Université Elchahid Hamma Lakhdar

- El Oued

Master 1 Toxicologie

physiopathologie

Dr. OTMANI H
 physiopathologie
• La physiopathologie est la discipline qui
étudie les dérèglements des éléments et des
fonctions de l'organisme, en ce qui concerne
ses mécanismes physiques, cellulaires,
biochimiques ou physiologiques, et pouvant
donner lieu à une pathologie.
 L’organisme est en relation avec son
milieu par un ensemble d’échanges qui
contribuent à maintenir un équilibre
dynamique.

Par exemple, la respiration permet

d’absorber l’oxygène de l’air et d’y rejeter
du dioxyde de carbone.
Il est important de connaître l’innocuité (qualité
de ce qui n’est pas nuisible) ou la nocivité
(caractère de ce qui est nuisible) des produits
pour bien en saisir les effets sur notre santé.
Cela nécessite cependant une certaine
connaissance des notions et principes propres
à la toxicologie.
• la toxicologie : la science des poisons.
qui étudie les effets nocifs des substances sur
les organismes vivants.
Naturels
les poisons Chimiques
Biologiques
Artificielles
L’organisme doit être exposé à un produit
toxique pour qu’un effet nocif se manifeste.

La toxicologie mécanistique c’est une science

qui fait l’étude sur les mécanismes d’actions
de ces produits toxiques.
 Chapitre 1

Mécanismes de toxicité
Différents mécanismes de toxicité
La toxicité peut s’exprimer à différent niveau biologiques dont la lésion peut
être développé au
mécanismes de
toxicité

niveau niveau niveau cellulaires niveau

systémique organique et biochimiques moléculaire

les organes ils peuvent

les appareils perturber la
immunitaires, essentiels sont les effets toxiques
peuvent perturber le transcription
respiratoire, le foie,
métabolisme protéiques d’ADN-ARN et
cardiovasculaire, les reins, causer des lésions
rénal, les poumons, ou les récepteurs
endocriniens, inhiber le au niveau des
endocrinien, le cerveau, gènes ou leurs
digestif, musculo- métabolisme énergétique
la peau, produits, et la
squelettique, ou inhiber l’induction
les yeux, enzymatique des liaison à des
sanguin, le cœur, récepteurs
reproducteur et xénobiotiques
les organes spécifiques
nerveux central cytoplasmiques ou
génitaux :
nucléaires
testicules et
ovaires
 Les conséquences de la
toxicité chez un individu
peuvent être
interprétées dans un
sens

• descendant (exposition,
pharmacocinétique vers
toxicité systémique ou
organique) ou

• ascendant (lésion
moléculaire, effet
cellulaire ou
biochimique vers
toxicité systémique ou
organique)
 1.Mécanisme de toxicité systémique:
Il se subdivise en deux catégories,

La première apparaisse au Tandis que la deuxième apparaisse

niveau du point de contact, et après exposition, absorption et
elle comprend les systèmes : distribution des toxiques au niveau
respiratoire, des sites éloignés du point
d’administration, et elle comprend les
digestive, systèmes suivants :
sensoriel (œil, peau…etc.) immunitaire,
sanguin,
exemple : action des caustiques sur cardiovasculaire,
la peau et les voie digestives, rénal,
action des irritants sur les voies endocrinien,
respiratoires et l’œil. musculo-squelettique,
reproducteur et
Nerveux central.
Asphyxiants chimiques par interférence avec le
transport d’oxygène (O2) par action sur
l’hémoglobine (Hb):
Le monoxyde de carbone (CO) entre en
concurrence avec l’O2
pour établir une combinaison avec l’Hb (dans les
hématies circulantes) et forme la carboxyhémoglobine
(HbCO), l’affinité du CO à l’Hb est 210 fois plus
importante que celle de l’O2. Il prive les tissus de l’O2
nécessaire au métabolisme énergétique, dont l’HbCO
étant incapable de transporter l’O2 vers les tissus, il va
entrainer une anoxie, ce qui implique à entrainer une
mort cellulaire.
au niveau du point de
contact
 concurrence

combinaison

l’affinité du CO à l’Hb est 210 fois plus importante

que celle de l’O2

Formation de la carboxyhémoglobine (HbCO),

l’HbCO étant incapable de transporter l’O2 vers les tissus

une anoxie mort cellulaire

 Asphyxiants simples par une
privation en O2 au niveau du SNC:
• Les asphyxiants simples sont des gaz inertes et de
quelques produits chimiques non réactives qui
entrainant une privation en oxygene au niveau du
SNC. Le mécanisme de toxicité de ces
asphyxiants simples est dû à un manque
d’oxygène (anoxie). Les dommages irréversibles
présentent au niveau cérébral sont dus à la mort
des neurones qui ne peuvent se régénérer.

