Université de Sousse

FACULTE de médecine de Sousse

Thème 35

Le système cholinergique et ses

interférences médicamenteuses

Pr Ag Neila Fathallah

Destiné aux étudiants du PCEM2

Année universitaire : 2022-2023

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Table des matières
I. Introduction ........................................................................................................................ 4

A. Métabolisme et libération ............................................................................................ 4

B. Récepteurs ................................................................................................................... 5

C. Effets biologiques de l’Ach ......................................................................................... 6

1. Effets muscariniques................................................................................................ 7

2. Effets nicotiniques ................................................................................................... 8

3. Effets sur la plaque motrice ..................................................................................... 8

4. Effets sur le SNC ..................................................................................................... 9

II. Classification des médicaments du système cholinergique................................................ 9

III. Les agonistes cholinergiques ou parasympathomimétiques............................................ 9

A. Les parasympathomimétiques directs ............................................................................... 9

1. Pilocarpine ............................................................................................................. 10

2. La Muscarine................................................................................................................ 10

D. Les Parasympathomimétiques indirects .................................................................... 10

1. Les Parasympathomimétiques irréversibles........................................................... 10

2. Les Parasympathomimétiques réversibles.................................................................... 11

3. Résumé de l’usage clinique des parasympathomimétiques ......................................... 11

IV. Les parasympatholytiques ............................................................................................. 11

1. Les parasympatholytiques directs ................................................................................ 12

3. Usage clinique des parasympatholytiques........................................................................ 14

4. Contre-indications ............................................................................................................ 14

V. Résumé des molécules du système cholinergique............................................................ 14

VI. Syndromes toxiques liés à l’interférence avec le système cholinergique ..................... 15

A. Syndrome anticholinergique (atropinique)........................................................ 15

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 B. Syndrome cholinergique................................................................................................. 16

VII. Conclusion..................................................................................................................... 16

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 Objectifs éducationnels :

1. Expliquer les effets pharmacologiques de l’acétylcholine et ses dérivées.

2. Expliquer les effets des antagonistes du système cholinergique.

3. Expliquer les interférences médicamenteuses dans le système cholinergique

4. Identifier les effets indésirables et les contre indications des médicaments interférants
avec le système cholinergique.

5. Expliquer les signes d’un syndrome cholinergique et anticholinergique.

I. Introduction

La transmission du système parasympathique se fait par un neuromédiateur : l'Acétylcholine

(Ach), aussi bien au niveau des neurones pré que post-ganglionnaires.

A. Métabolisme et libération

Comme dans les autres systèmes de neurotransmission, la synthèse de l'Ach se fait le long de
la fibre cholinergique à partir de la choline et de l'acétylcoenzyme A et d'une enzyme,
la choline acétyltransférase. L'Ach synthétisée est ensuite stockée dans des vésicules au niveau
de la terminaison synaptique (Figure 1).

On distingue deux pools d'Ach, l'un est directement libérable en présence d'un potentiel
d'action et l'autre, de réserve.

-L’activation des récepteurs nicotiniques, canaux cationiques activés par liaison de

l’acétylcholine provoque une réponse rapide (milliseconde) sous forme d’augmentation
de perméabilité sodique, dépolarisation et excitation.

-Les réponses des récepteurs muscariniques, tous couplés aux protéines G (M1,M3,M5
couplés aux protéines Gq avec activation de l’inositol phosphate; M2,M4 couplés aux
protéines Gi avec inhibition de l’adénylyl cyclase), sont plus lentes et peuvent être excitatrices
ou inhibitrices sur les neurones.

-La stimulation des récepteurs muscariniques de l’acétylcholine sur les muscles lisses,
bronchiques et intestinaux (M2,M3) est une contraction.

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-La stimulation des récepteurs nicotiniques musculaires entraîne contraction des muscles
squelettiques.

