Les antalgiques : Toxicité

La toxicité des opioïdes est due à leur action sur les récepteurs u, et les centres
INTRODUCTION
bulbaires respiratoires.
Définition «une expérience sensorielle et émotionnelle désagréable, associée à une lésion
tissulaire réelle ou potentielle, ou décrite dans des termes évoquant une telle lésion,
En aigu : Myosis (Contraction de la pupille) + Dépression respiratoire (risque d’overdose)
Provoque des réactions motrices et végétatives protectrices, conduisant à la modification du En chronique : Dépendance (circuit de la récompense)
comportement de l’individu. » Paracétamol
Types de douleurs : Douleurs organiques 1. Historique : ………………………
Douleurs nociceptives : Lésions périphériques (les plus répandues) 2. Structure :
Douleurs neurogènes (neuropathiques) : lésions du SNP ou central ; soit initialement neurologiques ⮚ Dérivé de l’aniline : Acétaminophène
= douleurs diabétiques/ cancéreuses ; soit des douleurs neurologiques compliquant des douleurs
⮚ Produit de dégradation de l’acétanilide et la phénacétine
nociceptives.
Douleurs non organiques (psychogènes) : Manifestation somatique d’un trouble émotionnel, ⮚ Activité pharmacologique liée à la aminobenzène
exemple des migraines et des maux d’estomac résultant d’une anxiété. ⮚ OH en para + acétylation du NH2 🡪 ↓ Effets toxiques
Transmission douloureuse : trois étapes :
*Élaboration de l’influx et sa transmission à la fibre afférente périphérique : soupe inflammatoire 3. Propriétés physico-chimiques
(prostaglandines, thromboxanes, histamine, sérotonine, bradykinine …) Poudre cristalline blanche, Inodore, de goût amer
*Relais et modulation dans la corne dorsale de la ME par les neurones nociceptifs spécifiques ou Solubilité dans l’eau 1,2 g/100mL à 20° - Liposolubilité faible -pKa= 9,38
non : homéostasie régie par les opioïdes endogènes et leurs antagonistes. 4. Cinétique
*Intégration au niveau du cerveau : Grâce aux faisceaux ascendants thalamiques, les messages A Rapide au niveau de l’intestin grêle/ estomac 🡪 Biodisponibilité de 60 à 98%
nociceptifs atteignent le cortex cérébral. Plusieurs neurotransmetteurs sont impliqués dans les Tmax : 15 minutes
contrôles inhibiteurs descendants : 5HT, NA et opioïdes.
↑ temps de vidange 🡪 retarde l’absorption Cmax ↓ bol alimentaire
a) Antalgiques : D - rapide dans la plupart des tissus - Liaison aux protéines plas 10-25%
Classification : - périphériques, réduisant la douleur, et centraux abolissant la douleur - Vd= 1-2 L/Kg - ½ vie plasmatique : 2h-2h30
- Classification de l’OMS en 3 paliers : 1 non opioïde, 2 opioïdes faibles, 3 opioïdes forts - Traverse la BHE et BFP - Passage dans le lait maternel (2%)
- Classification mécanistique de Lussier et Beaulieu : M Voir planche
E Glucuronoconjugué (50-60%), sulfoconjugué (30%), Paracétamol cysteinate et
paracétamol mercapturate (10%), et <5% sous forme inchangée.
e) Mécanisme d’action pharmacologique
• Inhibiteur des COX (cyclo-oxygénase).
• Hypothèse : n’inhibe pas en milieu riche en radicaux peroxydes (inflammation) 🡪 effet
antiplaquettaire???
• Inhibition d’un autre type de COX (COX 3): non prouvée chez l’homme
• Action cérébrale : p-aminophénol inhibe la synthèse des prostaglandines
• Au niveau du SNC : potentialisation des neurones sérotoninergiques
f) Intoxication au paracétamol
*Etiologies : Accidentelles : Chez l’adulte = surdosage Chez l’enfant +++
Volontaires : Tentatives de suicide (disponibilité et large utilisation)
- Bilan du CHU BEO du 01/01 au 30/09/2019 : 200 intoxications ; 106 volontaires dont
15 chez des adolescents(4 garçons et 11 filles) et 94 accidentels dont 3 chez des adultes.
