résulte d'une stimulation des
récepteurs adrénergiques cardiaques. Les effets sur la fréquence cardiaque, la conduction
intracardiaque et la pression artérielle sont modérés liés à la compensation de
l'augmentation du débit cardiaque par la baisse concomitante des résistances vasculaires
périphériques.

-2  . Ce sont des substances bronchodilatatrices, utéro relaxantes. Elles sont utilisées
comme bronchodilatateurs dans l’asthme ou comme agents tocolytiques en gynéco-
obstétrique.
Ex : Salbutamol VENTOLINE®, BRICANYL® (cp, aérosol, sol. Inj.)
Ritodrine PRE-PAR® (cp 10 mg, sol. perf. 50mg/5ml) usage spécifiquement
obstétrical.

2- LES ANTI ADRENERGIQUES

2.1 Substances non spécifiques

- Directs :   ex labétalol TRANDATE® utilisé dans le traitement des poussée
hypertensives ou HTA par phéochromocytome (cancer de la MSR hypersécrétion NA / les
cellules chromaffines conduisant à une hypertension paroxystique, une hyperglycémie
défaillance cardiorénal voire AVC.

- Indirects : ce sont des adrénolytiques agissant par inhibition du stockage de la NA.

Ex : Réserpine TENSIONORME® cp (associée à un diurétique thiazidique,
bendrofluméthiazide) Elle lève les résistances artérielles périphériques. Cet effet
s'accompagne de bradycardie. Parallèlement, elle entraîne une action sédative et
neuroleptique qui semble liée à la déplétion des bioamines centrales et en rapport avec
l'importance des doses administrées.
Alpha Méthyl dopa ALDOMET® (cp 250 mg 500 mg sol. Inj. 250 mg/5 ml) action par 2
(FB négatif) et synthèse de « faux neuromédiateur », l’alpha méthyl NA est utilisé comme
anti HTA d’action centrale.
Autres adrénolytiques par action 2 (FB négatif), clonidine CATAPRESSAN® cp 0,15 mg

21
2.2 Substances spécifiques indifférenciées

-1 2 L'ifenprodil est à la fois 1 et 2-bloquant (le blocage des récepteurs 
présynaptiques augmente la libération de noradrénaline). Il est proposé dans le traitement
de l'artérite des membres inférieurs.
Ifenprodil VADILEX® Cp, Inj

-1 2 regroupent la plupart des bêtabloquants. Ce sont des anti HTA de première
intention (comparables aux diurétiques). Elles présentent une analogie de structure avec la
NA.

2.3 . Substances spécifiques différenciées

- 1 
En bloquant la stimulation des récepteurs 1 périphériques, les antagonistes 1 entraînent :
* une diminution de la vasoconstriction artérielle et veineuse entraînant, une
diminution des résistances périphériques et un abaissement de la pression artérielle,
* une diminution de l'agrégation plaquettaire,
* une facilitation de l'évacuation de la vessie en réduisant la constriction au niveau du
trigone.
En réduisant la stimulation des récepteurs a1 du système nerveux central, les antagonistes
a1 qui traversent la barrière hémato-encéphalique ont un effet sédatif.

Les antagonistes 1 indications vasculaires :

Prazosine L'effet principal de la prazosine est la vasodilatation par antagonisme α1.
Comme elle n'inhibe pas les récepteurs α2 présynaptiques, la noradrénaline endogène
présente dans la fente synaptique freine sa propre libération. MINIPRESS® Cp 1 et 5mg
ALPRESS LP® Cp Elle est indiquée dans le traitement de l'hypertension artérielle,
l'insuffisance cardiaque et les phénomènes de Raynaud qui se manifestent par une
vasoconstriction au niveau des extrémités des membres.
Urapidil A la propriété a1-bloquante de l'urapidil, qui est prédominante, s'ajouteraient
un effet de stimulation sérotoninergique de type 5HT1A et un effet sur les centres
régulateurs de la pression artérielle. L'urapidil est prescrit dans le traitement de
l'hypertension artérielle. Ses effets indésirables sont des vertiges, des céphalées, une
hypotension orthostatique.
Urapidil EUPRESSYL* Gélules, Inj MÉDIATENSYL® Gélules, Inj

Raubasine La raubasine est un α1-bloquant qui est proposé comme anti-ischémique

cérébral, associé à l'almitrine ou à la dihydroergocristine.
Raubasine + Almitrine DUXIL® Cp, Sol buv
Raubasine + Dihydroergocristine ISKEDYL® Cp, Sol buv, Inj

Nicergoline La nicergoline est un 1-bloquant, dérivé de l'ergot de seigle, proposé dans le

traitement de l'ischémie cérébrale, la sénescence, les artérites. SERMION ® Gélules,
Lyophylisat oral

Dihydroergotoxine La dihydroergotoxine désigne une association de dihydroergocornine,

dihydroergocristine, dihydroergocryptine, dérivés de l'ergot de seigle. C'est un antagoniste
a1, qui est de plus agoniste sérotoninergique et dopaminergique. Elle est proposée dans le
traitement de l'ischémie cérébrale et des troubles cérébraux de la sénescence.
HYDERGINE® Cp, Sol buv

22
Dihydroergotamine - Traitement de fond de la migraine. Amélioration des symptômes en
rapport avec l'insuffisance veinolymphatique (jambes lourdes, douleurs, impatience du
primo- décubitus).
Proposé dans le traitement de l'hypotension ortho statique.

Les antagonistes 1 indications urologiques

l'afluzosine, la tamsulosine, la Térazosine agissent préférentiellement au niveau du trigone
vésical, de l'urètre et de la prostate et sont indiqués dans le traitement des manifestations
fonctionnelles de l'adénome prostatique qui sont, notamment, la diminution du jet,
l'augmentation de la fréquence mictionnelle, la pollakiurie nocturne.
Ils peuvent être à l'origine de divers effets indésirables : tendance lipothymique, baisse de
la tension artérielle, tachycardie, asthénie, somnolence.
Afluzosine XATRAL® Cp
La tamsulosine a des propriétés a1-bloquantes proches de celles de l'afluzosine, avec
peut-être une meilleure sélectivité prostatique. Tamsulosine OMIX® Gélules LP
JOSIR ®

Térazosine La structure chimique et les propriétés de la térazosine sont proches de celles

de la prazosine. Sa demi-vie plasmatique est plus longue que celle de la prazosine.
DYSALFA® Cp HYTRINE®

-2  L'inhibition des récepteurs adrénergiques 2 présynaptiques provoque une

augmentation de la libération de noradrénaline avec des conséquences périphériques
(tachycardie, élévation de la pression artérielle) et centrales (excitation, tremblements,
hyperactivité, effet antidépresseur).
La yohimbine est un inhibiteur non spécifique des récepteurs adrénergiques a2
présynaptiques. Elle est proposée dans le traitement de l'impuissance et de l'hypotension
orthostatique. YOHIMBINE HOUDÉ* Cp

-1  Ce sont des substances cardiosélectives

Aténolol TÉNORMINE* Cp, Inj
Acébutolol SECTRAL* Cp, Sol buv, Inj

REMARQUES SUR LES BETABLOQUANTS

Les caractéristiques pharmacologiques sont :

- Analogues structuraux de la NA
- Pouvoir discriminatif ou non
1 
2  posent le problème de terrain
1  cardiosélectivité

- Inversion des effets cardiovasculaire bronchiques et métaboliques de type de la

NA
Risques des substances non spécifiques différenciées   sur les terrains asthmatique,
diabétique, maladie de Raynaud (ischémies périphériques des extrémités), grossesse à
terme.

- Activité sympathomimétique intrinsèque (ASI) ou non

Agonistes partiels diminuent les phénomènes de rebond.
- Activité stabilisant de membrane ou non

23
 Encore appelé effet anesthésique local l’ASM induit un ralentissement des échanges
ioniques à travers la membrane cellulaire. Propriétés qui seront mises à profit dans le
traitement des arythmies.

- Lipophilie et pharmacocinétique
On peut distinguer les ß-bloqueurs liposolubles et hydrosolubles.
les ß-bloqueurs très liposolubles (propranolol et l'oxyprénolol) : résorption rapide par le
tube digestif, biotransformation hépatique- Forte fixation protéique plasmatiques (90% ).
Bonne diffusion dans l'ensemble des tissus longue durée d'action et une demi-vie
plasmatique allongée avec des trisques d’accumulation.

Les ß-bloqueurs hydrosolubles (Aténolol, sotalol) ont les propriétés suivantes :

Faible résorption digestive - peu biotransformés par le foie – faiblement liés aux protéines
plasmatiques.
ils ont un volume de distribution restreint. Une demi-vie plasmatique courte.
Entre ces deux extrêmes, ß-bloqueurs très liposolubles et ß-bloqueurs très hydrosolubles, il
existe des produits intermédiaires comme le pindolol, le céliprolol. Lors du choix d'un ß-
bloquant, il peut être utile de prendre connaissance de ses caractéristiques
pharmacocinétiques.

V. APPLICATION THERAPEUTIQUES

1- En cardiologie – Hématologie
• HTA groupes comme 1 , 2  SNC,  
• Insuffisances cardiaques :   NA Dobutamine, 1 
• Hypotension orthostatiques 1 
• Tachycardies  
• Angor (sauf de prinzmétal)  
• Hémorragies superficielles et fragilités vasculaires 1 
• Insuffisances circulatoires (centrale et périphérique) vasodilatateurs 1 

2- Psychiatrie – Neurologie
• Dépressions IMAO, Tricycliques
• Retard d’éveil de l’enfant : Amphétaminiques
• Migraines, dérivés de l’ergot de seigle ; Vertiges: 1 

3- Pneumologie
Asthme : bronchodilatateurs 2 , (Théophylline)

4- Maladies métaboliques
Obésité : anorexigènes amphétaminiques

5- ORL ophtalmologie
Rhinorrhées et hémorragies 1  ; Glaucome 

6- Gynéco – obstétrique
Utérorelaxation (tocolyse) 2  ; Hémorragies post-partum 1  dérivés de l’ergot de
seigle.
7- Urologie
Difficultés mictionnelles 1 

24
LE SYSTEME DOPAMINERGIQUE

OBJECTIFS DU COURS

A la fin du cours, les étudiant seront capables de :

1 - Décrire la neurobiologie du système de la dopamine ;

2 - Comparer les différents supports biologiques d'action dopaminergique en

précisant leur localisation ;

3 - Citer les effets biologiques du système dopaminergique ;

4 - Décrire les mécanismes d'action moléculaire des différents groupes

pharmacodynamiques du système dopaminergique ;

5 - Citer les utilisations thérapeutiques des groupes pharmacodynamiques du

système dopaminergique.

PLAN
I- INTRODUCTION
II- METABOLISME
1. Biosynthèse
2. Libération
3. Dégradation
III- BIOLOGIE
1. Supports et mécanismes d’action
2. Effets biologiques
IV- INTERETS EN THERAPEUTIQUE
1. Pathologies – Dysfonctionnements
2. Groupes thérapeutiques
V- CONCLUSION

25
I- INTRODUCTION

La dopamine est une monoamine du groupe des catécholamines. C’est le précurseur

endogène de la noradrénaline.
C’est le neurotransmetteur des voies dopaminergiques essentiellement centrales,
intervenant dans l’activité mentale ou la psychomotricité comprenant la coordination des
mouvements, la régulation de la vigilance, de l’humeur. La dopamine participe au niveau
central à la régulation des sécrétions hormonales.
Enfin l’importance du système dopaminergique découle également de l’importance des
interconnexions neuronale avec d’autre système dont il intervient dans la modulation.
Des pathologies psychiatriques et neurologiques résultent du fonctionnement du système
dopaminergique. Des substances pharmacologiques en adéquation avec les supports de
ces pathologies sont mis à profit dans la correction de ces troubles généralement résultant
d’un excès ou un déficit de fonctionnement du système.
La connaissance précise des propriétés pharmacologiques des ces médicaments, est
indispensable dans la prise en charge médicamenteuses de ces pathologies.

II- METABOLISME

1- Biosynthèse Cf. celle de la noradrénaline.

2- Libération
La dopamine, stockée dans des vésicules est libérée à l’arrivée d’influx nerveux au niveau
des terminaisons nerveuses dopaminergiques. Le neurotransmetteur dans la fente
synaptique va pouvoir activer les récepteurs post synaptiques au niveau neuronal ou
d’effecteurs. L’activation de récepteur pré synaptique (D2) diminue la libération du
neurotransmetteur.
3- Dégradation
La DA au niveau de la fente synaptique va être en grande partie recaptée et subie l’action
des enzymes de dégradation (MAOB) ou du COMT. La dégradation du NT transmetteur
peut aussi commencer par l’action du COMT au niveau de la fente.

COMT 3-méthoxy-dopamine MAOb DOPAC = Dihydroxyphényl Acetic

Acid
DA HVA HVA = HomoVanillic Acid
MAOb
DOPAC

III- BIOLOGIE

1- Supports et localisations

La DA va se fixer sur des supports spécifiques pour induire ses effets biologiques. Sur le
plan pharmacologique et biochimique on distingue les récepteurs D1 et D2. Les progrès de
la biologie moléculaire à permis l’éclatement de ces récepteurs en sous-types. La famille D1
comprend les récepteurs D1 et D5 et la famille D2 les récepteurs D2, D3 et D4.

26
 Récepteurs Agonistes Antagonistes Localisations
D1, Dopamine Phénothiazines Système limbique, striatum,
Apomorphine (postsynapytique)
(Agoniste partiel) Butyrophénones
D5 Bromocriptine Hypothalamus, vx, cœur,
(Agoniste partiel)
D2 Dopamine Butyrophénones Système limbique, striatum,
Apomorphine hypophyse, neurones
Bromocriptine sympathiques.
D3 Phénothiazines Système limbique,
Butyrophénones hypothalamus
(présynaptique)
D4 clozapine Système limbique,

2- Mécanisme d’action

La famille de D1 est couplée à une stimulation de Adénylyl cyclase (production d’AMPc) et

une augmentation de la conductance Ca++. (Protéine Gs et Gq).
La famille D2 est couplée à une inhibition de AC, une baisse de la conductance Ca++ et à
une augmentation de la conductance K+.
Le rapprochement entre le mécanisme moléculaire et effet biologique reste à élucider dans
certains cas.

3- Effets biologiques

La dopamine a des effets périphériques et centraux.

 Les effets centraux

Les effets neurologiques centraux et endocriniens de la dopamine sont en rapport avec la
localisation des supports spécifiques dans des voies dopaminergiques suivants :
- Le faisceau mésocortical : D3/D4 > D1/D2, contrôle les effets comportementaux d’ordre
émotionnel. Des perturbations des fonctions verra l’installation des troubles comme
l’euphorie, la mélancolie et la dépression.
- Le faisceau mésolimbique D3/D4 > D1/D2 régule l’humeur (thymie), les émotions, les
éléments relationnels (affection), la motricité. Des troubles pathologiques pouvant résulter
de ce faisceau sont les anxiétés, la dépression, les psychoses (schizophrénie) D2 – D3/D4.
- Le faisceau nigostrié D1/D2 (striatum) D3/D4 (Locus niger) contrôle les mouvements
extrapyramidaux (semi automatiques, non volontaires) avec la participation d’autre NT
comme Ach, le GABA, Ac glutamique.
Pathologie associée à cette voie est la maladie de Parkinson ou le Pseudoparkinson.
- La voie tuberoinfundibulaire (D2), la DA et la 5 HT interviennent dans la régulation de la
vigilance. La DA et la NA interviennent dans le relargage de hormones factors qui va
modifier la sécrétion hormonales périphériques.
La Da va inhiber la sécrétion de la prolactine via + la PIF. La DA et la NA stimulent la
sécrétion des hormones sexuelles et de croissance (inhibition dans l’acromégalie).
La dopamine va provoquer des vomissements en stimulant l’area prostrema (IV ventricule).
En accord avec la NA et l’HA, la dopamine intervient dans la thermorégulation.

27
 Au niveau interneurones, le système dopaminergique occupe une place importante
dans la psychomotricité de par son implication dans la modulation de l’activité
neuronale.
La DA inhiber la libération de NT comme Ach, la NA, GABA Ac Glutamique. Et Stimuler la
libération de la SubP.
L’activité DA est inhiber par le GABA et les ENK et stimulée par la SubP, l’Ac. Glutamique
et les cholecystokinines.

 Effets périphériques

1- Cardiovasculaires la dopamine exerce sur le cœur via les récepteurs

adrénergique un effet cardiotonique avec augmentation du travail cardiaque et du débit
cardiaque. On note une hausse de la systolique et une baisse de la diastolique. Sur les
vaisseaux on enregistre une vasodilatation avec baisse des résistances périphérique et
une augmentation du débit des coronaires. Il en résulte une hypotension.

2- Digestifs, la DA participe avec le système sympathique à la baisse de la motilité du

tractus digestif. La Da entraînerait une baisse de la sécrétion de la motiline. Par activation
des récepteurs dopaminergiques de l’area prostrema et du tractus digestif, la dopamine
provoque des nausées et des vomissements.

3- Rénal, la DA entraîne une baisse de la libération de la rénine et de l’aldostérone, on

note une augmentation de la diurèse par vasodilatation et par diminution de la réabsorption
du sodium.

4- Ganglions végétatifs, la DA, par le biais d’un hétéro récepteur avec le système
cholinergique module l’activité sympathique (baisse).

5- Rétine, la DA participe à la vision de couleur.