Figure 1. Métabolisme et libération de l’acétylcholine

B. Récepteurs

Une fois libérée, l'Ach peut se fixer sur de nombreux récepteurs cholinergiques, répartis sur
les effecteurs du système (Figure 2). Leur répartition n'est pas comparable et on peut
les dissocier en:

- Récepteurs muscariniques : ils se situent au niveau des terminaisons

nerveuses parasympathiques. On distingue les sous types de récepteurs muscariniques
suivants:

* M1: Cortex, Hippocampe, Ganglions sympathiques et parasympathiques

* M2: Mésencéphale, Tronc cérébral

* M3: Tronc cérébral

* M4: Striatum

 Les stimulants: Ach, Muscarine.

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  Les antagoniste: Atropine.

Les récepteurs M1 et M3 sont postsynaptiques, provoquent la mise en jeu de l’effecteur.

Les récepteurs M2 Sont présynaptiques et diminuent le fonctionnement de l’effecteur (muscle

cardiaque).

- Récepteurs nicotiniques : ils se trouvent au niveau des ganglions sympathiques et

parasympathiques. Les récepteurs nicotiniques sont répartis en deux catégories:

* N1: Système Nerveux Central (SNC) (en plus des ganglions)

* N2: Jonction neuromusculaire.

 Les stimulants: Ach, nicotine.

 Les antagonistes: Ganglioplégiques.

Figure 2. Récepteurs cholinergiques

C. Effets biologiques de l’Ach

Les effets biologiques de l'Ach sont très complexes. En effet, l'Ach possède des effets sur les
terminaisons parasympathiques, sur les ganglions sympathiques et parasympathiques, sur la
plaque motrice et sur le SNC (Figure 3). Par ailleurs, en fonction des doses, on peut obtenir
des effets muscariniques et des effets nicotiniques.

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 Figure 3. Transmission cholinergique en périphérie

1. Effets muscariniques

Par définition, on réserve le terme d’effets muscariniques aux effets résultant de la stimulation
des récepteurs muscariniques portés par les effecteurs du parasympathique. Ils reproduisent
les effets physiologiques du parasympathique.

Ce sont donc aussi les effets parasympathomimétiques.

 Au niveau du coeur, l’action porte surtout sur les oreillettes et le tissu nodal :

- effet chronotrope négatif (ralentissement du rythme)

- effet inotrope négatif (diminution de la force des contractions)

- effet dromotrope négatif (ralentissement de la conduction, risque de bloc

auriculoventriculaire).

 Au niveau des muscles lisses viscéraux, contraction avec relâchement des sphincters :

- intestin (augmentation du tonus et du péristaltisme)  nausée, diarrhée et crampes

intestinales.

- bronches (bronchoconstriction),

-vessie (contraction du detrusor) incontinence

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- au niveau de l’oeil :

myosis actif, par contraction du sphincter irien

spasme de l’accommodation, par contraction du muscle ciliaire

diminution de la tension intra-oculaire, par dilatation du canal de Schlemm due à la

contraction du muscle ciliaire.

 Au niveau des glandes exocrines :

- augmentation de volume des sécrétions.

 Au niveau des muscles lisses vasculaires :

- libération de NO par les cellules endothéliales, entraînant une vasodilatation (effet

indirect).

 Au niveau du SNC (pour les substances qui franchissent la barrière

hémato- méningée):

- tremblements, hypothermie et augmentation des facultés cognitives (récepteurs M1).

2. Effets nicotiniques

Par définition, on réserve le terme d’effets nicotiniques à ceux résultant de la stimulation des
récepteurs nicotiniques ganglionnaires. Celle-ci met en jeu les neurones post-ganglionnaires.

Les effets observés seront ceux de la stimulation des effecteurs de l’ortho et du

parasympathique.

Dans une première phase, l’effet porte sur les ganglions parasympathiques : on observe les
effets muscariniques.

Dans une seconde phase, l’effet porte sur les ganglions orthosympathiques : on observe les
effets adrénergiques.

La sécrétion d’adrénaline par la médullo-surrénale est également un effet nicotinique

ganglionnaire.

3. Effets sur la plaque motrice

Il s'agit d'une contraction musculaire, antagonisée par les curares.

La toxine botulique inhibe la libération d’ACh au niveau de la plaque motrice entrainant une
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paralysie flasque. Utilisée en injection locale (Botox) en esthétique.