*Toxicocinétique :
↑de la fraction liée aux pr plasmatiques à 20-50% - Le t ½ ↑ : 4H
*Mécanisme d’action toxique : La voie du NAPQI ↑, et si épuisement des réserves en glutathion 🡪 Le NAPQI s’accumule
- Le NAPQI qui s’accumule au niveau hépatique, forme des adduits avec les protéines, 🡪 TOXICITÉ
modifiant leurs structures et leurs fonctions. Mécanisme :
- Perturbation de l’homéostasie calcique - Perte d’ATP - Peroxydation lipidique : ERO NAC 🡪 cystéine 🡪 suppléent au glutathion
- ↗ perméabilité mitochondriale 🡪 mort cellulaire (nécrose centrolobulaire). Liaison au RL dans les hépatocytes (hépatite installée)
** Le même mécanisme d’action intervient au niveau rénal. Dose > 125 mg/kg ou 8 gr 🡪 administration immédiate
*Symptomatologie de l’intoxication : Dose < 8gr 🡪 NAC (paracétamolémie)
TOXICITÉ AIGUË

*Toxicologie analytique :
TOXICITÉ CHRONIQUE INTÉRÊT DU DOSAGE : Diagnostique Pronostique Thérapeutique Médico-légal
Il est maintenant établi que la prise chronique de paracétamol est à l’origine PRÉLÈVEMENT : Sang +++ ou sérum / Urines/ Autres: LLG, viscères, …etc
d’hépatotoxicité, même chez le non alcoolique. DÉPISTAGE
La néphropathie dite par abus des analgésiques est due à la prise au long cours de paracétamol Après hydrolyse par l'HCL et à chaud, on identifie le 4-aminophénol transformé en
Critères de gravité : indophénol: coloration bleu.
Ph<7,3 (acidose lactique) Lactates > 3,5 mM INR > 6,5 DOSAGE
Créa> 300 uM Insuffisance hépatique aiguë *Colorimétrique : Défécation par l’acide trichloracétique et transformation du
*Traitement de l’intoxication : paracétamol en dérivé nitré jaune (430 nm)
*Immunologique : immunofluorescence, immunoenzymologie
ÉVACUATEUR SYMPTOMATIQUE EPURATEUR
IDENTIFICATION/ DOSAGE
-Lavage gastrique Traiter les manifestations En cas d'IR l’hémofiltration
Après isolement : Extraction par un solvant organique (acétate d’éthyle, chloroforme)
-Charbon activé: digestives et les déséq peut être une mesure de
en milieu acide ou neutre
50 g chez l’adulte hydro électrolytiques correction de l’atteinte en
1g/kg chez l’enfant Utilisation des méthodes chromatographiques : • CCM, • HPTLC (CAMAG), • CPG/SM
- Sérum glucosé en cas 4 semaines.
• HPLC avec détecteur électrochimique ou UV.
d’IH
INTERPRÉTATION DES PARACÉTAMOL AMIES : voir nomogramme p6
Nomogramme de Prescott : Gravité corrélée aux paracétamolémies selon les délais
TRAITEMENT SPÉCIFIQUE (ANTIDOTAL)
après ingestion (en prenant en compte les facteurs de risque : alcoolisme, dénutrition,
La N-acétylcystéine (NAC)
jeûne prolongé,)
Permet de guérir une hépatotoxicité due au paracétamol ; l’issue de l’intoxication est
NB : Le nomogramme n’est pas applicable avant 4H et après 16H ; devant une ingestion
tributaire du délai et de l’administration de l’antidote (protection complète dans les 8H),
fractionnée, la prise de formes à libération prolongée, une intoxication chronique ou
de la dose ingérée et de la paracétamolémie.
l’association avec une substance modifiant la cinétique du paracétamol.
Les salicylés :
INTRODUCTION
400 ans avant JC, Hippocrate a vanté les vertus des feuilles et de l’écorce de saule contre
douleurs et fièvre. L'aspirine a traversé les siècles, pour faire naître l’acide
acétylsalicylique de synthèse chimique qu’on connaît aujourd’hui.
De par sa large utilisation, elle est incriminée dans bon nombre d'intoxications, imposant
des restrictions et des recommandations d’administration.