IV – PHARMACOLOGIE DOPAMINERGIQUE

Les propriétés physico chimiques des substances interférant avec le système

dopaminergique permettent de distinguer les substances agissant au niveau périphérique et
des substances à action centrale. Les substances à action centrale encore appelées
psychotropes possèdent la capacité de pouvoir traverser la barrière hémato- encéphalique
ou de passer la barrière enzymatique (exemple de la dopamine dégradée par la dopa
décarboxylase au niveau périphérique).

Psychotropes
Ce sont des substances qui agissent sur le SNC par le tropisme avec celui –ci. Elles
interagissent avec l’activité mentale pour modifier le tonus psychique qui peut être excité,
dévié, déprimé.
Cette activité a deux composantes :
- Vigilance ou psychomotricité concerne la mémoire, l’apprentissage, les activités
veille – endurance, les mouvements. Elle est appelée activité nootique et détermine les
médicaments à préfixe noo.
- Humeur, qui consacre les relations avec l’entourage : gaîté /tristesse, mélancolie,
anxiété, dépression, affectivité. On parle d’activité thymique et les médicaments portent le
préfixe Thymo.

28
L’humeur ou la vigilance peut être stimulée, déviée déprimée ou régulée. On distingue alors
les Psychotropes :
- stimulants ou analeptiques
- dépresseurs ou leptiques
- déviants ou dysleptiques
- régulateurs ou isoleptiques.

Classification des Psychotropes par DALAY et DENICKER

1- Psychoanaleptiques = stimulants
- Nooanaleptiques ex amphétaminiques.
- Thymoanaleptiques antidépresseurs

2- Psycholeptiques = sédatifs
- Nooleptiques = hypnotiques
- Thymoleptiques anxiolytiques mineurs, neuroleptiques

3- Psychoisoleptiques = régulateurs
-Nootique/thymique ex : sels de lithium, carbamazépine

4- Psychodyleptiques
-Nootique/thymique : énivrants, stupéfiants, hallucinogènes.

5- Psychostimulants
Effets mineurs (caféine, ac glutamique ac phosphorique

MEDICAMENTS DOPAMINERGIQUES

1- Agonistes ou Dopaminergiques

- Indirectes
La l-DOPA, précurseur biologique de la dopamine, va être transformée au niveau
périphérique et central en dopamine par la dopa décarboxylase (DDC). L’utilisation en
thérapeutique de la l-dopa se justifie par le fait que la dopamine ne traverse pas la barrière
hémato- encéphalique. Malheureusement, seul 1 % de la dose administré parvient au
niveau central. 90 % est dégradée par la DDC et la MAO au niveau intestinal et 9 % par la
DDC et COMT au niveau sanguin et certain tissu.
Pour augmenter la quantité de L-dopa atteignant le cerveau, on lui associe des inhibiteurs
de la DDC :
• Benzéraside : L-dopa + benzéraside LEVODOPA, MODOPAR
• Carbidopa : L-dopa + Carbidopa SINEMET

Amantadine MATADIX (Antiviralcontre le virus influenzae A), elle est utilisée dans le
traitement de la maladie de parkinson ou le pseudoparkinsonien des neuroleptiques. Elle
augmente la libération et de inhibe la récapture de la DA. Son effet anti parkinsonien est
moins efficace que la L-dopa et la bromocriptine.

IMAO et antidépresseurs non IMAO,

29
 IMAOb Sélégine PRENYL La Sélégine est utilisée en monothérapie au début de la
maladie, elle permet de différer le recours à la dopathérapie. En association, elle renforce
l'action de la lévodopa permettant ainsi une diminution de sa posologie. Par ailleurs la
sélégiline prolonge l'efficacité de la dopathérapie.

Amphétaminiques qui inhibent la récapture de la dopamine. Ce sont des

psychoanaleptiques

- Directes = agonistes dopaminergiques

Les agonistes dopaminergiques ont des effets cardiovasculaires, antiparkinsoniens,

émétisants et inhibiteur de la sécretion de la prolactine
• Dobutamine DOBUTREX est un stimulant cardiaque adrénergique et
dopaminergique. La dobutamine est un agent inotrope dont l'activité résulte d'une
stimulation des récepteurs adrénergiques cardiaques. Les effets sur les paramètres
cardiaques sont modérés et inférieurs à ceux de l'isoprénaline. On note une faible élévation
de la pression artérielle liée à la compensation de l'augmentation du débit cardiaque par la
baisse concomitante des résistances vasculaires périphériques.
La Dobutamine est utilisée dans les situations de bas débit au cours ou après chirurgie
cardiaque ou consécutifs au choc d'origine toxi- infectieuse, à un infarctus du myocarde.

• Piribedil TRIVASTAL Vasodilatateur périphérique, agoniste dopaminergique, le

piribédil stimule les récepteurs à la dopamine et les voies dopaminergiques cérébrales. Il
est utilisé dans les artériopathies chroniques des membres inférieurs, les ischémies en
ophtalmies et comme antiparkinsonien.

• Dérivés l’ergot de seigle

- Bromocriptine PARLODEL , agoniste D1 D2, elle est utilisée en traitement substitutiF

dans la maladie de parkinson. Elle inhibe la sécrétion hypophysaire de la prolactine et
est utilisée à cet effet dans les troubles hormonaux (stérilités, aménorrhées,
galactorrhée). Ses effets secondaires cardiovasculaires et neurologiques limitent son
emploi comme inhibiteur de la montée laiteuse.
- Lisuride DOPERGINE, Pergolide CELANCE ont les mêmes indications que la
bromocriptine. Le lisuride est utilisé dans le traitement de la maladie de Parkinson. Il est
aussi employé comme inhibiteur de la montée laiteuse après l'accouchement et en
endocrinologie dans le traitement des troubles liés à une hyperprolactinémie
(galactorrhée, gynécomastie).

• Apomorphine, APOKINON extraite de la morphine elle stimule les récepteurs D1

et D2. Elle utilisée comme émétisant pour provoquer des vomissements chez des
personnes ayant absorbé par voie orale des toxiques (non corrosifs pour le tractus digestif).
Elle est aussi utilisée comme antiparkinsonien lors des fluctuations de l’efficacité de la
dopathérapie (effet on-off). Son action est de courte durée et les effets secondaires
périphériques digestifs peuvent être éviter par une prise antérieure et concomitante de
dompéridone (antagoniste dopaminergique périphérique).

30
2- Les antagonistes dopaminergiques

- Indirects : inhibiteurs de la dopadécarboxylase (carbidopa, bezerazide)

- directs : blocage des récepteurs DA
Les récepteurs périphériques et centraux sont similaires et la spécificité d’action dépendra
des caractéristiques pharmacocinétiques des molécules.
Les antagonistes centraux sont des neuroleptiques utilisés dans le traitement des
psychoses et de la schizophrénie (associée à des symptômes productifs : délires,
hallucinations…).
Les neuroleptiques ont trois effets principaux, un effet sédatif (utilisé dans les états
maniaques / D1- post synaptique), un effet antidélirant (en cas de production) et un effet
incisif (en autisme, par inhibition du FB négatif via D2- pré synaptique).

Les neuroleptiques sont aussi utilisés comme co-analgésiques dans le traitement de

certaines douleurs intenses.

Classification des neuroleptiques :

• Selon un critère chimique on peut classer les neuroleptiques en :
- Phénothiazines : Chlorpromazine LARGACTIL (Cp, Sol buv, Inj)
- Butyrophénones : Halopéridol HALDOL (Cp, Sol buv, Inj)
- Benzamides : Sulpiride DOGMATIL (Cp, Gél, Sol buv, Inj).
- Divers : clozapine LEPONEX Schizophrénies chroniques sévères ou
d'intolérance majeure aux neuroleptiques classiques.
• Selon la clinique
- Incisifs : Triflupéridol TRIPERIDOL , Thiopropérazine MAJEPTIL
- Sédatifs : Levomépromazine NOZINAN, Chlorpromazine LARGACTIL
- Mixte ou polyvalents : Halopéridol HALDOL , Flufénazine MODITEN

Les effets secondaires des neuroleptiques sont de types

- neurologiques (sédation, somnolence, extrapyramidaux  trihexiphénidyle
ARTANE , akinésie (rareté, lenteur des mouvements) pseudoparkinsonisme
tremblements de repos d’attitude, rigidité.
- Digestifs : effets atropiniques (sécheresse buccale, constipation)
- Cardiovasculaires (hypotension orthostatique /effet alpha 1 lytique)
- Endocriniens, hyperprolactinémie (galactorrhée, gynécomastie, aménorrhée,
baisse de la libido..), prise de poids.

Les antagonistes périphériques sont généralement des antiémétiques ou des

stimulants de la motricité digestive. Les effets secondaires somnolence, diarrhée,
hypotension, des symptômes extrapyramidaux (de type neuroleptique = dystkinésie)
pouvant survenir particulièrement chez l'enfant et l'adulte jeune.

• Dompéridone MOTILIUM, PERIDYS cp , solution buvable. Appartient au groupe

des butyrophénones et traverse très peut la BHE. Elle est utilisée en traitement préventif ou
curatif des nausées vomissements et des certaines dyspepsies liées à un trouble de la
motilité, des reflux gasto-oesophagiens. Elle renforce, régularise la motilité gastroduodénale
sans modifier les sécrétions.
• Métoclopramide PRIMPERAN (Cp, inj, sol buv Suppo), Alizapride PLITICAN (Cp,
Sol buv, inj) sont des dérivés benzamides. Ils traversent facilement la barrière hémato
encéphalique et produisent des effets secondaires de type neuroleptique (dyskinesies
aiguës surtout chez l’enfant). Elle augmente la motricité digestive.

31
 • Métopimazine VOGALENE (Cp, Gt, inj, Suppo), phénothiazinique.

V- APPLICATIONS THERAPEUTIQUES

PATHOLOGIES

Déficit de fonctionnement :
- Parkinson, dégénérescence des neurones dopaminergiques nigrostriés. Ce qui se
traduit par un déficit de DA au niveau du striatum et la levée de l’action modulatrice
(inhibition) des neurones cholinergiques. Au niveau on note des manifestations à type de
tremblements au repos, une rigidité musculaire, une hypokynésie (lenteur des mouvement)
ou une akinésie.
Manifestations démentielles accompagnent sont souvent associées à la maladie de
parkinson.

Le traitement consistera à une thérapie de substitution (l-dopa) ou à donner des agonistes

dopaminergique (bromocriptine) ou faciliter la libération ou augmenter le taux de la fente.
- Hyperprolactinémie. La sécrétion de la prolactine par hypophyse est contrôlée de
façon tonique par l’hypothalamus par le moyen du PIF. La dopamine stimule la libération
de PIF prolactine releasing Inhibtor Factor et indirectement baisse la sécrétion de la PRL.
L’hyper prolactinemie peut être post-partum, consécutive à un adénome (cancer) avec des
conséquences comme la galactorrhée, stérilité par aménorrhée ou anovulation baisse de
la spermatogénèse.
Le traitement de l’hyperprolactinémie se fera par activation de la voie du PIF en
activant sa sécrétion par des agonistes dopaminergiques (Bromocriptine, - Lisuride) Avec
pour objectif d’éviter l’engorgement lacté chez une femme ayant perdu son bébé, de rétablir
une fertilité ou d’empêcher le développement d’un cancer.

Excès de fonctionnement :
• Psychoses (schizophrénie = altération de la personnalité marquée la l’anxiété, les
délires et hallucinations (production) associant ou non l’agressivité. Le malade n’en est pas
conscience. Elle est due à une hyperactivité dopaminergique.
Selon le pôle on donnera des antagonistes D1 présynaptiques = sédatifs ou des D2 post
synaptiques = incisifs ou mixte (anti productifs).
• Reflux gastroduodénal – vomissement par stimulation de la CTZ et des récepteurs
au niveau digestifs.

INTERETS EN THERAPEUTIQUES DES SUBSTANCES DOPAMINERGIQUES

1- Cardiovasculaire
Tonicardiaque : Dopamine et dobutamine
Antiischémiques : Piribedil

2- Psychiatrie
Psychoses = neuroleptiques (sédatifs/incisifs)
Dépressions : IMAO et non IMAO (non spécifiques)

3- Neurologie
Antiparkinsoniens : L-dopa et agonistes dopaminergiques

32
4- Gastro-entérologie
Emétiques Apomorphine (Toxicologie)
Antiémétiques : Dompéridone, Neuroleptiques (cancéreux, femme enceinte..)

5- Hormonologie
Hyperprolactinémie (stérilité) - Montée laiteuse. Bromocriptine.

VI- CONCLUSION
Les substances dopaminergiques sont les médicaments de choix dans le traitement de la
maladie de Parkinson, des psychoses de par le dysfonctionnement du système
dopaminergique comme support de ces pathologies. Malheureusement ce sont des
traitements à long cours sinon à vie dans le cadre de la maladie de Parkinson. Les effets
secondaires doivent être connus afin de procéder à leur correction. Le traitement de la
maladie de parkinson reste confronté à la fluctuation des effets des substances mais aussi
à la baisse de l’efficacité de la dopathérapie.

33
 PHARMACOLOGIE DU GABA

OBJECTIFS DU COURS

A la fin de ce cours, les étudiants seront capables de :

1 - Décrire la neurobiologie du système du gaba ;

2 - Comparer les différents supports biologiques d'action gabaergique en précisant

leur localisation ;

3 - Citer les effets biologiques du système gabaergique ;

4 - Décrire les mécanismes d'action moléculaire des différents groupes

pharmacodynamiques du système gabaergique ;

5 - Citer les utilisations thérapeutiques des groupes pharmacodynamiques du

système gabaergique.

PLAN DU COURS

INTRODUCTION

I/ NEUROTRANSMISSION
1. Neurotransmetteur : synthèse - Libération - Biodégradation
2. Récepteur GABA : site récepteurs- site GABA
II/ NEUROBIOLOGIE
1. Effecteurs
2. Effets GABA : SNC, SNP
III/ PHARMACODYNAMIE GABA
1. Facilitateurs GABA
2. Agonistes GABA
3. Antagonistes GABA
IV/ APPLICATIONS THERAPEUTIQUES

CONCLUSION

34
INTRODUCTION
Dans le SNC, il existe des acides aminés dont la concentration est élevée. Il s'agit
notamment du glutamate et du GABA qui sont assimilés à des neurotransmetteurs. Ils
participent au contrôle des décharges neuronales. L'inhibition de ces décharges est
assurée par le GABA et la glycine et son activation par les acides glutamiques et
aspartiques. Le GABA est un acide 4-amino-butanoïque disposant d'une fonction amine
primaire en position γ avec absence dans la chaîne de carbone asymétrique. Ce qui
confère à la molécule une souplesse rotative. Le GABA est le neurotransmetteur inhibiteur
et modulateur du SNC. Il est impliqué dans certaines affections telles que l'épilepsie, la
chorée de HUNTINGTON, la maladie de PARKINSON, certaines affections psychologiques.
Le GABA interagit avec d'autres neurotransmetteurs du SNC (DA) et a une activité
extrapyramidale.

I/ NEUROTRANSMISSION
NH2
HOOC-CH2-CH2-CH-COOH
C Acide Glutamique

BIOSYNTHESE
- CO2 GAD

HOOC-CH2-CH2-CH2-NH2
GABA

BIODEGRAGDATION GABA-T

- NH2

HOOC-CH2-CH2-CH-CHO Aldéhyde semi-succinique

NADH
NAD
NAD
NADH

HOOC-CH2-CH2-COOH HOOC-CH2-CH2-CH2OH
Acide succinique Acide gamma hydroxybutyrique

Cycle de KREBS
 Métabolisme intracérébral
Métabolisme du GABA

35
 O COOH
C-CH2-CH2-CH
H2N Glutamine NH2

NH3+
Glutaminase Gluta.
syntét. CO2
NH3+ COOH GAD GABA
HOOC-CH2-CH2-CH Vit. B6 HOOC-CH2-CH2-CH2-NH2
Glutamate NH2 GABA-T

- NH2

HOOC-CH2-CH2-CHO HOOC-CH2-CH2-CO-COOH
Alpha céto
Aldéhyde semicuccinique
NAD glutarate
Déshydrogénase

NADH Cycle de
HOOC-CH2-CH2-COOH
Ac. succinique KREBS

HOOC-CH2-CH2-CH2OH
Ac. gamma OH-Butyrique

Oxalo-acétate

Glucose Pyruvate

II/ NEUROBIOLOGIE

Récepteurs du GABA
Macromolécule avec 4 sous unités centré sur un canal chlore (ionophore du chlore).
Tétramère 2α +2β et plusieurs sites de fixation : GABA, Benzodiazépine, Gabamoduline,
Barbiturique, Picrotoxine.
2 sous récepteurs : GABA A couplé au canal Chlore et GABA B métabotropique

36
Site Rc GABA Agoniste Antagoniste Localisation - effets
SNC
Hyperpolarisation cellulaire
GABA A (Cl-) Mucimol Bicuculine Role du site BDZ
Post et Progabide inositol, hypoxanthine et
présynaptique gabamoduline
AMPc inhibition du SNC avec
répercussions périphériques
SNP rein, médullosurrénale,
estomac, trompes fallope, îlot
de Langerhans, muscles striés.
GABA B, non Cl- Baclofène Ac. δ Amino Inhibition du Ca, K+, PL A2 ,
présynaptique Progabide valérique inhibition autoRc, inhibition
Phaclophène héréro Rc /DA; système
sympathique

GABA = système inhibiteur SNC (cervelet, substance noire, striatum, hypothalamus, cortex,
médullaire)
GABA  interneurone
Agonistes et facilitateurs ; Action centrale et périphérique

GABA
GABA
Barbituriq
Moduline
Cl-

BDZ

Picrotoxine

β α

α β

α Sous unité site GABA

β sous unité BDZ

Schéma du récepteur GABAergique

Effets GABA
Diminution de l'excitabilité du SNC s'opposant ainsi à l'acide glutamique
Sédation centrale avec conséquences périphériques
Hypnose (sommeil)
Anxiolyse

37
Anticonvulsivant
Myorelaxation analgésie
Augmentation du seuil d'excitabilité. Humeur, thermorégulation hormones (-DA)
Effets périphériques
Rein, médullosurrénales, TD, trompes de Fallope, îlot de Langerhans.
Hypotension, bradycardie (via arc baroréflexe)
Coagulation (via vitK et synthèse des facteurs II, VII, IX et X)
Autorégulation; hétérorégulation
Inhibition des neurones (humeur et vigilance)
Mouvements ioniques stimulateurs
Détoxification NH3 du SNC

Pathologies liées au GABA

Epilepsie; maladie de Parkinson; Chorée de Huntington; Maladie d'Alzheimer; dépression,
schizophrénie; troubles du sommeil; anxiétés.