4. Effets sur le SNC

L'Ach ne traverse pas la barrière hémato-encéphalique. Toutefois,

l'injection intracérebroventriculaire d'Ach entraîne des tremblements, une rigidité etc.,
effets qui sont abolis par les anticholinergiques de la famille des antiparkinsoniens.

II. Classification des médicaments du système cholinergique

La classification des différents médicaments du système cholinergique est résumé dans

la figure suivante.

III. Les agonistes cholinergiques ou parasympathomimétiques

A. Les parasympathomimétiques directs

Il s'agit des substances ayant une action directe sur les récepteurs cholinergiques
(muscariniques, nicotiniques). Il faut rappeler que l'Ach est très peu utilisée à cause de
sa dégradation rapide par l'acétylcholine estérase. On fait appel alors à des esters de la choline

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qui présentent une plus grande stabilité in vivo. Ils peuvent être utilisés en thérapeutique ou
dans des épreuves cliniques fonctionelles. Mais leur intérêt demeure essentiellement au plan
expérimental.

1. Pilocarpine

-La pilocarpine qui est d’origine végétale ayant essentiellement des propriétés muscariniques.
C’est un agoniste partiel. Ses effets principaux sont muscariniques ; ils prédominent au niveau

des sécrétions (sueur, hypersalivation) et de l'oeil. La pilocarpine possède aussi des

effets nicotiniques plus discrets (expliquant la possibilité de tachycardie et
d'hypertension par libération d'adrénaline) et centraux (excitation).

La pilocarpine est employée en collyre. C'est un traitement du glaucome.

Par voie orale, elle est indiquée dans les hyposialies.

2. La Muscarine

Elle est extraite du champignon Amanita muscaria. Elle peut provoquer une intoxication à la
suite de la consommation du champignon, d'où l'apparition d'un
syndrome parasympathomimétique typique (voir plus loin cf syndrome cholinergique).

C'est un agoniste muscarinique pur et on fait appel à l'Atropine en cas d'intoxication par ce
produit.

D. Les Parasympathomimétiques indirects

Ce sont des substances qui font partie de la famille des Inhibiteurs de la

cholinestérase ou
Anticholinestérasiques. On distingue les formes irréversibles et les formes réversibles.

1. Les Parasympathomimétiques irréversibles

Ils sont le plus souvent utilisés comme insecticides (Parathion), ou comme toxiques de guerre.
Ce sont le plus souvent des organophosphorés.

L'intoxication provoquée par ces substances est très sévère et se caractérise par :

- Effets muscariniques : Bradycardie - hypotension - myosis - bronchospasme -

bronchosécrétion - sueurs profuses - diarrhée.

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- Effets nicotiniques : contractions musculaires.

- Effets centraux : tremblements - ataxie - rigidité - paralysie respiratoire.

2. Les Parasympathomimétiques réversibles

- Esérine (physostigmine*) : inhibiteur réversible des cholinestérases franchissant la barrière

hémato-encéphalique et pouvant agir sur les effets anticholinergiques centraux et
périphériques. L’action est très modérée sur le tube digestif, les voies urinaires, les glandes
salivaires et sudoripares. Ne sont pas utilisés en pratique.

-Par contre, la néostigmine (Prostigmine*), ne franchit pas la barrière hémato-encéphalique.

Elle possède une bonne action sur la plaque motrice usage dans la myasthénie. Ou peut
dans certains cas servir pour le diagnostic de la myasthénie.

Peut être également utilisée en post-opératoire pour antagoniser l'action atonique d'un curare.

- La rivastigmine : inhibiteur des acétylcholinestérases et du butyrylcholinestérase. En

inhibant ces enzymes, la rivastigmine potentialise l'action de l'acétylcholine dans la fente
synaptique en empêchant sa dégradation. Son action est qualifiée de parasympathomimétique
indirecte. C'est grâce à ce mécanisme que l'on peut potentialiser les transmissions
cholinergiques. Cet effet est recherché dans le traitement de la maladie d’Alzheimer.

3. Rés um é d e l’ us ag e c linique des parasympathomimétiques

- Myasthénie : Anomalie de la conduction au niveau de la plaque motrice, secondaire à un

déficit en acétylcholine.