1. Historique :
1829 : Salicine extraite du saule
1897 : Hoffmann, chimiste allemand, synthétise l’acide acétylsalicylique
1899 : Le 1er février, mise sur le marché
2. Propriétés physico-chimiques
• Poudre cristalline blanche, d’odeur caractéristique • Inodore, de goût amer
• Faible solubilité dans l’eau • Complètement soluble dans l’alcool • pKa= 3,5
3. Cinétique
A Par Voie orale :
• Résorption rapide et complète 2-4 h dans l’estomac + duodénum
• Tmax : 20 minutes-1H
• Hydrolyse rapide en acide salicylique
• ↑ temps de vidange et retarde l’absorption
Voie Cutanée : n’est pas à négliger (surface importante ou application répétée)
Voie Parentérale : effet antalgique plus rapide
Voie Rectale : lente et incomplète, peut irriter la muqueuse
D Forte fixation aux prot plasma (jusqu’à 80%)
Distribution rapide dans la plupart des tissus (richement vascularisés) Vd= 0,7 L/Kg
vie plasmatique : 2h-4h Traverse la BHE et BFP lait maternel (2%) et salive
4. Mécanisme d’action pharmacologique : Par inhibition de la COX 1 et 2 :
• Action analgésique : ↓ PG hyperalgiques (0,5 à 3 g)
• Action antipyrétique : Dim PGE2 (0,5 à 3g)
• Action anti-inflammatoire : inh synthèse PG (> 3 g)
• Action antiagrégant plaquettaire : inh TX2 (300 à 500 mg)
• Action sur l’acide urique :
Faible dose (1 à 2g): dim de l’élimination de l’ac urique (effet hyperuricémiant)
Forte dose (4 à 6 g): favorise l’élimination de l’ac urique (effet uricosurique)
5. Intoxication au paracétamol
Accidentelles : Chez l’adulte 🡪 surdosage /Chez l’enfant +++
Volontaires : Tentatives de suicide (disponibilité et large utilisation)
*Intoxication possible par voie cutanée, par application répétée
*Toxicocinétique :
Absorption : Vidange gastrique ralentie, et il se forme des conglomérats dans le tube
digestif 🡪 aug la durée d’absorption - pic plasmatique de 8 à 24 H
Distribution : Fixation aux protéines plasma de 50 % si salicylémie > 400 mg/l
↗ de la forme libre
Métabolisme/ Elimination : T ½ 36h
Saturation des voies métaboliques de conjugaison + déplétion en glycine
Acide Salicylique augmente et son élimination s/f forme inchangée augmente
- Il existe une réabsorption qui ↗la durée de l’intoxication (Alcalinisation 🡪 élimination)
*Mécanisme d’action toxique :
ACTION SUR LE SYSTÈME NERVEUX CENTRAL
1-Centres cochléo-vestibulaires : inhibiteur compétitif des anions Cl- au niveau de leur
site de fixation sur la prestine ( protéine mb des cellules ciliées externes (CCE) de la
cochlée, qui sert au trt des informations auditives) => inhibition des fct d'électromobilité
de la prestine de manière dose-dépendante, et réversible
🡪 Ototoxicité : Hypoacousie, bourdonnement, acouphènes
2-Centre du réflexe nauséeux : vomissements 🡪 élimine une partie du toxique
3-Centres respiratoires :
3.1- Stimulation des centres respiratoires (stade1) :
 M
et
E
3.2- Dépression des centres respiratoires (stade 2) :
EFFETS MÉTABOLIQUES
Diminution de l’ATP 🡪 mobilisation d’autres voies énergétiques
↑ Glycolyse anaérobie moins énergétique, avec production d’ac lactique et pyruvique
↑ métabolisme lipidique : énergétique, mais : ↗ AG dans le foie
↗ corps cétoniques - Acidocétose
- L’excès d’énergie ne peut pas être stocké en ATP et est donc dispersée sous forme de
chaleur 🡪 HYPERTHERMIE majeure.
- Inhibition du cycle de Krebs 🡪 ↑ Acétyl CoA, qui suivra la voie des ac pyruvique et lactique
- Inhibition des déshydrogénases du cycle de Krebs 🡪 ac cétoglutarique + ac oxaloacétique
Conséquence : Accumulation des acides organiques
- Inhibition de l’incorporation des A-A dans les protéines 🡪 Amino-acidurie
- Lipolyse 🡪 ↗ corps cétoniques
AUTRES EFFETS
GROSSESSE ET ALLAITEMENT
**L’ASPIRINE ET LES AINS SONT CI CHEZ LA FEMME ENCEINTE A PARTIR DU DEBUT DU
6EME MOIS DE LA GROSSESSE, Y COMPRIS PAR VOIE CUTANEE.