III. PHARMACODYNAMIE
AGONISTES
Progabide GABRENE® utilisé dans les épilepsies rebelles
Site GABA et Rc rétrocontrôle présynaptique
Baclofène LIORESAL® s'oppose à la spasticité
Facilitateur GABA
- BDZ et apparentés : Diazépam (VALIUM®), Tétrazépam (MYOLASTAN®),
Clonazépam (RIVOTRIL® ), Clobazam (URBANYL®)
- Hypnotiques (BDZ à T1/2 court ou moyen)
- Anticonvulsivants (épilepsie, tétanos) = BDZ à T1/2 long
- Anxiolytiques mineurs (T1/2 long)
- Myorelaxants : s'oppose à la contracture musculaire (T1/2 long)
Carbamazépine (TEGRETOL®)
Synthèse et libération dibenzazépine = antidépresseur imipraminique
Anti-épileptique (médicament majeur)
Isothymorégulateur
Zopiclone (IMOVANE®) Zolpidem (STILNOX®) = hypnotiques
- Inhibiteur de la dégradation du GABA
Dérivés de l'acide valproïque = acide valproïque et valproate de Na : DEPAKINE®,
DEPAMIDE®
Traitement de toutes les formes d'épilepsie
Vigabatrin (SABRIL®) épilepsie rebelle
- Inhibiteur de la recapture
Barbituriques : entraîne une ouverture directe du canal Cl-
Neuroleptiques : Phénothiazine et Butyrophénones
- Stimulants de la libération du GABA
Diphényl hydantoïne, PHENITOINE, DIHYDAN
Mouvement NA+, Ca2+ : médicament majeur de l'épilepsie
Stabilisant de membrane cellulaire  antiarythmique
Antagonistes du GABA
Flumazémil via BDZ (ANEXATE®)
ImidazoBDZ
Traitement des intoxications BDZ, interruption d'anesthésie BDZ

IV. UTILISATIONS THERAPEUTIQUES DES MEDICAMENTS GABA

38
1. Neurologie
- Epilepsie : agonistes, facilitateurs : Diazépam, clonazépam, clobazam, phénobarbital,
phénytoïne, dérivés ac. Valproïque
- Troubles du sommeil : difficultés d'endormissement, réveils nocturnes, réveils matinal
précoce Barbiturique T1/2 bref et moyen (secobarbital)
BDZ T1/2 bref et moyen Nitrazépam, Flunitrazépam, Triazolam, Temamzépam,
Estazolam
- Spasticité : T1/2 bref ou dérivé nitré Tétrazépam, baclofène
- dyskinésies : iatrogènes par le L-Dopa et neuroleptiques
chorée de Huntington  BDZ, Progabide, Baclofène
- Anxiété : BDZ et apparentés
2. Psychiatrie
Dépressions : carbamazépine, dérivé, ac. Valproïque
Alzheimer : Progabide, Baclofène

39
 LE SYSTEME DE L’HISTAMINE

OBJECTIFS

A la fin de ce cours, les étudiants seront munis d'outils nécessaires pour :

1 - Décrire la neurobiologie du système de l'histamine ;

2 - Comparer les différents supports biologiques d'action histaminergique en

précisant leur localisation ;

3 - Citer les effets biologiques du système histaminergique ;

4 - Décrire les mécanismes d'action moléculaire des différents groupes

pharmacodynamiques du système histaminergique ;

5 - Citer les utilisations thérapeutiques des groupes pharmacodynamiques du

système cholinergique.

PLAN DU COURS

INTRODUCTION

I METABOLISME DE L'HISTAMINE

II BIOLOGIE DE L'HISTAMINE

III MEDICAMENTS DE L'HISTAMINE (PHARMACODYNAMIE)

IV INTERETS THERAPEUTIQUES

CONCLUSION

40
INTRODUCTION

Ce système ne provient pas seulement d'un neurone et sa biologie est en relation avec sa
localisation qui peut être centrale ou périphérique. C'est par excellence le type de
substance endogène impliquée dans différentes pathologies allergiques. Ainsi, l'histamine
est impliquée dans plusieurs pathologies dont la thérapeutique est basée sur l'activité de
l''HA. Plus précisément, il s'agit de l'interaction de ces substances et du métabolisme de
l'HA. Le mécanisme d'action fait appel à des récepteurs qui diffèrent par l'activité
déclenchée.

I METABOLISME DE L'HISTAMINE

L'histamine provient de voie neuronale et d'éléments sanguins tels que les mastocytes.
Cette histamine peut également provenir des substances avariées (aliments). Elle peut
traverser la barrière intestinale quand elle est associée à des amines de putréfaction. Elle
se rencontre donc dans différents tissus où elle entraîne des phénomènes allergiques
(immunologiques ou non).

1 - Synthèse

COOH
CH2-CH
CH2-CH2-NH2
NH2
HN N HDC HN N
Vit B6
Histidine Histamine

2 - Stockage – libération
La libération peut être faite à partir des neurones histaminergiques
L'HA peut aussi être libérée par les mastocytes. Dans les structures sanguines, l'HA est
associée à l'héparine et à une protéine qui donne une forme inactive. Au cours des conflits
Ag- Ac, la résultante peut être la dégranulation du mastocyte entraînant la libération de l'HA
qui est impliquée dans les allergies, les inflammations.

Ag Ac (IgE) Mastocytes HA

LT, PGs, PAF,

ALLERGIES Enzyme FCT

3 - Dégradation
C'est l'histaminolyse qui peut se passer au niveau central ou périphérique.

41
Au niveau périphérique : Action de l'histaminase qui va entraîner 3 types de réactions :
- désamination oxydative qui donne une amide et de l'acide
- l'acétylation de l'amine primaire ou d'une méthylation
Au niveau central :
- Transméthylation sur l'amine secondaire sous l'action de l'histamine méthyl
transférase. On obtient la méthyl-histamine qui, sous l'effet d'une oxydation produit
un aldéhyde et un acide. La méthyl-histamine peut également subir l'action de la
MAO de type B pour donner un dérivé du noyau imidazolé. Les histaminases sont
stimulées par le cortisol et sont inhibés par la sérotonine, l'isoniazide et d'autres
antihistaminiques qui interviennent au niveau de l'histamine méthyl-transférase.

Les récepteurs
On identifie 3 types de récepteurs liés à la stéréochimie de la molécule.
H1 : responsable des allergies, de l'inflammation. Actions centrales. Ce récepteur est
caractérisé par des antagonistes qui ont un groupe fonctionnel éthylène diamine.
H2 : sécrétions digestives acides. Effets centraux. Les antagonistes sont des molécules à
fonction thio-urée, imidazolé.
H3 : ce sont des autorécepteurs qui permettent la régulation de l'HA. Agoniste = méthyl
histamine.

III BIOLOGIE DE L'HISTAMINE

Les effets observés sont de types centraux ou périphériques.
1. Périphériques
Action orientée sur la musculation lisse (intestinale et respiratoire)
- bronches : contraction par action sur les Rc H1 participation aux manifestations
asthmatiformes (dyspnée, toux, bronchospasme). Ces Rc de l'histamine sont dits des
Rc d'irritation. Ils provoquent une hyperréactivité bronchique en relation avec les
systèmes sympathique et parasympathique.
- Au niveau nasal, éternuement, rhinorrhée, bouchement nasal.
- Intestin : contraction de l'intestin qui peut conduire à une occlusion intestinale via le Rc
H1.
- Utérus : le muscle peut être touché entraînant une utéro-relaxation (utérus gravide) par le
Rc H2.
- Cardiovasculaire : Vaisseaux (hypotension et hypertension). Mais on observe
généralement une contraction des artérioles et des veinules responsable de stase
sanguine qui peut entraîner des éléments de choc.
Capillaire : dilatation avec augmentation de la perméabilité capillaire qui produit des
oedèmes.
Cœur : l'HA diminue la conduction intracardiaque avec hypotension favorisée par la
dilatation capillaire. L'HA provoque une dilatation coronarienne et augmente le débit.
On peut observer les effets chronotropes et inotrope positifs entraînant tachycardie et
élévation de la pression artérielle.
- Digestif : participation à la sécrétion des sucs digestifs (HCl). Cette sécrétion acide est
surtout liée au Rc H2. Cette stimulation peut entraîner une agression de la muqueuse
digestive qui va participer à l'installation des ulcères gastroduodénaux. Ces ulcères
vont s'aggraver par les contractions. Il y a également augmentation de la sécrétion
salivaire, pancréatique, intestinale et lacrymale.

42
Effets centraux
Régulation de l'activité mentale avec une modification du comportement psychomoteur.

H1 Sédation
H2 Excitation

L'HA participe à l'activité végétative périphérique. Effet dypsigène par H1; anorexigène par
H1, H2 et émétisant. Participation à l'augmentation de la TA (H1), thermorégulation (hypo
par H, H2) et une oligo-urie. Chez certaines espèces, l'histamine provoque l'ovulation. L'HA
est un agent de la nociception se traduisant par la douleur, les prurits.

L'HA est un important médiateur de l'allergie (localisée ou généralisé; immédiate ou

retardé). Cette allergie peut intéresser la peau, l'appareil broncho-pulmonaire ou l'ensemble
de l'organisme. Cette allergie est le résultat d'un conflit Ag-Ac. La 1ère agression est une
sensibilisation. La 2nd provoque l'allergie. Les pathologies impliquées sont :
 asthme, rhinites, maladies broncho-pulmonaires, manifestations digestives,
oedèmes.
 l'inflammation : réaction de défense de l'organisme vis-à-vis d'une agression. Si la
réaction devient importante, on observe des pathologies (œdème, douleur, chaleur,
rougeur). On observe également une stase sanguine. L'inflammation d'abord aigue peut
évoluer vers une inflammation chronique avec une atteinte articulaire.

IV PHARMACODYNAMIE
Des substances peuvent interférer avec le métabolisme de l'HA et avoir un intérêt dans les
pathologies où l'HA intervient. Différents types de substances en rapport avec les types de
Rc . il existe des substances histaminergiques; ce sont des médicaments qui favorisent ou
s'opposent à l'action de l'HA.

1. Les histaminergiques
L'HA elle même n'est pas utilisée cas très agressive. Seuls les dérivés sont utilisés.
La betazole (HISTAGLOBINE) utilisé pour la désensibilisation.

2. les antihistaminiques
Indirects
- Les inhibiteurs de la synthèse de l'HA. Ce sont en particulier les inhibiteurs de la
synthèse de l'histamine décarboxylase. Tritaqualine (HYPOSTAMINE) utilisé pour
diminuer le taux d'HA endogène
- Les antidégranulants mastocytaires. Ce sont des stabilisants de membranes. Les β
bloquants qui inhibent la libération de l'HA.
Ex. le cromoglycolate sodique (LOMUDAL, LOMUSOL)
- la méquitazine (PRIMALAN) bloque les Rc H1 et doué d'effet anticholinergique. Le
Kétotifène (ZADITEN) utilisé dans le traitement de l'asthme.
Directs
Le groupe des anti-H1 : antiallergiques. Ce sont des anti-histaminiques classiques. La
classification se fait en fonction de leur structure chimique. Ces substances provoquent
également une sédation du SNC .Ce qui est à l'origine de somnolence, alourdissement et
des effets pondérigènes. Dans certains cas, intolérances digestives à type de brûlures. Ce
sont des substances anticholinergiques centrales :
 Les phénothiazines
• Prométhazine (PHENERGAN). Antihistaminique; provoque la somnolence.
• Alimémazine (THERALENE). Traitement des toux allergiques.

43
 Les dérivés de l'éthanolamine
• Diphénydramine NAUTAMINE
• Déménhydrate DRAMAMINE
• Chlorphénoxamine SYSTRAL
• Clémastine TRAVEGYL
 Les propylamines
• Dexchlorphéniramine POLARAMINE. Il existe une forme antitussive
• Triprolidine ACTILON, retrouvé dans ACTIFED
• Astémizole HISMANAL. Ce médicament n'entraîne pas de sédation du SNC, donc
pas de somnolence.
• Terfenadine TELDANE. Pas de somnolence.

 Les pipéridines
• Pimetixène CALMIXENE. Traitement de la toux allergique

 Les pipérazines
• Cyclizine
• Buclizine

 Les anti H1 pondérigènes

ils interfèrent avec la sérotonine et l'acétylcholine.
• Cyproheptadine PERIACTINE
• Pizotifène SANMIGRAN

Les anti-H2
Ce sont des médicaments qui s'opposent à l'hypersécrétion acide. Utilisation dans le
traitement des ulcères gastroduodénaux.
La cimétidine TAGAMET
La ranitidine RANIPLEX ; AZANTAC
La nizatidine NIZAXID Effet croissant
La famotidine PEPDINE
Ces médicaments entraînent une cicatrisation des ulcères gastroduodénaux.

V INTERETS THERAPEUTIQUES
Utilisation des substances dans les pathologies où interviennent l'HA :
1. Pneumologie : traitement des bronchopathies où l'HA se présente comme élément
allergique, à l'origine de la pathologie
2. Dermatologie : traitement des pathologies dermiques allergiques telles que les dermites,
prurits allergiques.
3. Ophtalmologie : traitement des conjonctivites allergiques.
4. gastroentérologie : ulcère gastroduodénaux

On utilise les substances histaminergiques comme antiallergiques dans les allergies

générales, dans les états cachectiques.

CONCLUSION

44
L'histamine est une substance endogène et un neuromédiateur intervenant dans les
pathologies inflammatoires et allergiques, pathologies digestives. Un certain nombre de
substances interfère avec le métabolisme de l'HA trouvant leur utilisation dans le traitement
des pathologies où intervient l'HA.

45
LE SYSTEME A SEROTONINE

OBJECTIFS
Ce cours développera votre capacité à :

1 - Décrire la neurobiologie du système de la sérotonine ;

2 - Comparer les différents supports biologiques d'action sérotoninergique en

précisant leur localisation ;

3 - Citer les effets biologiques du système sérotoninergique ;

4 - Décrire les mécanismes d'action moléculaire des différents groupes

pharmacodynamiques du système sérotoninergique ;

5 - Citer les utilisations thérapeutiques des groupes pharmacodynamiques du

système sérotoninergique.

PLAN DU COURS

INTRODUCTION

I METABOLISME DE LA SEROTONINE
1. Biosynthèse – stockage
2. Libération – biodégradation
3. Récepteurs 5HT

II BIOLOGIE DE LA SEROTONINE
1. Effecteurs 5HT
2. Effets 5HT

III PHARMACODYNAMIE DE LA SEROTONINE

1. Agonistes 5HT
2. Antagonistes 5HT

IV APPLICATIONS THERAPEUTIQUES

CONCLUSION

46
INTRODUCTION

Le système sérotoninergique est l'ensemble des niveaux de l'organisme qui utilise la

sérotonine comme substance endogène. La sérotonine ou 5 hydroxytryptamine (5HT) est
une monoamine dérivée d'un noyau indolique. C'est une substance ubiquitaire. Elle se
retrouve dans de nombreux fruits comme les bananes, les avocats, mais aussi dans les
venins d'animaux. C'est une amine biogène endogène à la périphérie (tractus digestif) par
action métabolique (elle agit comme hormone sur les vaisseaux périphériques) et
neurotransmetteur du SNC (neurones). Elle a de multiples activités physiologiques : voies
ascendantes (dépression) et descendantes (médiateur de l'inflammation). La sérotonine est
stockée dans les plaquettes sanguines et co-libérée avec d'autres substances. Le terme de
sérotonine vient du fait que cette substance entraîne une contraction des vaisseaux. Elle
intervient dans la coagulation sanguine. Les propriétés de la sérotonine sont ainsi mises à
profit dans le traitement de pathologies.

I METABOLISME

La synthèse se fait essentiellement dans les cellules chromatophiles de la paroi intestinale.

Le précurseur est le L-tryptophane.