- Glaucome : Les parasympathomimétiques ont un effet favorable car ils entraînent un myosis
(tension de l'iris) et débloquant l'angle iridocornéen, ce qui facilite l’écoulement de l’humeur
aqueuse et une diminution de la pression intraoculaire.

- Maladies d’Alzheimer.

IV. Les parasympatholytiques

Ce sont des substances qui s'opposent aux actions de l'Ach et de la stimulation des
nerfs parasympathiques. Le blocage de l'innervation parasympathique implique une
prédominance de l'action de l'innervation sympathique au niveau des organes recevant la
double innervation sympathique et parasympatique.

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 1. Les parasympatholytiques directs

- Les effets observés d’un blocage parasympathique sont :

 Coeur : Tachycardie.

 Vaisseaux : Peu d'effet.

 Bronches : Bronchodilatation.

 Intestin : Ralentissement du tonus et du péristaltisme => constipation.

 Vessie : Relâchement => rétention urinaire.

 Oeil : Mydriase (risque de glaucome aigu).

 Sécrétions : Diminution de toutes les sécrétions.

 SNC : Propriétés antiparkinsoniennes.

Parasympatholytiques naturels

* Atropine

L'atropine est absorbée très rapidement par les muqueuses. Elle est rapidement captée par les
tissus où elle est en grande partie transformée. Il n'y a pas d'hydrolyse sérique chez l'homme (ce
qui explique sa grande toxicité). Elle traverse le placenta et la barrière hématoméningée.

L'atropine est le parasympatholytique type. Son action prédomine sur le cœur, l'intestin, les
bronches ; l'oeil est moins sensible (sauf administration locale).

A doses supra thérapeutiques, l'atropine a des effets centraux excitants (agitation,

hallucinations, délires), puis dépresseurs (coma).

- Substance capable de provoquer des intoxications relativement graves, dont les signes les
plus observés sont: Mydriase - dyspnée - sécheresse de la bouche et des muqueuses - délire -
paralysie – coma.

L’atropine peut être administrée par voie IV ou sous forme de collyre est indiquée :

- en anesthésiologie (voie parentérale), en prémédication pour supprimer les réflexes vagaux

(syncope d'induction) et la sécrétion bronchique ou salivaire (encombrement).

- en cardiologie, dans la prévention et tratiement des troubles du rythme à type de bradycardie

sinusale excessive, blocs auriculoventriculaires.

-Dans la prise en charge des douleurs aigues d’origine spasmodique (urinaire ou biliaire).
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- en ophtalmologie (collyres), comme mydriatique pour l'examen du fond d'oeil,

dans les iritis, iridocyclites, choroïdites, kératites.

- dans les intoxications par les organophosphorés.

* Anticholinergiques antispasmodiques

-Propriétés antimuscariniques identiques à celles de l'atropine mais elle provoque des effets
centraux différents, sous forme de sédation, hallucinations, ataxie.

Scopolamine (Scopolamine*) Voie injectable

-Indiqué dans la prise en charge des douleurs aigues d’origine spasmodique (urinaire,
digestive ou biliaire).

Dihéxyvérine (Spasmodex*) Voie orale, rectale

-Indiqué dans les manifestations spasmodiques et/ou douloureuses d’origine utérine

(dysménorrhée, spasme du col utérin…)

Ces molécules peuvent avoir des effets atropiniques dose-dépendants (bouche sèche,
constipation, mydriase, tachycardie, palpitation, risque de rétention aigue d’urine en cas
d’obstacle urétro-prostatique et de glaucome aigu en cas de glaucome à angle fermé.
Plus rarement on peut avoir des effets centraux à type d’excitation, euphorie,
hallucination et confusion mentale avec effet amnésiant chez les sujets âgés.

Parasympatholytiques de synthèse

Les anticholinergiques de synthèse agissent par antagonisme des effets muscariniques de

l’acétylcholine au niveau central (action antiparkinsonienne surtout sur le tremblement
extrapyramidal, moindre sur l’hypertonie, presque nulle sur l’akinésie extrapyramidale) et
périphérique (action antispasmodique au niveau des fibres musculaires lisses du tube digestif et
des voies urinaires, avec ralentissement de la vidange gastrique et réduction des sécrétions
gastrique, salivaire, lacrymale et sudorale).