- Inhibition de la synthèse des prostaglandines foetales, et fermeture prématurée du
canal artériel 🡪 toxicité foetale et néonatale grave :
- Dysfonctionnement rénal pouvant aller évoluer vers IR associe une oligohydramnios
- Toxicité cardio-pulmonaires néonatales (HTA pulmonaire)
**L’ac acétylsalicylique passant dans le lait maternel 🡺 déconseillé pendant l’allaitement
** Le même mécanisme d’action intervient au niveau rénal.
*Symptomatologie de l’intoxication :
TOXICITÉ AIGUË
• discrétion et le délai d’apparition des troubles initiaux qui rendent difficile le diagnostic
• polymorphisme clinique et biologique
• gravité du fait des anomalies métaboliques induites, surtout si elle concerne un enfant,
un sujet âgé ou une femme enceinte

Deux formes selon l’âge :
Chez l’adulte :
- Conscience longtemps conservée
- Encéphalopathie plutôt que coma
- Manifestations sensorielles intenses :
Céphalées, vertiges, hypoacousies,
acouphènes
Chez l’enfant :
- Conscience rapidement altérée
- Phase alcalose souvent inaperçue
- Déshydratation intense
- Convulsions → coma
TOXICITÉ CHRONIQUE
Hépatique Hépatotoxicité potentielle, nécrose hépato cell + infiltrat inflam périportale +
dégénérescence graisseuse de l’hépatocyte
Rénal Néphrites interstitielles
digestif Érosions gastriques, ulcères gastriques avec hémorragies digestive.
TRAITEMENT ÉVACUATEUR : - Lavage gastrique
- Charbon activé: L’administration du charbon activé est arrêtée lorsque la salicylémie est
revenue au taux thérapeutiques ou s’il survient une complication due au charbon activé
TRAITEMENT SYMPTOMATIQUE
⮚ Convulsions : administration de diazépam Valium® ou Rivotril®.
⮚ Hyperthermique : bains de températures décroissantes de 1°C.
⮚ Lésions gastriques : pansements gastriques.
⮚ Ventilation artificielle : devant des trb de la conscience ou une hypoxémie ;
⮚ Correction des : o Troubles hydro électrolytiques : Réhydratation.
o Troubles glycémiques : apport glucose
o Acidose métabolique : bicarbonate de Na ou solution tampon de Tham (tris
hydroxymethyl aminomethane) en perfusion,.
o Troubles de la coagulation (vitamine K)
TRAITEMENT ÉPURATEUR
La diurèse alcaline : L’alcalinisation des urines (7,5 < pH urinaire < 8,5) :
- Par perfusion de soluté bicarbonaté à 1,4%
 - Doit être faite sous surveillance stricte et régulière du tableau clinique, du volume
Syndrome de Raye
urinaire, des électrolytes sanguins et du pH sanguin
Maladie aiguë très rare. Touchant +++ l'enfant (8 cas pour 10.000.000 enfants)
- Administration de KCl pour prévenir l’hypokaliémie
Potentiellement fatale (30 % Mortalité)
- L'épuration extra-rénale : est à discuter dans les cas suivants :
Facteurs déclenchants :
est efficace mais ses indications sont exceptionnelles (intoxication grave, I rénale, OAP)
- Facteurs viraux : grippe ou varicelle - Facteurs mdt : : prise d’AAS ; acide valproïque ,
syndrome de détresse respiratoire de l'adulte ARDS, acidose réfractaire et s’il existe une
- Touche surtout le cerveau (inflammation) et le foie (cytolyse hépatique)
atteinte grave du SNC .
Séquelles fréquentes
*Toxicologie analytique :
Symptômes : évoluent en plusieurs stades :
PRÉLÈVEMENT : Sang +++ ou sérum /Urines /Autres: LLG, viscères, …etc
⮚ Vomissement, déshydratation
DÉPISTAGE : L'acide salicylique peut être identifiée dans les urines par le réactif de
⮚ Somnolence, Hyperactivité, irritabilité, convulsions, Coma
TRINDER 🡪 coloration violette
⮚ Hépatomégalie, stéatose, cytolyse Interférence phénothiazines : En milieu chlorhydrique et en présence de chlorure
⮚ ammoniémie, mercurique, l'acide salicylique va réagir par son hydroxyle phénolique sur les ions
⮚ ALAT et ASAT +/- hypoglycémie ferriques en développant une coloration violette.
⮚ Tachycardie, hyperventilation, mydriase. DOSAGE *Colorimétrique : Par le réactif de Trinder (430 nm)
⮚ Paralysie, arrêt respiratoire. *Immunologique : Polarisation de fluorescence
IDENTIFICATION/ DOSAGE
Pas de salicylés chez l’enfant en cas de maladie virale sans avis médical. Après isolement : Extraction par un solvant organique (éther diéthylique) en milieu acide
Si trouble de conscience, comportement ou vomissements / enfant sous aspirine ET Utilisation des méthodes chromatographiques : • CCM, • CPG/SM • HPLC.
médecin. INTERPRÉTATION DES SALICYLÉES : Nomogramme de Done : Gravité de l’intoxication en
fonction du dosage de la salicylémie, en prenant en compte l’heure de l’ingestion.