CH2-CH-COOH HO
NH2 Tryptophane CH2-CH-COOH
N
Hydrolase NH2
H
Tryptophane N
H
5 Hydroxytryptophane
5 HTDécarboxylase
HO Vit B6
CH2-CH2-NH2

N
H

Stockage et libération
Le stockage se fait dans les granules neuronales (vésicules). Sous l'action de Na +, Ca2+, de
la température, la sérotonine nouvellement synthétisée est captée par les plaquettes
sanguines qui les stockent. Elle est ensuite libérée à l'agrégation plaquettaire avec la
somatostatine, la substance P, la VIP (polypeptide vasoactif intestinal). La 5HT est re-
captée par pompe. La libération se fait dans les fentes neuronales et au niveau des
effecteurs.
NB : la co-existence de neurones avec substance P, tyrosine, VIP, somatostatine, releasing
hormone, ACh en périphérie et NA dans le SNC provoque des pathologies lorsqu'il y a une
co-libération des toutes ces substances.

47
Dégradation

Sérotonine -O-glucuronide Sérotonine -O-sulfate

HO Sulfotransférase

Glucuronyl
transférase CH2-CH2-NH2

MAO
N -acétyl N (neurone)
transférase
H
5 Hydroxy-indol acétaldéhyde
N-acétyl sérotonine Aldéhyde
réductase
Acide 5 -OH 5 Hydroxytryptophol
Mélatonine indole acétique

Les récepteurs
Classiquement, on reconnaît 2 types de récepteur : les Rc D qui entraînent une contraction
directe de l'iléon de cobaye et les Rc M qui provoquent la contraction via l'ACh libérée.
Actuellement, on individualise 3 types de récepteurs : 2 post synaptiques et 1 pré
synaptique. 5HT1, 5HT2 et 5HT3. Les deux derniers étant respectivement les récepteurs D
et M.
5HT1 ou S1 : haute affinité pour la 5HT et faible pour les antagonistes. Il existe 4 sous
types. 5HT1A à 5HT1D. Localisation dans le SNC et SNP.
5HT1A, 5HT1B et 5HT1D fonctionnent à l'Adényl cyclase alors que 5HT1C fonctione par
dépolarisation membranaire grâce à l'ouverture du canal chlore via le phosphatidyl
inositol.
5HT2 ou S2 est un groupe homogène couplé au phosphatidyl inositol. Elle présente une
forte affinité pour les antagonistes.
5HT3 ou S3 est un récepteur couplé à un canal ionique
5HT4 ou S4 augmente la production de l'adényl cyclase et de l'AMPc.

48
Récepteurs Agonistes Antagonistes Effets

5 HT1 5HT (fort) Pindolol (faible) SNC et périphérie

- 5HT1A (pré, Buspirone Équilibre psychique
Post) Pindolol Méthysergide (thymie), anxiolyse,
- 5HT1B (autoRc) Méthysergide, hypothermie, sommeil, 
- 5HT1C Miansérine prise des aliments,
Métergoline Ergotamine vasodilatation, hypotension
- 5HT1D Inhibition SNV.
(fort) SNC et périphérique
5HT (faible) Cyproheptadine Vasoconstriction,
5HT2 (post syn) méthyl-5HT Kétansérine hypertension, hyperthermie,
LSD Mmiansérine hallucination, équilibre
Méthysergide psychique (thymie),
agrégation plaquettes
5HT3 Métoclopramide SNC et périphérie (P∑).
(A – B – C) Méthyl-5HT Hypotension, nociception.
5HT4 Cisapride SNC, glandes digestives et
motilité

II BIOLOGIE DE LA SEROTONINE

Les effets de la sérotonine sont nombreux et complexes.

1. Système Nerveux Central

 Psycho activité : vigilance/humeur
- comportements : alimentation (anorexigène), mémoire, diminution du désir
sexuel, veille/sommeil.
- Humeur : excitation (# dépression), émotion, anxiété, antipsychotique
- Nociception : contrôle des relais du SNC (enképhaline)
- Régulation : sympathique et parasympathique. Thermorégulation ()
- Psychodyslepsie (hallucinogène) : LSD25

 Vomissements Rc 5HT3

2. Périphérie
 Cardiovasculaire
Hypotension, bradycardie (5HT3) puis hypertension, tachycardie (5HT2). La vasodilatation
provoque une hypotension prolongée (S1).
Vasoconstriction des gros vaisseaux (# migraines)
 Paquettes
Agrégation, formation du clou plaquettaire
 Muscles lisses, sécrétion, motricité
Vaisseaux sanguins relaxation), intestin, utérus, bronches (contraction via l'ACh),
vomissements
 Inflammation, douleur

Effets digestifs de la sérotonine

49
Augmentation du péristaltisme et contraction par effet direct sur le muscle lisse et par effet
indirect sur les neurones entériques.
Contraction bronchique et utérine (faible chez l'Homme)
Vaisseaux sanguins
• Vasoconstriction par action directe (5HT2A).
• Vasodilatation des gros vaisseaux par 5HT1 par :
- Activation de l'endothélium vasculaire (action du nitro-oxyde)
- Inhibition noradrénergique des neurones sympathiques
- Effet direct sur le muscle lisse
• Microcirculation
- dilatation des artérioles
- contraction des veinules
- augmentation de la pression des capillaires avec fuite de liquides
- augmentation de la perméabilité capillaire aux protéines
• Pression artérielle
- augmentation initiale par vasoconstriction des gros vaisseaux puis diminution
par dilatation artériolaire et perte du volume sanguin

Plaquettes sanguines
Agrégation si vaisseaux lésés. Si vaisseaux sanguins, vasodilatation avec amélioration de
la circulation.
SNC : Inflammation

Divers : Nociception stimulée

III PHARMACODYNAMIE DE LA SEROTONINE

1. Agonistes
Ils sont utilisés comme antidépresseurs, anxiolytique, analgésiques, anorexigènes (contre
l'obésité).
Antidépresseurs
 Par augmentation du taux de sérotonine
 Augmentation de la synthèse de 5 hydroxytryptophane : Prétonine QUIETIM
 Inhibition de la recapture
- tricycliques : clomipramine ANAFRANYL, amitriptyline LAROXYL, ELAVIL
- 3ème génération : Trazodone (PRAGMAREL; fluvoxamine FLOXYFRAL
 Inhibition de la dégradation de la MAOA : toloxatone HUMORYL
Ces médicaments sont utilisés dans le traitement des dépressions endogènes ou exogènes
si baisse du taux 5HT.
Les molécules spécifiques sont sans effet anticholinergique (effets secondaires des
tricycliques). Ex. Buspirone BUSPAR, Doxépine SINEQUAN = anxiolytique non
benzodiazépine.

Antalgiques
Certains de ces antidépresseurs sont utilisés contre les douleurs chroniques comme le cas
des cancers. Ce sont des co-antalgiques de palier 3. Ex. : amitriptyline.

Anorexigènes (contre l'obésité)

Mise à profit d'effet agoniste 5HT. Adjuvant de régime restrictif, absence d'effets
psychostimulants amphétaminique. Ces médicaments présentent un intérêt chez la

50
personne obèse hypertendu, insuffisant cardiaque ou chez l'enfant. Les substances de ce
groupe allongent le temps de saignement, et diminuent le sommeil paradoxal.

2. antagonistes sérotoninergiques
* les dérivés de l'ergot de seigle
- Ergotamine
Anti-sérotoninergique mais agoniste partiel adrénergique voire dopaminergique. Elle
inhibe la recapture de la sérotonine et de la NA. Son effet est potentialisé par la
caféine. Utilisé dans le traitement de la crise migraineuse. Les effets secondaires
sont à type de céphalées, troubles circulatoires, ergotisme (lors d'association avec
des antibiotiques comme les macrolides), émétique.
Contre-indication : HTA, Angor, artérite
Précaution d'emploi : syndrome de RAYNAUD, femme allaitante.
Retrouvé dans les spécialités comme GYNERGENE (caféine) ; MIGWELL

- La dihydroergotamine (DHE) SEGLOR

antisérotoninergique agoniste partiel α-adrénergique et sérotoninergique. Utilisé
dans le traitement de la crise migraineuse, vertiges,épistaxis.

- La méthysergide DESENYL dérivé hémisynthétique. Antisérotoninergique le plus

puissant. S'oppose à la vasodilatation donc traitement de la crise migraineuse ;
antiagrégant plaquettaire et antidégranulant mastocytaire. Traitement de fond de la
migraine résistant aux autres traitements car entraîne des fibroses rétro péritonéales
en cas d'utilisation prolongée. D'autre part, il peut être responsable d'accidents
immunologiques.

* Autres antagonistes
- Pizotifène SANMIGRAN
Antisérotoninergique, dérivé tricyclique utilisé d'abord comme antidépresseur, anti-H1 et
anticholinergique. Traitement anti-migraineux, traitement des bronchopathies
obstructives, orexigène pondérigène.
- Oxétorone NOCERTONE
Antisérotoninergique et α1 bloquant, antihistaminique. Entraîne la somnolence.
- Dimétotiazine MIGRISTENE
Antisérotoninergique, antihistaminique et antidopaminergique. Proche des
neuroleptiques, antiémétique
- Cyproheptadine PERIACTINE
# 5HT2 ,# H1 et anticholinergique. Antiprurigineux, antiallergique, orexigène
pondérigène sédatif.
- Kétansérine
# HTA, # HA, # DA, # α1 adrénergique, traitement HTA, Maladie de RAYNAUD
- Clozapine LEPONEX
#5HT3, antiémétique dans les traitements de cancers.

NB : # = anti ; marque l'opposition

IV MEDICAMENTS DU SYSTEME DE LA SEROTONINE

1. en Psychiatrie

51
 + Antidépresseurs (psychoanaleptiques). Traitement des dépression endogènes et
exogènes :
- IMAO non sélectifs thymériques
- NON IMAO imipraminiques
- NON IMAO non imipraminiques
+ Anxiolytiques majeurs (psycholeptiques)
- Neuroleptiques (# psychoses)
- Anxiolytiques non benzodiazépines Buspirone, Doxépine

2. en Neurologie
+ Co-antalgiques
- antidépresseurs tricycliques
- neuroleptiques tiapride TIAPRIDAL
+ Anti-migraineux
Traitement de crise # Traitement de fond
Ergotamine Dimétotiazine
DHE méthysergide
Oxétorone Pizotifène

3. Maladies métaboliques
+ Obésité
anorexigènes non amphétaminiques :
Dexfenfluramine ISOMERIDE, DL fenfluramine PONDERAL
+ Cachexie - Convalescence
orexigènes : cyproheptadine, pizotifène
anti histaminique, anticholinergique

4. Cardiologie
+ Ischémies (périphériques, centrales)
naftidrofuryl PRAXILENE,
+ HTA, kétansérine.

5. en Hématologie
Kétansérine, perspectives

6. en Gastroentérologie
Antiémétique utilisé en cancérologie : granisétron KYSTRIL Cp 1mg, anti 5HT3
Ondansétron ZOPHREN Cp 4mg et 8 mg.

52
 LES EICOSANOÏDES : PROSTAGLANDINES ET LEUCOTRIENES

OBJECTIFS DU COURS

A l'issue de ce cours, les étudiants pourront :

1 - Décrire la neurobiologie du système des prostaglandines et leucotriènes ;

2 - Comparer les différents supports biologiques d'action des PG et LT en précisant leur

localisation ;

3 - Citer les effets biologiques du système des PG et LT ;

4 - Décrire les mécanismes d'action moléculaire des différents groupes

pharmacodynamiques du système des PG et LT ;

5 - Citer les utilisations thérapeutiques des groupes pharmacodynamiques du système des

PG et LT.

PLAN DU COURS

INTODUCTION

I METABOLISME DES PROSTAGLANDINES ET LEUCOTRIENES

1. Structure
2. Biosynthèse

III MECANISMES D'ACTION DES EICOSANÏDES

IV AGENTS PHARMACODYNAMIQUES DES EICOSANOÏDES

V EFFEETS BIOLOGIQUES DES EÏCOSANOÏDES

VI UTILISATIONS THERAPEUTIQUES DES EÏCOSANOÏDES

CONCLUSION

53
INTRODUCTION

Les prostaglandines et les leucotriènes font partir des autacoïdes, substances qui sont
formés au moment de l'action. Ils sont appelés eicosanoïdes : dérivés d'acides gras
originaires de la membrane cellulaire. Ce sont des acides gras poly-insaturés en C20 dont
l'acide arachidonique qui est en C20 : 4. Ils jouent un rôle biologique important dans
l'organisme en tant que substance ubiquitaire, produit sur place pour agir in situ. Il y a 2
groupes de substance : les prostaglandines et les leucotriènes. Le métabolisme de l'acide
arachidonique est complexe et aboutit à des dérivés lipidiques qui se comportent comme
médiateur ou modulateur de nombreuses propriétés dans diverses fonctions biologiques de
l'organisme. Il s'agit de prostaglandines (PG E ; PG I 2 et TX A2). La terminologie
prostaglandine vient de la croyance que cette substance est originaire de la prostate.
Les leucotriènes : acides gras hydroxy-peroxylés et hydroxylés. Ils engendrent des radicaux
libres agressifs pour les tissus.

8 5 COOH

11
14
Acide Arachidonique

A coté des éicosanoïdes, les médiateurs lipidiques comprennent : PAF Acétate, acides
phosphatidiques et lysophosphatidiques.
Les prostaglandines et leucotriènes sont ubiquitaires. Elles ont une action in situ sur le SNC
et SNP. Elles sont de ce fait impliquées dans de nombreuses pathologies dont les allergies
et l'inflammation.

I METABOLISME DES PROSTAGLANDINES ET LEUCOTRIENES

1. Structure
Ce sont des acides gras en C20 à noyau cycloheptane et 2 chaînes latérales en C7 et C8
avec 2, 3 ou 4 doubles liaisons. Ce qui donnent différentes séries :
PG1 = 1 double liaison
PG2 = 2 doubles liaisons
Les PG dérivés de l'acide arachidonique ont 2 doubles liaisons et sont les plus importantes
(série 2). Les PG 3 et 4 dérivent d'acide gras en C20 à 5 et 6 doubles liaisons.
Selon la nature du noyau, on distingue des PG A, B, C, D, E, F. les séries E et F sont les
plus courantes (fonction cétone et hydroxyle)

54
 O R1
HO R1

HO R2
PGE (Etherosoluble) HO R2

PGF2 alpha
F = Phosphate soluble
alpha = position du OH
O
8
COOH

12 15
HO
OH
PGE2

Les thromboxanes (TXs) comportent un noyau heptagonal oxane. Le dérivé de l'acide

arachidonique le TXA2.

R1
o
O R2
TXA2

Les PGI sont des molécules bicycliques à pont oxygène. Le dérivé de l'acide arachidonique
est PGI2

2. Synthèse
La synthèse des éicosanoïdes se passe dans tous les tissus sauf les globules rouges
Précurseur
Acide arachidonique (AA) des phospholipides membranaires. C'est un précurseur immédiat.
La libération se fait à partir des phospholipides de la membrane par hydrolyse enzymatique
des phospholipides par la phospholipase A2 dont l'activité est modulée par le Ca2+
intracellulaire (inhibition par les AIS), la phospholipase C au niveau des plaquettes.
La transformation de l'AA en endopéroxydes intermédiaires PGG2 et PGH2 sous l'action
d'une cyclo-oxygenase et en acide hydropéroxylés par les lipo-oxygénases.
Les strutures de biosynthèse sont les plaquettes, les leucocytes, les cellules endothéliales,
au niveau des poumons, rein, muscles lisses. Ce sont les lieux de localisation des produits
de synthèse.

55
 Phospholipides
(Membranes cellulaires)

Phospholipase A2 (hydrolyse)
AIS Ca2+ (stimulus)

ACIDE ARACHIDONIQUE

Cyclo-oxygenase 5 (12 et 15)

AINS (oxydation+cyclisation) lipoxygenase

Endoperoxydase
PGE2 (Instable) Acides hydroperoxylés
Peroxydase Acides
(réduction) hydroxylés
PGH2 LTA4 (instable)
glutathion hydrolyse
Isomérase prostacycline Tx synthétase transférase LTB4 oxydation
synthétase
LTC4
PGI, PGE2 PGI, PGE2 Peptidase
TXA2 Métabolites
PGF2 ac. glutamique
Hydrolyse
inactifs
Oxydation LTD4
Réduction
glycine
6 céto PGF2
Métabolites LTE4
TX B2
inactifs Ac. glutamique
(inactif)
LTF4

Catabolisme
Il a lieu dans de nombreux tissus : poumons, foie, rein. S'il se passe au lieu de synthèse,
l'action est alors locale. Le transfert des produits se fait à travers la membrane cellulaire
pour son catabolisme par les enzymes cytosoliques. L'élimination est principalement rénale.

Les cyclo-oxygénases
2 types : Cox 1 (activateur) et Cox 2 (inhibiteur). De plus en plus, l'existence d'une Cox 3
serait mise en évidence. Ces enzymes catalysent l'oxygénation et la cyclisation de l'acide
arachidonique en endopéroxydes PGE2 instable qui, sous l'action d'une peroxyde donnent
des endopéroxydes PGH2 avec production de radicaux libres oxygène et hydroxyle.
PGH2 produit des dérivés : PGI (PGE2 – PGF2α) sous l'action d'isomérase.
PG (PGI2) par action de la prostacycline synthétase
TX (TXA2) grâce à une thromboxane synthétase

Les lipoxygénases
Il y a différents types :
- 5 lipoxygénase (position de l'oxydation) des polynucléaires. Il y a formation d'acide
hydropéroxylé (HPETE) converti en acide hydroxylé (HETE) puis en leucotriène A4
(LTA4) : 4 doubles liaisons.
- 2 lipoxygénase qui aboutit à la formation d'autres substances
- LTA4 qui donnent LTB4 par hydrolyse
LTC4 par conjugaison avec le glutathion
LTD4 et E4 par hydrolyse progressive du glutathion
LTF4 par réincorporation d'acide glutamique dans E

56
LTC4 et LTD4 et peut-être E4 (les peptidoleuctriènes) sont les principes actifs du SRSA
impliqués dans les réaction anaphylactiques.