* Le traitement des syndromes parkinsoniens peut faire appel :

- soit à des anticholinergiques centraux qui bloquent les récepteurs des interneurones
cholinergiques dans le striatum. Ils sont actifs préférentiellement sur les tremblements. Leur
efficacité est moindre que celle de la l-dopa. Leur inconvénient est d’entraîner les effets
indésirables des parasympatholytiques.
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Ex :

bipéridine (akineton®)

trihexylphénidylyde (artane®)

tropatémine (lepcur®)

* Syndrome parkinsonien des neuroleptiques

Autres Parasympatholytiques

Anticholinergiques inhibant l’augmentation du tonus des bronches et la

brochoconstriction réflexe par effet inhibiteur sur les récepteurs muscariniques des muscles
lisses bronchiques. L’effet bronchodilatateur concerne surtout les grosses bronches proximales.
Il est plus retardé mais plus prolongé que celui des bâta-2 stimulants.

Les effets indésirables sont liés aux effets atropiniques (bouche sèche, tachycardie, …)

Ipratropium Bromure (Atrovent)*

3. Usage clinique des parasympatholytiques

Facilement déductibles de leurs propriétés pharmacologiques :

- Coeur: en anesthésie pour isoler le coeur du tonus vagal inhibiteur, évitant ainsi tout d'arrêt
cardiaque réflexe.

- Bronches: bronchodilatateurs utilisés par vois pulmonaire pour le traitement de fond de

l’asthme, pour réduire les sécrétions bronchiques et les encombrements qui s'en suivent.

4. Contre-indications

- Glaucome à angle fermé.

- Adénome prostatique.

V. Résumé des molécules du système cholinergique

Le tableau suivant résume les niveaux d’action des médicaments interagissant avec le système
cholinergique et les différentes indications.

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 Tableau. Exemples de molécules interférants avec les système cholinergique.

VI. Syndromes toxiques liés à l’interférence avec le système

cholinergique

A. Syndrome anticholinergique (atropinique)

Médicaments et toxiques responsables :

-antihistaminiques, antiparkinsoniens, atropine, scopolamine, amantadine, antipsychotiques,

antidépresseurs, spasmolytiques, myorelaxants, mydriatiques, plantes ( ex: Datura
stramonium), champignons ( ex: Amanita muscaria)

Signes cliniques :

-Peau sèche, flush, soif, bouche sèche, diminution de la sécrétion lacrymale

-Constipation, ralentissement de la vidange gastrique, abolition des bruits intestinaux

-Mydriase et troubles de l’accommodation, hypertension intra-oculaire ( risque de glaucome

aigu en cas de glaucome à angle fermé)

-Tachycardie, arythmies

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 -Fièvre modérée, hyperthermie

-Excitation, confusion mentale, hallucination ou délirium, dysarthrie, altération de

la conscience

-Mouvements de cueillette des doigts, myoclonies, mouvements choréoathétosiques,

convulsion

-Dépression respiratoire

B. Syndrome cholinergique

Médicaments et toxiques responsables :

insecticides organophosphorés et carbamates (équanil), certains champignons

Signes cliniques :

-Effets muscariniques: nausées, vomissements, douleurs abdominales,

diarrhées, hypersalivation, larmoiement, hypersudation, incontinence urinaire et fécale,
myosis avec troubles de l’accommodation visuelle, bradycardie, hypotension, bronchospasme

-Effets nicotiniques: fasciculations musculaires, crampes puis paralysie, troubles sensitifs,

tachycardie, hypertension

-Effets centraux: biphasique (stimulation puis dépression du système nerveux central),

agitation, tremblements, convulsion, confusion, ataxie, somnolence)

VII. Conclusion

Les interférences au niveau du système cholinergique sont complexes, peuvent être indiquées
dans plusieurs pathologies et nécessitent une attention particulière notamment pour la
possibilité de survenue d’effets indésirables.

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