II MECANISMES D'ACTION DES EICOSANÏDES

 Les sites de fixation au niveau de la membrane déterminent les propriétés

pharmacologiques. Il existe des récepteurs pour les PGE et PGF 2, les Rc PGI2 et des Rc
pour les TXA2 (activités par les endopéroxydes cycliques)
 Les récepteurs des LT
 PGE et PGI2 ont pour 2nd messager l'AMPc ; le GMPc pour le PGF2α
PGF2 et LTB4 sont couplés à un ionophore et augmente la perméabilité au Ca 2+ entraînant
une augmentation intracellulaire du Ca2+. Il y a alors activation de nombreuses enzymes
Ca2+-dépendant directement ou via la calmoduline (calciprotéine).

III AGENTS PHARMACODYNAMIQUES DES EICOSANOÏDES

Inhibiteurs de synthèse des éïcosanoïdes

Inhibiteurs de la phospholipase A2 : AIS
Inhibiteurs des cyclo-oxygénases : AINS
Inhibiteurs Tx synthétase : antithrombique (en étude)
Inhibiteurs de la prostaglandine synthétase : réactif de laboratoire = Tanylcypromine
(TYLCIPRINE®)
Inhibiteurs de la lipoxygénase : réactif de laboratoire
Substances interférant avec les récepteurs : agoniste et antagonistes.

IV EFFEETS BIOLOGIQUES DES EÏCOSANOÏDES

Les écosanoïdes ont de nombreuses activités. Ce sont des médiateurs chimiques de

l'anaphylaxie et de l'inflammation.

1. Effets cardiovasculaires
PGE et PGI : vasodilatateurs puissants (artérioles, sphincters précapillaires et veinules).
Elles entraînent une dilatation des différents territoires vasculaires et coronaires des parties
rénale, cérébral, mésentérique, musculaire et pulmonaire. Ce qui est à l'origine
d'hypotension α ; augmentation des débits régionaux, augmentation du débit cardiaque
avec tachycardie réflexe.
PGF2α : effets variables selon le territoire et l'espèce. Elles provoquent surtout une
vasoconstriction.
Les endopéroxydes (précurseurs des PG) sont vasoconstricteurs s'opposant ainsi à la
vasodilatation.
Les thromboxanes A2 : vasoconstriction
Les leucotriènes : vasoconstriction responsable en partie de l'augmentation de la pression
artérielle, exsudation plasmatique, microcirculation.

2. Effets sanguins
PGI2 : inhibition in vitro de l'agrégation plaquettaire. PGE1 et PGD2 sont également
antiagrégant s'opposant à PGE2 qui est proagrégant à faible dose et antiagrégant à forte
dose.

57
Les endopéroxydes cycliques et thromboxanes A2 sont de puissants inducteurs de
l'agrégation plaquettaire.
PGE2 : effet variable en fonction de la dose. Si faible dose, proagrégant plaquettaire et si
forte dose, antiagrégant.
LTB4 : chimiotactisme des polynucléaires

3. effets bronchiques
PGF2 α est un puissant agent contracturant des fibres lisses bronchiques. Elle peut
entraîner un bronchospasme.
PGE1 et PGE2 sont plus tôt broncho-dilatateurs

4. Effets utérins
Cet effet est variable en fonction de l'imprégnation humorale.
- utérus non gravide : PGF2α : contraction alors que les PGE2 entraînent une relaxation.
- utérus gravide : PGF2α et PGE2 provoquent la contraction. Elles augmentent l'amplitude et
la fréquence des contractions. La sensibilité utérine augmente avec l'évolution de la
grossesse. NB : il y a stimulation de la synthèse des PG.

5. Tractus digestif
PGE et PGF2α : contraction des fibres longitudinales. Les PGE provoquent une relaxation
des fibres circulaires alors que les PGF2 α favorisent la contraction.
Les leucotriènes : contraction de l'estomac et du colon
PGE : - Inhibition de la sécrétion gastrique (basale ou stimulée)  de volume de la sécrétion
acide et de pepsine.
- Vasodilatation et cytoprotection de la muqueuse digestive gastrique par
augmentation de la sécrétion du mucus (mucine).
PGE2 et PGF2 α interfèrent avec le mouvement hydroélectrolytique. Ce qui peut créer des
diarrhées.

6. Effets sur les reins

En rappel, la synthèse des PG à ce niveau se fait dans les médullosurrénales et leur
dégradation dans le cortex.
PGE2 et PGI2 : vasodilatation rénale avec natriurèse et kaliurèse. (Le furosémide pourrait
agir par augmentation de la sécrétion des PG).
PGI2, E2 et D2 : sécrétion de la rénine par le cortex rénal. Effet anti-ADH.

7 Système nerveux central

PGE, >F : sédation et baisse de la psychomotricité. Effet anticonvulsivant, anti-nociceptifs,
potentialisation de l'analgésie morphinique. Elles augmentent la température par les
pyrogènes (aires pré optiques et hypothalamus antérieur). Pendant la fièvre, augmentation
des PGE1 dans le LCR. Il y a modulation de la transmission de la noradrénaline (inhibition
pré synaptique).

8. Effets endocriniens et métaboliques

PGE2 : augmentation du taux circulant d'ACTH, STH, prolactine, gonadotrophines.
Production de stéroïdes surrénaliens et d'insuline.
PGF2 : lutéolytique par inhibition β de la réponse ovarienne aux gonadotrophines
circulantes. Effet abortif (+ utérocontraction).
PGE : inhibition de la lipolyse (basale ou stimulée), insulino+ sur les glucides, mobilisation
du Ca2+ osseux. Tout ceci via le CATN.

58
9. PG, LT et inflammation
En association avec les autres facteurs, ces substances jouent un rôle important dans la
réaction inflammatoire.
PGE2 et PGI2 :
- érythème par vasodilatation. Augmentation de la perméabilité des vaisseaux. Les LT
participent à la formation de l'œdème.
- Potentialisation des effets algogènes des médiateurs de la douleur
LTB1 et LTB4 : chimiotactisme des PNN et des PNE
LTB4 : migration transendothéliale des leucocytes. Effets synergiques avec les PG dans les
différentes phases de la réaction inflammatoire.
Libération par les mastocytes, SRSA : conflit Ac-Ag

V UTILISATION THERAPEUTIQUE DES EÏCOSANOÏDES

1. cardiovasculaire
 Maintien temporaire de l'ouverture du canal artériel chez le nouveau-né à anomalie
cardiaque : PGE1 (PROSTINE VR®) alors que les AINS (indométacine) provoquent la
fermeture du canal.
 PGE>PGI2 : traitement des artérites des membres inférieurs de la maladie de RAYNAUD
 PGI2 : utilisation pour prolonger la vie des plaquettes (circulation extracorporelle). Leur
action est brève. Ce qui nécessite une perfusion. Il existe des analogues synthétiques plus
stables ILOPROST®
Effets secondaires : nausées, diarrhées, vomissements.
 Prévention des thromboses (aspirine)

2. Gastroentérologie
 PGE : cytoprotection importante de la muqueuse gastrique. Diminution de la sécrétion
gastrique acide.  Cicatrisation des ulcères.
Il existe des dérivés synthétiques : Misoprostol CYTOTEC®, enprostol FUNDIL®,
GARDRINE® Arbaprostil qui sont d'administration per os.
Les effets secondaires sont de type diarrhée surtout pour arbaprostil. Ils sont contre
indiqués chez la femme enceinte car ocytociques.

3. Gynéco obstétrique
 PGF2 α, PGE entraîne des contractions utérines : effet ocytocique. Les dérivés
synthétiques sont utilisés pour provoquer des IVG.
- 1er trimestre de la grossesse : dilatation du col pour faciliter l'aspiration du contenu
utérin
- 2ème trimestre : avortement thérapeutique où l'aspiration n'est plus praticable et
ocytocine inefficace. Gemeprost (PGE1) CERVAGEME® ; sulprostone (PGE2)
NALADOR 500®
4. Inflammation
4.1. Anti-inflammatoires stéroïdiens : corticostéroïdes
spectre anti-inflammatoire large. Nécessité de l'intégrité cellulaire.
Récepteurs intra cytoplasmiques  mise en jeu de protéines, # PLA2/lipocortine;
stabilisation de la membrane des lysosomes (inhibition de la formation des fibroblastes) ;
immunodépression ; antiallergiques.
Inhibition des IgE dépendant de l'HA des PN :  synthèse de EC du SRAA  catabolisme de
bradykinine ; diminution du flux des cellules sanguines dans la zone inflammatoire.
S'oppose à l'inflammation aigue ou chronique.
ACTH. Tétracosactide

59
- Cortisol ou hydrocortisone qui provient du cortisone

OC-CH2OH

OH
HO
1
3
O

Cortisone

- dérivé du cortisone = Prednisone CORTANCYL®. Puissance anti-inflammatoire 4 fois

supérieur à l'hydrocortisone.

4.2. Anti-inflammatoires non stéroïdiens

Inhibition de la cyclo-oxygenase : système enzymatique complexe (PGs synthétase qui
comprend les cyclo-oxygenases et les peroxydases). Il y a 3 mécanismes :
- inhibition réversible par compétition avec l'acide arachidonique ou l'enzyme : Acide
méfénamique, oxicams, ibuprofène
- l'inhibition irréversible par dénaturation de l'enzyme. Il y acétylation covalente du site
actif de l'enzyme : aspirine, indométacine
- l'inhibition indirecte (non compétitive) par blocage des radicaux libres : paracétamol,
phénylbutazone
La cyclo-oxygenase active peut produire des acides radicalaires par élimination d'un
hydrogène radicalaire et devient ainsi inactive.
L'acide radicalaire entraînent la cyclisation de l'acide arachidonique, puis l'enzyme inactive
rend l'hydrogène et devient PGE2.
Les radicaux libres sont inactivateurs de la cyclo-oxygenase et autre enzyme. Ils
provoquent des lésions tissulaires.

5. Neurologie
Analgésie et anti-hyperthermique. AINS (co-analgésique Palier I), analgésique,
antipyrétique (paracétamol), analgésique pur.

60
 LES SYSTEMES IONIQUES

OBJECTIFS
Ce cours vous permettra de :

1- Décrire le rôle des mouvements ioniques pour le fonctionnement biologique de

l'organisme.

2- Citer les différents systèmes ioniques avec des exemples

3- Décrire les caractéristiques pharmacodynamiques des différents systèmes

ioniques

4- Comparer les mécanismes d'action des différents systèmes ioniques

5- Décrire les propriétés pharmacodynamiques des différents systèmes ioniques

6- Comparer les applications thérapeutiques des substances des différents systèmes

ioniques

7- Citer les groupes pharmacologiques des systèmes ioniques en thérapeutique

PLAN DU COURS

INTRODUCTION

I LES SYSTEMES IONIQUES

1. Pompes ATPases dépendants
2. Canaux passifs potentiels dépendants
3. Canaux actifs de co-transfert

II BIOLOGIE DES SYSPTEMES IONIQUES

1. Rôle de la membrane cellulaire
2. Potentiel de repos cellulaire
3. potentiel d'action cellulaire
4. Métabolisme cellulaire
5. Transport de substances

III PHAMACODYNAMIE DES SYSTEMES IONIQUES

1. Substances des pompes actives
2. Substances des canaux passifs potentiels dépendants
3. Substances des canaux de co-transfert

IV APPLICATIONS THERAPEUTIQUES

CONCLUSION

61
 INTRODUCTION

Certains médicaments développent leur activité thérapeutique suite à l'interaction sur la

répartition des éléments ioniques de part et d'autre des membranes cellulaires. Pour une
cellule, le type de répartition ionique entre le compartiment intracellulaire est à la base du
fonctionnement de cette cellule avec répercussion tissulaire et de l'organisme tout entier. Il
existe ainsi un échange entre le milieu extracellulaire et le milieu intracellulaire par la mise
en action de système ionique couplé ou non à des systèmes de neurotransmetteurs ou
d'hormones endogènes. Cet échange permet à la cellule d'être en état actif ou inactif
(fonctionnement). Il existe deux systèmes ioniques régulateurs des échanges ioniques :
 Systèmes ioniques à pompes actives ATPase dépendante, nécessitant de l'énergie.
 Systèmes ioniques à canaux ou ionophores qui nécessitent de l'énergie (canaux de co-
transfert) ou non (canal passif) ou électrogenique.
Ces systèmes de mouvements ioniques sont situés dans la membrane cellulaire et sont la
cible d'information biologique. Leur dysfonctionnement engendrent des situations
pathologiques. Les substances pharmacodynamiques capables d'interférer sur les
systèmes ioniques sont utilisées comme médicaments en thérapeutique pour le traitement
de ces pathologies. Leur non spécificité ionique engendre des effets secondaires parfois
redoutables en thérapeutique.

I LES SYSTEMES IONIQUES

Deux types de système : canaux ioniques (ionophores) et pompes ioniques.

2.1 Systèmes à pompes

Systèmes à pompe ATPase membranaire, transfert actif d'ions, électrogène
Na+/K+ ATPase
Cette pompe permet le maintien d'un gradient transmembranaire en ions Na +
(extracellulaire) et K+ (intracellulaire)
L'énergie de fonctionnement est apportée par l'hydrolyse de l'ATP. 1 ATP permet le
transport actif de 3 Na+ extrus contre 2 K+ intrus. Ce qui entraîne la polarisation négative du
milieu intracellulaire d'où le caractère électrogène de la pompe.
Le gradient conditionne le transport d'acides aminés, de glucose et de Ca 2+ à travers la
membrane.
La pompe maintient un potentiel de repos : cellule au repos (0 à -100 mV)
 Cellules excitables : conductance K+ et faible action de la pompe. Cellules nerveuses,
cardiaques et musculaires.
 Cellules non excitables : pompe dépendante. Cellules sanguines, polynucléaires
(neutrophiles, mastocytes).
Cible de la pompe = glucosides cardiotoniques et facteur ouabaïne-like.
 Toute augmentation intracellulaire de Na+ entraîne l'augmentation de l'activité de la
pompe par augmentation de la phosphorylation.
 Toute augmentation extracellulaire de K+ entraîne l'augmentation de l'activité de la pompe
par déphosphorylation. Ce qui est responsable de l'hyperpolarisation.
La chute d'ATP entraîne une diminution de l'activité de la pompe. C'est le cas des cellules
ischémiques ou anorexique. Il y a dépolarisation.

62
La pompe est modulée par des substances endogènes de nature protéique ou lipidique.
Ouabaïne like (digitaline endogène), calmoduline, canrénone = agent partiel # pompe et
#aldostérone.

La pompe H+/K+ ATPase

Localisée au niveau de la cellule gastrique, les cellules bordantes pariétales. Elle a pour
effet la production d'acide. Il y a échange de K+ de la lumière contre H+. Augmentation
importante de H+ (106) dans l'estomac. Support ion Mg2+ et K+.
 Pharmacologie anti-ulcéreuse par utilisation de l'oméprazole MOPRAL qui diminue la
sécrétion de l'acide gastrique.
Action par métabolisme, le sulphénamide crée des liaisons disulfures avec la pompe et
entraîne une altération de la pompe avec diminution de la sécrétion dans la lumière
gastrique.

Ca2+ ATPase
Modulation par le Mg2+ et la calmoduline : phospholambane.
Extrusion Ca2+ maintien de la concentration. Réticulum sarcoplasmique. 1ATP pour 2 Ca2+.
Muscle squelettique, muscle lisse, muscle cardiaque.
AMPc entraîne une augmentation du phospholambane
Pompage accru du Ca vers le réticulum. C'est le cas des papavériniques

2.2 Les canaux ioniques ou ionophores

Les canaux à co-transport actif

Ils nécessitent de l'énergie fournie par le mouvement d'un ion qui suit son gradient
électrochimique. Il s'agit généralement de Na+. Peut entrer 2 à 3 ions.
Le Na + pénètre dans la cellule suivant son gradient. Il permet le transfert d'autres ions :
- Na+/K+/Cl- dans les branches ascendantes de l'anse de Henlé des tubules rénaux
- Na+/H+ dans les TCD (# pseudo anti-aldostérone)
- Na+/Ca2+ dans les contractions musculaires
- Na+/Cl- dans l'intestin
- Na+/K+ dans les hématies
- Na+/I- dans les cellules thyroïdiennes
Ce mécanisme peut également transférer des acides aminés, des vitamines, des glucides
par absorption intestinale.

Les canaux à potentiel dépendants

- Transfert passif sans énergie.
- La capacité est supérieure à celle des pompes. Il y a une sélectivité ionique : Na +, K+,
Ca2+, Cl-, HCO3-
- Cinétique de fonctionnement spécifique. Ouverture ou activé, fermeture ou inactivé sont
les deux formes du canal.
- Sensibilité à des ions, molécules spécifiques, toxines.

Les canaux Na+

Neurones, myocarde. La dépolarisation rapide entraîne la genèse et la conduction d'un PA.
Le stimulus dépolarisant permet l'ouverture du canal et l'entrée massive. inhibition par les
anesthésiques locaux, la tétradotoxine. Stimulation par la batrachotoxine, la vératrine
(Veratrum album) l'aconitine, les toxines polypeptidiques du scorpion d'Afrique, le DDT, les
pyréthrénoïdes.

63
 Médicaments : anesthésiques locaux, anti-arythmiques, quinidines
Les canaux Ca2+
Le Ca permet la motilité cellulaire, la division cellulaire, la conduction nerveuse, la sécrétion
et le métabolisme. Plusieurs types de canaux :
- Les canaux L : localisés dans les myocytes squelettiques, cardiaques, lisse et
les neurones. Ils sont inhibés par la dihydropyridine, les benzothiazines, les
arylalkylamines.
- Les canaux T : plus rapides. Sensibles aux dihydropyridines
- Les canaux N, intermédiaires situés sur les neurones.
Il existe des canaux liés à des récepteurs (NA, ACh). Ce sont des ionophores qui jouent le
rôle de second messager.
Les canaux K+
Ce sont des canaux de fuite. Ce canal permet à K + de s'écouler hors de la cellule selon le
sens décroissant de son gradient de concentration. Ce qui conduit à une sortie nette de K +.
milieu intracellulaire électriquement négatif par rapport au milieu extracellulaire. Le potentiel
de membrane crée, retarde le mouvement de K+ par le canal de fuite vers l'extérieur et pour
une certaine valeur du potentiel, la tendance de sortie de K+ selon le gradient de
concentration est compensée par la tendance d'entrée due au gradient électrique.

NB : Ces canaux peuvent être couplés à des récepteurs d'autres substances ou

neurotransmetteurs : Ca2+ et Rc nicotinique de l'ACh ; K+ et Rc muscarinique ACh ; Site
GABA et Cl-

Tableau 1 : Nature et localisation des pompes et canaux ioniques

Les différents systèmes Types Localisation

Systèmes à pompe Na+/K+ ATPase Presque toutes les cellules
ATpasique K+/H+ATPase Cellules gastriques
Ca2+-Mg2+ ATPase Réticulum endoplasmique
Transport actif, Na+/K+/Cl- BAAH*
co-transport, Na+/H+ TCD
contre Na+/Ca2+ Myocarde, neurone,
Systèmes transport granulocytes
à Canaux +
Na /HCO3 - TCP
Na+ Neurones, myocarde, divers
K+ Cœur, neurones, muscles
Potentiel Cl- SNC
dépendant Lents Myocytes, neurones
Ca2+ Intermédiaires Neurones
rapides Myocarde
* BAAH = Branche Ascendante de l'Anse de Henlé

III BIOLOGIE DES SYSTEMES IONIQUES

Les mouvements et répartitions ioniques de part et d'autre des membranes cellulaires
permettent le fonctionnement des cellules, organes ou organisme tout entier. Le
fonctionnement biologique, dans de nombreux cas met en jeu des échanges ioniques à
travers les membranes cellulaires grâce à des canaux ou ionophores, ou pompes qui
fonctionnent selon des mécanismes actifs ou passifs. La conséquence est une répartition
des ions de part et d'autre de la membrane, régulée par la membrane cellulaire grâce à son
état de perméabilité sélective. Ces transferts ioniques sont nécessaires au développement
des activités de la cellule : excitation, contraction, sécrétion, division.

64
1. Rappels sur la structure et le rôle de la membrane cellulaire
Nature protéique. Les molécules sont assemblées par des interactions non covalentes en
bicouche :
 Les molécules lipidiques sont organisées en bicouche constituant une barrières
relativement imperméables au flux de la plupart des molécules hydrosolubles et aux ions.
 Les molécules protéiques sont dissoutes dans la bicouche lipidique et interviennent dans
le fonctionnement membranaire tels les transferts d'ions ou de molécules spécifiques, les
réactions enzymatiques membranaires, les fonctions de récepteurs et la transmission de
signaux de médiateurs chimiques.
 Canaux ioniques : ouverture ou fermeture. Passage actif par le biais de la pompe ATPase
et co-transport. Passage passif potentiel dépendant.
Il y a une DDP de part et d'autre de la membrane liée à des gradients de concentrations
ioniques.

Structure de la membrane plasmique

2. Potentiel de repos cellulaire

Maintien du potentiel de repos (-2 à 200 mV), fonction des espèces.
Pompe Na+/K+ ATPase dépendant
Canal K+ (passif)

Pompe Na+/K+ ATPase dépendant

Pompage actif de Na+ vers le milieu extracellulaire (extrusion) et de K+ vers le milieu
intracellulaire. Ce phénomène se passe contre le gradient de concentration : pompe
électrogénique.
Pour un ATP hydroxylé, il y a expulsion de 3Na+ contre 2K+ entrés. Ce qui provoque une
différence importance de concentration entre les 2 ions de part et d'autre de la membrane.
Ce qui crée un déséquilibre entre les charges +. L'intérieur de la cellule est électronégatif.
Le canal passif K+
Régule la fuite ou l'entrée du K+ selon le potentiel de membrane. Le gradient
électrochimique K+ de repos est dû à la compensation du flux K+ sortant par le flux K+
entrant. Toute modification de la répartition ionique de repos (gradient ionique) provoque
une dépolarisation ou une hyperpolarisation qui déclenche le mécanisme de la pompe.

65
3. Le potentiel d'action cellulaire

Le P A de la cellule nerveuse

PM PA
(mV) Dépolarisation

Na+
K+

1 2 ms

Hyperpolarisation
Dépolarisation
- Ouverture des canaux Na+ rapides qui permet un influx de Na+ dans la cellule puis
auto-amplification par ouvertures consécutives de nombreux canaux Na + (le potentiel
de membrane passe de -70 mV à +30 mV).
- Activation d'une conductance K+ entraînant une sortie de K+ et retour au potentiel de
repos

66
 - Inactivation rapide des canaux sodiques et inactivation simultanée des canaux K+.
ce qui permet une repolarisation de la membrane.
- Hyperpolarisation légère suite au potentiel d'action par augmentation transitoire de la
perméabilité de la membrane K+.
Le Potentiel d'action du neurone est bref (1 à 2 ms).
Les anesthésiques locaux inhibent la conductance Na+ rapide. La conductance K + activée
lors de la repolarisation peut être bloquée entraînant une prolongation de la durée du
potentiel d'action.
Rôle du Ca2+ : libération de neurotransmetteurs par exocytose
Ions 2èmes messagers par l'ionophore

Le P A de la cellule cardiaque (myocarde, ventricule)

La cellule cardiaque présente des particularités de par son muscle et son
innervation.

0 : Dépolarisation rapide ; 1 : P. A initiation Ca2+ ; 2 à 3 Ca2+ entre, K+ sort.

Inexcitabilité de la cellule. Repolarisation lente ; 3 à 4 Repolarisation rapide : K+ entre
4 : potentiel de repos. Pompe Na+/K+ ATPase

1 : conductance Na+ qui s'inactive rapidement entraînant une dépolarisation rapide (phase
0) et active
2 : - seconde augmentation de la conductance Ca2+ (canaux Ca2+ voltage dépendant)
atteignant le plateau (phase 2). Le Calcium entraîne l'activation de la machinerie de
contraction.
- diminution de la conductance de K+ au début du potentiel d'action. Prolongation de
PA, puis augmentation lente et rapide de K+ : repolarisation (phase 2 et 3).
Ca2+ courant entrant lent.

67
3 : retour au P. R. K+ stable, Na+ et Ca2+ est aux valeurs minimales (rôle prépondérant de
Na+/K+ATPase.

Les PA cardiaques ont des durés et des décours qui varient selon la zone cardiaque : tissu
nodal, tissus de conduction, myocarde auriculaire ou ventriculaire
La durée du PA cardiaque est supérieure à celle de la cellule nerveuse.

4. Métabolisme cellulaire

Acides aminés, glucides, vitamines, ions. Na+-K+ ATPase, co-transport (intestin)

5. Transport des substances

Mouvements hydroélectrolytiques Na+-K+ ATPase (TCP et SD) : réabsorptions.

Co-transport Na+-Cl--K+ (anse de Henlé) : réabsorption
Co-transport Na+- H+ (TCD) : réabsorption, acidification
K+-H+ ATPase (paroi gastrique) : sécrétion acide.

68
 Tableau 2 : Effets biologiques des systèmes ioniques

Sites Ion Effets

Na+/K+ ATPase Maintien ddp
SNC K+ PA (dépolarisation,
repolarisation)
Ca2+ Libération des NT
Mg2+ Transmission influx, complex
enzym
Cœur Na+, Cl-, Ca2+, K+ Maintien de la ddp, repolarisation,
contraction, conductibilité,
rythme
Na+/K+ ATPase Transport de substance : AA, vit.,
Intestin autres ions
Ca2+ Sécrétion cellulaire
H+, Cl- Constituant du suc gastrique
Estomac HCO3- Neutralité gastrique
K+/H+ Sécrétion acide
Na+/K+ ATPase Réabsorption Na+ et eau
Na+/K+/Cl- Canaux de co-transport au niveau
Rein de l'anse de Henlé
Na+/H+ TCD : acidification de l'urine
Exocytose neuronale,
Périphériques Ca2+,/Mg2+, ATPase, dégranulation mastocytaire,
Ca2+ processus sécrétoire, migration
cellulaire
K+/H+ Sécrétion d'insuline, acide (TD),
rénale
Coagulation sanguine,
Métabolisme Ca2+ Contraction musculaire,
formation des dents, activation
enzymatique, métabolisme
protéique
Contraction musculaire,
Mg2+ formation des dents, activation
enzymatique, métabolisme
protéique
H+, Cl-, K+, Na+, HCO3- Equilibre acidobasique
Na+, K+, Cl- Equilibre aqueux
K+ Contraction musculaire

III PHARMACODYNAMIE DES CANAUX IONIQUES

1. Transport actif par les pompes

Transporteurs fonctionnant avec de l'énergie (ATP) ou grâce au mouvement de Na +
L'homéostasie cellulaire (concentration ionique et PH intracellulaire) dans un
environnement ionique variable.
Gradients ionique régulant le potentiel de membrane
Fonction spécifique par sécrétion de H+ (cellule pariétale de la muqueuse gastrique).

69
Hydrolyse ATP avec libération d'énergie : importance des pompes Na+/K+ ; K+/H+ ATPase
(cellule pariétale gastrique).
Mouvement ionique : libération d'énergie pour assurer le co-transport.
Co-transport de Na+-K+-Cl- (au niveau de l'anse de Henlé) ; co-transport de Na+-H+ et de
Na+-Ca2+.

Pompe Na+-K+ ATPase

- Glucosides cardiotoniques : inhibition de la pompe. Na+ intracellulaire, K+ extracellulaire. 
Ca2+ intracellulaire : Tonicardiaques, ils renforcent l'activité cardiaque. Anti-arythmiques, ils
ralentissent ou régularisent. Digitoxine, Digoxine, Ouabaïne.
- Diurétiques thiazidiques  inhibition de la pompe. Tube contourné proximal, segment de
dilution, portion imperméable. Chlorothiazide, indapamide, digitaliques. Fuite de K +

Pompe à proton H+-K+ATPase

Anti-sécrétoires gastriques par inhibition de la pompe. Oméprasole

Pompe Ca2+-Mg2+ATPase
- Papavériniques myorelaxants : inhibition de la pompe. AMPc de la cellule.
Antispasmodique de la musculature lisse.
- Ocytociques myotonique : activateur de la pompe. Contracturant utérin

2. Substance des canaux passifs potentiels dépendants

Canal Na+
- Anesthésiques locaux, anesthésiques généraux. Ces derniers s'opposent à l'action
neuronale par insensibilisation (lidocaïne, butacaïne …)
- anti-arythmiques cardiaques : quinidiniques (classe I) s'opposent à l'excitabilité,
conductibilité cardiaque. Ce sont des isorégulateurs (Li+)

Canal K+
- atropine : anti-cholinergique.  [K+] intracellulaire
- Amiodarone. Anti-arythmique cardiaque (classe III), anti-angoreux
- Sulfamides hypoglycémiants stimulent la secretion de l insuline par inhibition du canal K+.
Glicaside, Glibenclamide

Canal Ca2+
Inhibiteurs du Ca2+. Myorelaxants, anti-HTA, anti-angor, #spasme, anti-arythmiques.

Canal Cl-
Récepteur GABA : sédation du SNC par hyperpolarisation. BDZ, barbituriques,
Gabaergiques, Hypnotiques, Anxiolytiques, myorelaxants, anti-convulsivants
(antiépileptiques).

3. Substances des canaux de co-transfert

Canal Na+-Ca2+
- Antiallergiques antidégranulants : s'oppposent à l'inflammation allergique. Cromoglycolate
sodique, kétotifène
- Tonicardiaques inotropes+
• β1 adrénergique : isoprénaline, adrénaline, dobutamine (non digitalique)

70
 • Digitaliques.

Canal Na+-Cl--K+
Diurétiques de l'Anse, Furosémides et apparentés. Anti-HTA, Anti-œdémateux, OAP,
Insuffisance cardiaque, Diurétiques puissants entraînent une fuite de K +.

Canal Na+-H+
Diurétiques pseudo anti-aldostérone.
Tube contourné distal acidification des urines : Amiloride, Triamtérène. Ce sont des
épargnants K+.

IV APPLICATIONS THERAPEUTIQUES

1 Cardiologie
 Tonicardiaques
- Digitaliques : Digitoxine, Digoxine, Ouabaïne, Lanatoside C. indiqué dans
l'insuffisance cardiaque congestive chronique, OAP.
- Sympathomimétiques (β1 adrénergiques) Isoprénaline, Dopamine, Dobutamine.
Indiqués dans l'insuffisance cardiaque aigue.
 Antihypertenseurs
- Diurétiques de l'anse de Henlé : Furosémide (OAP), hydrochlorothiazide
(Insuffisance cardiaque congestive).
- Inhibiteurs du Ca2+ : Vérapamil, Diltiazem
 Antiarythmiques cardiaques
- Quinidine-likes : Classe I de Vaughan-Williams. Quinindine, Diphénylhydantoïne,
Xylocaïne.
- Amiodarone : Classe III
- Inhibiteurs calciques
 Antiangoreux
- Inhibiteurs calciques

2 Néphrologie
Insuffisance rénale (aigue ou chronique) : diurétiques thiazidiques acides de l'anse,
Fursémide

3 Neurologie
 Anesthésiologie
- Anesthésiques locaux : neurotransmission  Na+/Ca2+. Procaïne, Amyéleine,
Xylocaïne, Cocaïne.
- Anesthésiques généraux : mouvement du Na+. Morphiniques, Benzodiazépine
 Antiépileptiques : Barbituriques, Diphénylhydantoïne, Benzodiazépines
 Anxiolytiques – Hypnotiques – Myorelaxants : Barbituriques, Benzodiazépines,
Zopiclon/Zolpidem
 Psychorégulateurs (Dépressions, Psychoses) : Li, Carbamazépine

4 Gastro-entérologie
 Antiulcéreux, antisécrétoires : inhibiteurs de la pompe à proton (Oméprazole)
NB : antiacide, argiles
 Antispasmodiques musculotropes : papavériniques, inhibiteurs calciques
 Antidiabétiques : sulfamides hypoglycémiants, Tolbutamine, Glibenclamide, Glicaside.

71
5 Pneumologie Allergologie
 Antihistaminique (antidégranulant PN)
 Antiasthmatiques : Cromoglycolate sodique, Kétotifène

72
 LES SYSTEMES DES XANTHINES

OBJECIFS DU COURS
A la fin du cours, les étudiants seront capables de :

1 - Décrire la neurobiologie du système des xanthines ;

2 - Comparer les différents supports biologiques d'action des xanthines en précisant

leur localisation ;

3 - Citer les effets biologiques du système des xanthines ;

4 - Décrire les mécanismes d'action moléculaire des différents groupes

pharmacodynamiques du système des xanthines ;

5 - Citer les utilisations thérapeutiques des groupes pharmacodynamiques du

système des xanthines.

PLAN DU COURS

INTRODUCTION

BIOSYNTHESE
Dégradation de l'acide urique
Supports d'action
AMPc et Xanthines

PATHOLOGIES/EFFETS

APPLICATIONS THERAPEUTIQUES
1. Groupes de pathologies
2. Groupes pharmacothérapeutiques

73
INTRODUCTION

Métabolisme des bases puriques

AMPc, GMP, Adénine, Xanthine, Acide urique.

BIOSYNTHESE

Uricosynthèse via la xanthine oxydase. La dégradation des nucléotides : AMPc qui conduit
à la production d'inositol monophosphate (IMP)

IMP

HYPOXANTHINE
Bases
Puriques

ADENINE GUANINE XANTHINE

Adénosine Guanosine
AMP GMP
Acide urique
Phosphotransférases
ADP GDP
Nucléodiphosphate kinases
GTP
AT P

 Rôle dans la synthèse de l'ARN, des co-enzymes

Nucléosides Nucléotides
Adénosine 5'AMP ; ADP ; ATP ; AMPc
Guanosine GMP
Inosine IMP

74
Dégradation de l'acide urique

O H O H
HN N N
Uricase H2 N
O O
O N O N
H Non réalisable
Allantoïne H chez l'homme
Urines

Urines
NH2

O C
NH2
Urée

Supports d'action
Les phospholipides membranaires (Membranes cellulaires)

Phospholipase C Phospho inositol

Acide Arachidonique  [Ca2+] intracellulaire

[P. Ox] Diacétylglycol (DAG)

Prostaglandines (PG I2)/TX A2 P k C + IP3

 [Ca2+]

INFLAMMATION

Réaction de défense, coagulation du sang

75
AMPc et Xanthines

Les xanthines et l'adrénaline/β2 inhibent les phosphodiestérases augmentant ainsi l'AMPc.

Il en résulte une diminution de la concentration du calcium entraînant une stabilisation de la
membrane cellulaire (PNN, mastocytes). Il s'en suit une relaxation de la musculature lisse.

Inhibition contraction

ATP

3'5' AMPc

Hydrolyse / phosphodiestérases

5' AMP

Métabolisme énergétique
Division – différenciation cellulaire
Transport actif des ions (pompes)
Canaux ioniques
Excitation des neurones
Contraction des muscles lisses

AMPc PK inhibition myosine kinase

Vasodilatation

PATHOLOGIES/EFFETS

Inflammation – douleurs – fièvre

Rhumatisme
Bronchoconstriction

76
APPLICATIONS THERAPEUTIQUES

1. Groupes de pathologies
Rhumatisme
Goutte
Inflammation
Bronchoconstriction

2. Groupes pharmacothérapeutiques
Antirhumatismaux : colchicine
Anti-inflammatoires : AINS = aspirine, Indométacine
AIS = cortisol
Antidégranulants mastocytaires : cromoglycolate de sodium
Antigoutteux : - uricouriques = Benzbromarone
- inhibiteur de l'uricosynthèse = Allopurinol
- inhibiteur de la xanthine oxydase/analogie de structure avec
l'hypoxanthine
- urate oxydase = Allantoïne, uricozyme
- broncho-dilatateurs = théophylline, β2 adrénergiques
Antispasmodique papavérinique = papavérine, antispasmodique musculotropes
Vasodilatateurs excréteurs rénaux = Méthyl xanthine, caféine.

77
 LES SYSTEMES PEPTIDERGIQUES

OBJECTIFS DU COURS

1 - Décrire la neurobiologie du système des opioïdes et de la rénine-angiotensine-

angiotensinogène;

2 - Comparer les différents supports biologiques d'action peptidergique en précisant

leur localisation ;

3 - Citer les effets biologiques du système des opioïdes et de la RAA ;

4 - Décrire les mécanismes d'action moléculaire des différents groupes

pharmacodynamiques du système peptidergique ;

5 - Citer les utilisations thérapeutiques des groupes pharmacodynamiques du

système peptidergique.

PLAN DU COURS

INTODUCTION

CARACTERISTIQUES COMMUNES

Deux sous chapitres :

1. Les opioïdes
2. Le SRAA

78
 INTRODUCTION

Certains peptides interviennent en tant que substances chimiques médiatrices dans la

neurotransmission et neuro-modulation, souvent dans le SNC et SNP. Ce sont des
neuropeptides. Mais ils interviennent également dans d'autres tissus. Le même peptide
peut avoir plusieurs effets qui sont parfois opposés (endorphine, kinines, substance P,
angiotensine)

Caractéristiques communes
Synthèse
Elle est réalisée sous forme d'une molécule précurseur initiale (de haut poids moléculaire)
qui subit des clivages pour donner les neuropeptides actifs. La protéine précurseur est
codée dans le génome par une séquence d'ADN transcrite dans les cellules qui expriment
le gène considéré en ARN qui, par maturation donne l'ARNm qui est ensuite traduit au
niveau ribosomal en protéine précurseur et clivée lors du passage à travers la membrane
du réticulum endoplasmique, puis suivent d'autres clivages au niveau des sites vulnérables
(maturation). Cette maturation peut se produire dans le corps cellulaire neuronal, pendant le
transport axonal ou dans les terminaisons nerveuses. Le clivage se fait sous l'action de
protéases ou de peptidase, et peut varier d'un tissu à l'autre ou d'une cellule à l'autre dans
un même tissu (ex. opioïdes). Enfin, les extrémités C ou N terminales peuvent subir des
modifications par amidification, sulfatation, phosphorylation, glycosylation ou acétylation
modifiant l'activité biologique des peptides.
Stockage
Elle se fait dans les vésicules de stockage, puis libération par exocytose dans le milieu
extracellulaire.
Dégradation
L'inactivation est rapide dans les fentes synaptiques (recapture par le neurone ou les
cellules gliales, dégradation enzymatique extracellulaire, diffusion rapide ou internalisation
postsynaptique).
Les enzymes sont des neuropeptidases aspécifiques qui produisent des fragments de
peptides inactifs. Leur localisation est la même que le peptide et ses récepteurs. L'inhibition
enzymatique protège le peptide : effet peptide +

Fixation sur des récepteurs spécifiques.

- Liaison saturable, réversibles, stéréospécifiques de haute affinité.

- Répartition des sites similaire à celle du peptide endogène
- il peut exister plusieurs types de récepteurs pour un même peptide
Existence de 2ème messager : AMPc ou ionophore Ca2+
Action
Effet de co-localisation et co-transmission des peptides simultanément avec les
neurotransmetteurs classiques.  Rôle physiologique ou pathologique.

79
 LES OPIOÏDES

PLAN DU COURS

I MEABOLISME DES OPIOÏDES

Synthèse
Dégradation
Récepteurs

II EFFETS BIOLOGIQUES

III PHARMACOLOGIE
Morphiniques
Antimorphinique

IV UTILISATIONS THERAPEUTIQUES

CONCLUSION

I METABOLISME DES OPIOÏDES

Biosynthèse
Substance : endorphines
Enképhaline (1976) : Mét-enk et leu-enk
- Maturation de précurseurs par les enzymes de conversion. 3 familles à précurseurs
différents :
Proenképhaline qui donnent la mét-enképhaline et leu-enképhaline
Prodynorphine : Dynorphine, β-néoendorphine, α-neoendorphine et Leu-morphine
Pro-opiomélanocortine : β endorphine, δ, γ, α endorphine.
- Localisation
SNC, digestif, cardiovasculaire, pulmonaire.
Stockage vésiculaire, libération par exocytose. Il y a souvent co-libération de NA, DA, 5HT,
GFABA, Ach, hormones.

Dégradation
Il s'agit d'une inactivation. Elle est réalisée par des enzymes protéolytiques.

Les récepteurs des endorphines

4 types de récepteurs. Rc postsynaptiques
μ : agoniste = ENK, β endorphine, morphine
δ : agoniste = ENK, nalorphine, pentazocine

80
κ ; dynorphine, nalorphine, benzomorphane
σ : β endorphine, méthadone
Antagonistes :
Nalorphine : Rc μ
Naloxone : Rc μ, σ, κ

Agniste/antagoniste
Dérivés du benzomorphane

La baisse des décharges neuronales entraîne une inhibition de la libération des

neurotransmetteurs. Il y a augmentation de la conductance K+ qui sort de la cellule. Ce qui
est responsable d'une hyperpolarisation avec diminution de l'ouverture des ionophores
calciques.

Tableau 1 : Récepteurs et effets

Récepteur Agoniste Antagoniste effets

μ Morphine Naloxone Analgésie
K+(hyperpolarisation) Enképhaline Nalorphine Dépression respiratoire
Ca2+, AMPc Β-endorphine Pentazocine Bradycardie, myosis,
Euphorie, Dépendance
δ Enképhaline Respiration
K+ Nalorphine Naloxone Comportement
Ca2+ Pentazocine Euphorie
Convulsion
Κ Dynorphine Naloxone Analgésie
ouverture canal Morphiniques Comportement
Ca2+
Σ Nalorphine méthadone Effets endocriniens
Morphiniques Nausées, vomissement,
constipation, dysphorie,
hallucination

Tableau 2 : Récepteurs mis en jeu en fonction des effets

Mu μ Delta δ Sigma σ Kappa κ

Analgésie +++ (mu 1) ++ ++
Dépression respiratoire ++ (mu 2) ++ +
Myosis ++ +
Diminution de la motilité ++ +
intestinale
Diurèse Diminue augmente
Physique Dépendance Stimulation Effet
physique vasomotrice anorexigène
Psychisme Euphorie, Dysphorie, Dysphorie,
sédation hallucination sédation

81
III BIOLOGIE DES ENDORPHINES

- Analgésie : # messages nociceptifs. Rc mu et kappa

- Effets respiratoires : Rc mu et delta. Dépression respiratoire
- Cardiovasculaire : bradycardie, hypotension
- Digestif : Rc sigma nausée, vomissement, constipation
- SNC : Rc mu, sigma, delta et kappa.
Vigilance et humeur : excitation, dépression
Psychodyslepsie : euphorie, hallucination

Hormones
Neurovégétatifs : associés aux effets centraux par action sur les centres régulateurs
- Neurovégétatifs
- sympathique : effets du sevrage
- parasympathique : température corporelle, digestif, bronchique, cardiovasculaire, œil,
secrétions, diurèse.

IV PHARMACOLOGIE DES ENDOMORPHINES

1. Les morphiniques
Substances naturelles
Opium. Analgésie, antispasmodique, stupéfiant. Morphine. Analgésique de palier 3. C'est
un alcaloïde phénanthrénique.

Dérivés d'hémisynthèse
Codéine (méthylmorphine)
Analgésique de palier 2. Stupéfiant. Antitussif central.
Codéthyline (éthyl morphine). Antitussif central
Héroïne (diacéthyl morphine). Hallucinogène, stupéfiant illicite

Les Morphinique de synthèse

Pipéridines
Péthidine ou mépéridine (dolosal)
Fentanyl (anesthésique)
Lopéramide (antidiarrhéique)
Diphénylpropylamines
Dextromorramide (Palfium)
Méthadone (utilise dans le sevrage des toxicomanogène)
Dextropropoxyphène = analgésique de palier 2
Benzomorphanes (agoniste/antagoniste)
Pentazocine (Fortal)
Nalbucine (Nubain)
Burénorphine (Temgésic) Palier2, sevrage
Apomorphine

Les antimorphiniques
Nalorphine : agoniste, antagoniste
Naloxone : antagoniste pur
Naltrexone : spécifique du sevrage

82
V UTILISATION THERAPEUTIQUE

1. Analgésiques centraux :
- palier 2 : douleurs moyennes
- palier 3 : douleurs intenses

2. Anesthésie générale
Fentanyl
3. Antitussifs centraux
Codéthyline ; dextrométhorphan

4. Antidiarrhéique, antispasmodique
Opium (parégorique), lopéramide

5. Intoxication aigue morphinique

Antimorphiniques # détresse respiratoire
- antagonistes purs ;
- antagonistes mixtes

6. Intoxication chroniques morphinique

Sevrage morphinique
Méthadone, Buprénorphine,(morphiniques moins toxicomanogènes)
Naltrexone.(antimorphinique du sevrage contre l’inconfort).

83
LE SYSTEME RENINE – ANGIOTENSINE – ALDOSTERONE (SRAA)

INTRODUCTION
Le SRAA participe au contrôle du tonus vasculaire (tension artérielle) et à l’excrétion
hydro sodée (balance hydrominérale) de l’organisme. Plusieurs peptides interviennent dans
le fonctionnement de ce système. Il s’agit de l’angiotensine I obtenu par clivage
enzymatique de l’angiotensinogène par la rénine, l’angiotensine II résultant de la conversion
par l’enzyme de conversion de l’angiotensine I.
Ce système agit en synergie avec le système sympathique et stimule la sécrétion
d’aldostérone.

I. BIOLOGIE DU SYSTEME
I.1. Biosynthèse
Le schéma ci-après résume la biosynthèse et la dégradation de l’angiotensine.

Figure 1 : Biosynthèse de l’angiotensine

La rénine transforme l’angiotensinogène en angiotensine I ; l’enzyme de conversion
transforme l’angiotensine I inactive en angiotensine II active qui elle-même est transformée
en angiotensine III par l’aminopeptidase.
➢ La rénine : protéase acide de type aspartyl de nature glycoprotéique, coupant la
liaison leucine-valine et détache ainsi l’angiotensine I de l’angiotensinogène. Elle est
synthétisée sous forme de prorénine, par l’appareil juxtaglomérulaire du néphron.
➢ L’angiotensinogène : glycoprotéine, synthétisée par le foie, le rein (tubule), les
vaisseaux (adventice)
➢ L’enzyme de conversion : enzyme à zinc (Zn2+) présente au niveau du plasma et de
l’endothélium vasculaire (vaisseaux pulmonaires, de l’endocarde et du cerveau
surtout)
➢ Les angiotensines I, II et III :
o L’angiotensine I est un décapeptide inactif,
o L’angiotensine II, un octapeptide vasoconstricteur très puissant,
o L’angiotensine III, un heptapeptide qui favorise la sécrétion de l’aldostérone.

I.2. Stockage et libération

La régulation du système est assurée pour l’essentiel par la rénine.
➢ La rénine : la rénine est libérée dans le plasma sanguin où sa demi-vie est de 15 à
30 minutes et à partir duquel il se fixe sur les tissus (foie, cœur, vaisseaux). Sa
sécrétion est augmentée par plusieurs facteurs :
o La baisse de la pression artérielle,

84
 L’hyponatrémie,
o
L’augmentation des catécholamines qui agissent par effet Beta,
o
o
Divers médicaments (anesthésiques généraux, diurétiques).
o
Cependant, Les adrénolytiques ou les Beta bloqueurs et les AINS diminuent
sa sécrétion.
➢ L’angiotensinogène : il est libéré dans le plasma où il se fixe aux globulines. Sa
synthèse est augmentée par la prise de glucocorticoïdes et d’estrogènes (contraceptifs).

II. BIOLOGIE DU SYSTEME

II.1. Supports d’action biologique du système
L’angiotensine II agit sur 2 types de récepteurs dénommés AT1 et AT2.

Récepteur Couplage Effecteur Second Localisation Remarque

messager
AT1 Indirect .Activation PLc .Production Cœur, La stimulation
(Protéine .ou Inhibition DAG / IP3 muscles des récepteurs
G) Adénylcyclase .Stimulation lisses des AT1 est
MAP-Kinase vaisseaux, responsable de
(activation de cerveau, la plupart des
proto- cortex effets de
oncogènes c-fos surrénalien, l’angiotensine
et c-jun) rein II.
AT2 direct .Canaux K+ .Ions K+ Cœur, Le rôle des AT2
. ou activation . GMPc Muscles est moins
Guanylate lisses des connu. Leur
cyclase vaisseaux densité est plus
élevée chez le
fœtus que chez
l’adulte

II.2. Effets biologiques du système

a. Effets périphériques
➢ Vaisseaux splanchniques, rénaux, cutanés :
o Effet vasoconstricteur artériolaire et veineux de l’angiotensine II (par
activation des AT1) ; 40 fois plus important que celui de la noradrénaline.
Responsable de l’effet hypertenseur non supprimé par les adrénolytiques
o Effet vasodilatateur (AT2)
o Effet facteur de croissance (AT1) : développement de lésions
athéromateuses vasculaires
o Effet anti mitogène (AT2)
➢ Cœur :
o Tachycardie et faiblement inotrope positif (AT1), bradycardie reflexe
o Effet facteur de croissance (AT1, par la voie de la MAP kinase et la voie
JAK/STAT entrainant une transcription de gènes à l’origine de facteurs de
croissance) : hypertrophie cardiaque
➢ Effet sur l’aldostérone : A doses très faibles non vasoconstrictrices,
l’angiotensine II et III stimulent la synthèse et la sécrétion de l’aldostérone qui
retient le sodium dans l’organisme et favorise l’élimination du potassium.
➢ Autre effet : in vitro, l’angiotensine II a une action contracturante des muscles
lisses (iléon, utérus, bronches).

85
Schéma 2 : Libération de la
rénine, synthèse et action de
l’angiotensine II, Supports d’action des médicaments
b. Effets centraux
NB : Mis en évidence par expérimentation animale
➢ HTA par stimulation du système sympathique et libération de noradrénaline. HTA
supprimée par les adrénolytiques alpha.
➢ Effet dipsogène : augmentation de la soif et de la consommation d’eau
➢ Augmentation de la sécrétion de vasopressine et d’ACTH
➢ Augmentation de l’appétence sodique

II.3. Pathologies du dysfonctionnement du système

III. PHARMACODYNAMIE DU SYSTEME

III.1 substances agonistes et antagonistes du système
Le système rénine-angiotensine peut être influencé à différents niveaux. Au niveau de :
➢ La synthèse ou la libération de l’angiotensinogène
➢ La libération ou l’action de la rénine
➢ L’enzyme de conversion de l’angiotensine I en angiotensine II
➢ Des récepteurs de l’angiotensine II (AT1 et AT2)
a. Agonistes
➢ Indirects
o Augmentant la libération de la rénine : Catécholamines, anesthésiques
généraux
➢ Directs
o Agoniste AT1 et AT2 : angiotensine II
b. Antagonistes
➢ Indirects :
o Diminuant la synthèse et / ou la libération de l’angiotensinogène : Pas
de substance disponible à ce jour
o Diminuant la libération de la rénine : Adrénolytiques (β-bloquants et α
2-mimétiques)

86
 o Inhibiteurs de la rénine : substances en cours de développement (exp :
pepstatine)
o Inhibiteurs de l’enzyme de conversion : captopril (1er à être mis au
point), énalapril, lisinopril, périndopril, quinapril, ramipril, bénazépril,
cilazapril, trandolapril, fosinopril, moexipril.
➢ Directs (blocage des récepteurs AT1)
• Saralasine (non utilisée en thérapeutique,inactif P.O)
• Losartran
• Valsartan
• Irbésartan

III. PHARMACOTHERAPEUTIQUE DU SYSTEME

(Médicaments interactifs avec le SRAA)
III.1. Groupes pharmacologiques de médicaments (antagonistes directs et
indirects)
➢ Antagonistes de l’angiotensine AT1
➢ Antagonistes indirects :
o Inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC)
o Adrénolytiques (Β bloquants et α 2 mimétiques) par diminution de la
libération de la rénine
III.2. Groupes thérapeutiques
➢ Antihypertenseurs :
o IEC
• Captopril LOPRIL 25 et 50 mg cp
• Lisinopril ZESTRIL 5 et 20 mg cp
• Enalapril RENITEC 5 et 20 mg cp (ester = prodrug)
• Périndopril COVERSYL 2 et 4 mg (ester = prodrug)
• Associations :
- Captopril + Hydrochlorothiazide ECAZIDE cp
- Enalapril + Hydrochlorothiazide CoRENITEC cp
- Périndopril + Indapamide PRETERAX cp
o Anti AT1
• Losartan COZAAR 50 mg cp
• Valsartan TAREG 40 et 80 mg cp
• Irbésartan APROVEL 75, 150 et 300 mg cp
• Associations :
o Losartan + Hydrochlorothiazide HYZAAR cp
o Valsartan + Hydrochlorothiazide COTAREG cp
➢ Médicaments de l’insuffisance cardiaque (IEC et anti AT1)

87
RENINE – ANGIOTENSINE - ANGIOTENSINOGENE

KININOGENES Inactifs ANGIOTENSINOGENES

Kallécéine
Rénine

BRADIKININE actif Angiotensine I

(inactif)

ANGIOTENSINE II
PEPTIDES Enzyme de conversion
(active)
(inactifs)
I.E.C

NATRIURESE AREA POSTREMA

VASODILATATION
PG rénales
BULBE ADH

Baisse P.A
CHAINE SYMPATH

Ad
Aldostérone

NA

AII Rétension
Na+ H2O

VASOCONSTRICTION
EC/RAA

Augmentation
P. A
Angiotensine I IEC

HTA

88
 LE MONOXYDE D’AZOTE (NO )

Objectifs

1 - Décrire la biologie du système du NO;

2 - Citer les effets biologiques du NO ;

4 - Décrire les mécanismes d'action moléculaire des différents groupes

pharmacodynamiques du système du NO;

5 - Citer les utilisations thérapeutiques des groupes pharmacodynamiques du

système du NO.

PLAN
INTRODUCTION

I. METABOLISME
BIOSYNTHESE
LIBERATION
INACTIVATION
II. BIOLOGIE
SUPPORTS ET MECANISMES D’ACTION
EFFETS BIOLOGIQUES

III. PHARMACODYNAMIE NO

IV. INTERETS EN THERAPEUTIQUES

PATHOLOGIES
GROUPES THERAPEUTIQUES

CONCLUSION

89
INTRODUCTION
Le monoxyde d’azote (NO) est un radical libre (contient un électron libre) sous forme
gazeux. Dans l’organisme, le NO est produit à partir de l’oxygène moléculaire et de L-
arginine sous l’action de la NO-synthétase. Libéré localement, le NO, joue un rôle
physiologique important comme médiateur chimique fugace du système cardiovasculaire,
nerveux et immunitaire.
La libération soutenue de NO est associée à la potentialisation de certains processus
pathologiques (inflammation, immunologique, sepsis, neurotoxicité).
La pharmacodynamie du NO reste marqué par son rôle vasodilatateur très exploité en
thérapeutique par des médicaments générant in situ du NO ou dont la cascade de réactions
à l’effecteur implique le NO comme messager.

I BIOLOGIE DU NO
1. Biosynthèse

Le NO est synthétisé par clivage de la L-arginine en L- citruline en présence de NADPH et

d’oxygène (O2). Ce processus est catalysé par une enzyme appelée NO-synthase (NOS)
composé d’une partie prosthétique et une partie hème. Il est décrit trois isoformes de NOS:

- iNOS, inductible exprimé dans les macrophages, les cellules de kuppfer les
neutrophiles, les fibroblastes, les cellules endothéliales en réponse à une stimulation
pathologique (ex infectieuse)

- deux dites constitutives présentes physiologiquement dans les cellules endothéliales

(eNOS) et dans les neurones (nNOS). La NOS endothéliale est également exprimée
au niveau des cardiomyocytes, des cellules mesangiales du rein, dans les cellules de
os et dans les plaquettes.

Les Nos constitutives produisent de faibles quantités de NO alors que la NOS inductible est
1000 fois plus active.

La L- arginine est présente en excès dans les cellules endothéliales. Le facteur limitant de
la synthèse reste l’activation de l’enzyme par le complexe Ca 2+ -calmoduline.
L’augmentation du [Ca2+]i est obtenue avec les substances telles l’Acétylcholine, la
bradykinine ou la Sub P. Le principal stimulus physiologique de l’enzyme au niveau
endothélial est constitué par les forces de cisaillements provoquées par la circulation
sanguine au niveau des capillaires de résistance.

90
La iNOS est stimulées en revanche dans des situations de contrainte prolongées, et ce de
façon retardée, par exemple par les endotoxines, le LPS bactérien, et/ou les cytokines
synthétisées en réponses à la stimulation du LPS et le TNFgamma (tumor necrosis factor).
Cela conduit à une libération persistante de NO (en partie de plus de 48 h).

Contrairement à l’activité des NOs constitutives, celle de la NOs inductible est peu sensible
au [Ca2+]i. L’induction de la iNOS est inhibée par les glucocorticoïdes et par plusieurs
cytokines dont le TGF (transforming growth factor).

NOS

2. Libération du NO

Le NO synthétisé diffuse localement.

Au niveau neuronal, le NO produit est co-libéré avec des médiateurs chimiques (ATP,
neuropeptide, VIP..) au niveau de neurone non adrénergique non cholinergique (NANC).

Au niveau endothélial, la libération est sous forme pulsatile. La quantité libérée est fonction
du pool de substrat accessible à la Nos.

Dans les situations pathologiques, la libération est massive et soutenue.

2. Inactivation

Le NO a une demi-vie très courte, moins de 5 secondes. Le NO a une forte affinité pour le
fer de l'hème. Les protéines héminiques comme l'hémoglobine, la myoglobine ou le
cytochrome peuvent, pour cette raison, rapidement fixer du NO et ainsi empêcher son

91
action. Lors de la fixation du NO sur l'hémoglobine, il se forme de la nytrosylhémoglobine.
Le NO peut alors être de nouveau libéré (ce qui attribuerait à l'Hb en principe une fonction
de transport du NO et lui conférerait, comme on le suppose, un rôle dans la régulation des
flux régionaux). Mais la NOHb peut aussi, en présence d'oxygène, être transformée en
methémoglobine et le NO être oxydé, avec passage par N2O4, NO2- et NO3-. Ceci
correspond à l'inactivation définitive du NO. Ainsi se forme de l'acide nitrique (HNO3) ou
nitreux (HNO2) qui doivent alors être éliminé. D'autres voies d'inactivation existent.

Par ailleurs le NO peut réagir rapidement avec l’anion superoxyde (O2-) produire l’anion
peroxynitrite (ONOO-) responsable de certains effets toxiques du NO.

II ACTIVITES BIOLOGIQUES

1. Supports d’action- mécanisme d'action moléculaire

Le NO, radical libre, lipophile, diffuse de son lieu de synthèse dans les cellules
avoisinantes. Il y active la guanylate cyclase soluble. Celle-ci catalyse la transformation du
GTP en GMPc. Le GMPc agit comme second messager et entraîne, avec des étapes
intermédiaires, une baisse de la concentration intracellulaire de Ca2+. Ainsi sont initiées les
actions cliniques comme la vasodilatation, l'inhibition de l'agrégation plaquettaire, etc.

2. Effets biologiques et physiologiques

Le NO participe au contrôle local de la vasomotricité, à l'agrégation plaquettaire, à la
transmission des informations inter- neuronales, aux phénomènes inflammatoires et aux
réactions immunologiques.

- Effets sur le système nerveux

Le NO est un neuromédiateur du système NANC tant au niveau central que périphérique.
Au niveau central le NO participe à la neurotransmission, à la plasticité neuronale, et dans
le contrôle du développement neuronal.
Au niveau périphérique le NO, joue un rôle important dans le tonus des voies aériennes
supérieures, gastro-intestinale et le contrôle de l’érection

- Effets cardiovasculaires

L'effet cardiovasculaire le plus important du NO est de loin la vasodilatation régionale.

Depuis longtemps, on a supposé qu'il devait exister, au niveau de l'endothélium, une

92
substance qui devait pouvoir diffuser vers les cellules musculaires vasculaires voisines pour
les relâcher. Cette substance fut décrite initialement comme « endothelium derived
relaxingfactor» (EDRF). Aujourd'hui,
il est établi que cet EDRF, ou du moins sa forme active, correspond au NO.
Le NO est essentiellement impliqué dans la régulation des résistances vasculaires
régionales, en dilatant les artérioles précapillaires. Ainsi il est capable d'influencer les débits
sanguins locaux. L'endothélium se comporte comme un transducteur de signaux. Il réagit à
une modification du flux sanguin, et/ou du milieu chimique, par une modification de la
libération du NO.
Le fait que les deux formes de NOS soient retrouvées dans l'endothélium vasculaire a les
significations fonctionnelles suivantes.
- La eNOS veille à la libération continue basale de NO, influençant le tonus de repos des
vaisseaux, au niveau précapillaire et postcapillaire. Au niveau veineux, il existe un tonus
basal plus faible qu'au niveau artériel, aussi les veines sont particulièrement sensibles au
NO comme cela existe par exemple dans le traitement par les dérivés nitrés. L'activité des
NOS constitutives peut se modifier brièvement et ainsi adapter le tonus vasculaire.
- La iNOS, en revanche, ne devient active que si les conditions environnantes sont
modifiées de façon permanente. La libération de NO permet, dans ce cas, une adaptation
prolongée.

À côté de ses actions vasculaires, le NO augmente la contractilité myocardique. En

expérimentation animale, de faibles concentrations sont suffisantes pour cette action.
Cliniquement, cette action inotrope positive ne semble pas très importante, du moins si l'on
se réfère aux dérivés nitrés: ils conduisent plutôt à une diminution du volume systolique,
s'ils abaissent trop les pressions de remplissage.

- Effets sur aspects cellulaires

Le NO inhibe l’adhésion et l’agrégation plaquettaire par la baisse du [Ca 2+]i. Le NO inhibe
l’adhésion et la migration des monocytes, la prolifération des cellules musculaires lisses.

- Effets sur l’immunité

Les effets cytotoxiques et/ou cytotoxiques du NO sont impliqués dans les mécanismes non
spécifiques de défense de l’hôte vis-à-vis des agents infectieux, parasites, bactéries,
champignons et les cellules tumorales. Le NO provoque des dommages sur les

93
microorganismes en produisant une nitrosylation des acides nucléiques et par inhibition des
enzymes héminiques telles les enzymes de la chaîne respiratoire.

III. PHARMACODYNAMIE DU NO

1. Agonistes

Le NO augmente la production de GMPc via l’activation de la guanylate cyclase

soluble. Cette action est la base des effets biologique du NO.

Le NO administré par inhalation peut provoqué une irritation des voies aériennes allant
jusqu'à l'œdème pulmonaire ou l'inflammation bronchique (effet de l'acide nitrique).
Inhibition de l'agrégation plaquettaire (en partie souhaitée). Il est également décrit une
méthémoglobinémie (aux posologies thérapeutiques, non significative: MetHb < l %). Par
ailleurs un rebond hypertensif peut être observé à l'arrêt brutal d’un traitement avec le NO.
L'irritation des voies aériennes est dose-dépendante. Elle est la conséquence de la
formation locale de HNO3 à partir du NO. La production de HNO3 est d'autant plus forte que
la concentration inspiratoire d'O2 est élevée et que l'humidification de la muqueuse est
meilleure.

- Donneurs de NO : Ce sont de puissants vasodilatateurs dits directs par la libération du

NO. Exemples de médicaments nitroprussiate, nitroglycérine. Ce sont des médicaments de
la crise hypertensive, de l’angor de poitrine.

2. Facilitateurs de l’action du NO

Le NO active la production GMPc dont l’action est terminée par hydrolyse catalysée par les
phosphodiestérases. Les inhibiteurs des phosphodiestérases V, Zaprisnat et le sildenafil en
inhibent l’enzyme provoquent une accumulation du GMPc. Le Zaprisnat est un stabilisant
de membrane des mastocytes. A ce titre son action pourrait être doublée d’une relaxation
des bronches. Le Sildenafil potentialise l’action du NO dans le corps caverneux. Il est utilisé
dans les troubles de l’erection.

3. Inhibiteurs de la NOS

Il s’opposent à l’action de la NOs. Les recherches sont orientées vers la découverte de

médicaments inhibiteurs sélectifs de la iNOs. Les médicaments disponibles sont les
glucocorticoïdes qui inhibent la iNOS mais pas les NOs constitutives.

Des analogues synthétique de l’arginine sont de puissant outils pharmacologiques inhibant

les NOs. Ce sont le L-NAMM et le L- NMMA.

94
IV. UTILISATION EN THERAPEUTIQUE

1. Les pathologies liées au dysfonctionnement du système NO

Le NO est synthétisé dans des conditions physiologiques (petite quantité) et pathologiques

(synthèse massive et soutenue). Les dysfonctionnements liés à la production du NO
peuvent être de type déficitaire ou excès de production.

- Pathologies par perturbation de la synthèse endothéliale de NO.

Au niveau neuronal un déficit de production est associé à une hypertrophie et à une
sténose pylorique chez les nouveaux nés.
Un endothélium lésé, par exemple en cas d'artériosclérose, produit de moins en moins de
NO, pouvant aller jusqu'à un arrêt complet de la production. Il s’en suit une augmentation
du tonus basal du vaisseau et de la sensibilité de la musculature vasculaire aux stimuli
vasoconstricteurs. La perturbation de la relaxation, dépendante de l'endothélium, de la
musculature vasculaire est donc à considérer comme un signe précoce des maladies
vasculaires. Il est aussi important, dans ce cadre, de relever que l'action de l'acétylcholine
(ACh) s'inverse en cas de lésion de l'endothélium. Normalement, l'ACh circulante provoque
régionalement une vasodilatation. Elle est le résultat d'une libération de NO, parce que
l'ACh stimule les eNOS. Mais isolément, l'ACh agit comme vasoconstricteur (par action
directe sur la musculature des vaisseaux). Cette action est masquée aussi longtemps que
la synthèse de NO est suffisante. Mais si la NOS diminue du fait de lésions endothéliales,
l'effet vasoconstricteur de l'ACh peut se dévoiler. L'ACh peut ainsi, chez le patient
insuffisant coronarien, provoquer des spasmes coronariens et est, sans doute par ce
mécanisme, impliqué dans la pathogénie de l'angor instable.
Chez les personnes âgées, il est décrit une baisse des capacités fonctionnelles de
l’endothélium, certes en rapport avec une baisse des capacités de production de NO.

- Pathologies par excès de production du NO

Une production accrue de NO peut participé à une dégénérescence neuronale et le choc

septique. Il potentialise l’excitotoxicité glutamatergique, les effets délétères de l’ischémie.

A côté de son action vasodilatatrice, le NO stimule les réactions inflammatoires et

immunologiques. Au cours du sepsis, le NO est formé en excès et de façon prolongée de
sorte que les réponses de défense biologiques, initialement adaptées, sont augmentées de

95
façon exagérée. Le NO contribue de façon déterminante, par son action vasculaire, au
développement d'un syndrome hypercinétique avec hypotension allant jusqu'au choc.

2. Groupes thérapeutiques

Les médicaments utilisant la voie du NO sont utilisés comme médicaments de la crise

hypertensive, de l’angor de poitrine, dans les troubles de l’érection.

Aspects thérapeutiques NO

Il existe en principe trois possibilités d'observer une action thérapeutique induite par le NO
par inhalation de NO, par administration de donneurs de NO ou l’administration de
médicaments la NOS (activateur de NOS, en clinique).

À l'inverse l’action endogène du NO peut être inhibée par des substances qui inhibent la
NOS

Le NO, en tant que gaz, ne peut être délivré que voie inhalatoire. Du fait de son T1/2 ultra
court, son action vasodilatatrice se limite au niveau du territoire pulmonaire

 d'hypertension artérielle (exemple après transplantation cardiaque),

 en cas de défaillance cardiaque droite (embolie pulmonaire ou de chirurgie

cardiaque),

 dans le SDRA (syndrome de détresse respiratoire aiguë).

L'administration inhalatoire du NO nécessite un appareillage spécifique. Elle n'est possible

que chez le patient intubé et nécessite une mesure continue de la concentration de NO
dans le flux inspiratoire. Le NO est délivré près de la sonde endotrachéale à une
concentration de 5 à 40 ppm (partie par million).

CONCLUSION

Le NO est un médiateur chimique dont la production endogène physiologique participe à la

régulation de l’hémodynamique et renforce la défense de l’hote. Cependant sa production
pathologique est délétère. Le contrôle du métabolisme du NO a des usages thérapeutiques.
La découverte de médicaments inhibiteurs sélectifs de la iNOS serait d’un grand intérêt en
thérapeutique.

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