après exposition,
absorption et distribution
 2.Mécanisme de toxicité organique:
• L’organe cible est l’organe touché en premier
par un agent toxique, répond le premier aux
dose ou aux expositions les plus faibles et il a
un effet nocif s’observe en premier.
• la dose, la durée et la voie d’exposition sont
les facteurs qui peuvent identifier l’organe
touché.
 Les toxiques n’affectent pas tous les
organes du fait

d’une grande sensibilité de ou bien d’une

ces organes
• composition chimique,
• caractéristiques
biochimiques,
• capacité d’accumulation
et de métabolisation
concentration élevée du
toxique à leur niveau
• degré de perfusion,
• situation particulière
par rapport à la voie de
transport
3. Mécanisme de toxicité cellulaire et
biochimique:
• De nombreux produits chimiques comme le tétrachlorure de
carbone (CCL4), le chloroforme, l’acétylaminofluorène et
nitrosamines, sont activés par voie métabolique en radicaux
libres ou intermédiaires réactifs inhibant ou perturbant le
fonctionnement normal de la cellule. Les radicaux libres ont
une très grande réactivité chimique pour des molécules
biologiques importantes pour le fonctionnement cellulaire
(acides gras, les thiols protéiques, les acides nucléiques et
les glucides). Les radicaux libres avec l’O2 subissent une
dégradation oxydative des lipides appelé peroxydation
lipidique responsable d’une altération des membranes
mitochondriales, microsomiales, lysosomiales et de la mort
cellulaire.
• Des substances chimiques comme CN- jouent
un rôle des bloqueurs du transfert des électrons
à différent sites de la chaine respiratoire
mitochondriale, ils bloquent aussi l’utilisation
de l’O2, ce qui conduit au blocage de la
phosphorylation oxydative et par conséquent,
la synthèse de l’ATP.
• Des autres produits chimiques toxiques comme les
organophosphorés subissent des actions sur des enzymes par
inhibition compétitive, non compétitive, réversible ou
irréversible exemple : l’inhibition irréversible de
l’acétylcholinestérase (AChE) par les organophosphorés, ces
derniers agissent principalement en inhibant l’AChE dans le
cerveau et le système nerveux périphérique. L’AChE est
l’enzyme normale qui inhibe l’activité du neurotransmetteur
acétylcholine. Une faible inhibition de l’AChE sur une période
prolongée n’entraine pas d’effets nocifs. Lorsque le niveau
d’exposition est important, l’acétylcholine en excès cause une
stimulation excessive du système nerveux cholinergique du
fait de la forte inactivation de l’AChE.
4. Mécanisme de toxicité moléculaire:
• Dans les organismes supérieurs, l’information
héréditaire est organisée au niveau des chromosomes
dans le noyau, le matériel génétique est appelé : ADN.
Certains produits chimiques réagissent directement
avec l’ADN, et la plupart de ces produits ont besoin
d’une activation métabolique pour réagir avec l’ADN.
Exemple : les intermédiaires électrophiles tels que les
époxydes ou les ions carbonium sont responsables
ultimes des lésions induites sur divers sites
nucléophiles du matériel génétique.
• Les composés comportant une partie électrophile
ont un pouvoir génotoxique du fait de la
formation de mono-adduits sur l’ADN. De même
façon, les composés ayant deux ou plusieurs
parties réactives peuvent agir avec deux centres
nucléophiles différents et entrainer ainsi la
formation de ponts intra- ou intermoléculaires
dans le matériel génétique.
• Les pontages interbrins ADN-ADN et les
pontages ADN-protéines sont particulièrement
cytotoxiques puisqu’ils peuvent causer un
blocage total de la réplication de l’ADN. Les
agents génotoxiques peuvent aussi provoquer
des cassures entre les bases et les sucres
(produisant des sites apurinidiques ou
apyrimidiques) sur l’ADN
Figure: Différents types de lésions sur l’ADN induite
par des composés chimiques génotoxiques
• La cellule transcrit l’information codée par les
séquences linéaires des bases au niveau de régions
spécifiques de l’ADN (gène) à l’aide d’une série de
protéines pour donner l’ARNm. Ce dernier est le
matériel génétique essentiel pour produire les protéines
essentielles à la survie cellulaire ainsi qu’à la croissance
ou à la différentiation normales au niveau des
ribosomes qui sont le siège de la synthése protéique.
Des substances chimiques sont responsables des erreurs
de lecture au niveau de l’ARNm entrainant la
production de protéines défectueuses exemple :
aminosides.
 Chapitre 2
• Récepteurs

• Réactivité chimique

• Stress oxydant
 Partie 1

Récepteurs
 la toxicologie classique

Sites cibles
Enzymes
(protéines)
Substance toxique malfonction ADN
ARN

Signal de toxicité
la toxicologie moderne

Sites cibles

mauvais moment,
mauvais type
récepteur mauvaise quantité
Substance toxique
induit une mauvaise
expression des
protéines qui conduit
à un effet négatif
1. Concepts généraux sur les récepteurs
cellulaires :
• Les récepteurs cellulaires sont des protéines
cellulaires dont l’interaction avec un ligand
(hormone, neuromédiateur, facteur de
croissance et médicament) induit une réponse
cellulaire spécifique.
 Au niveau cellulaire, il existe deux
types de récepteur

• récepteur membranaire • récepteur intracellulaire

 1. Récepteur membranaire
qui est le plus répandu, et est une protéine intrinsèque de la membrane
plasmique et le ligand ne traverse pas la membrane plasmique : la
liaison du ligand au domaine extracellulaire du récepteur se répercute
sur la conformation de son domaine transmembranaire et
intracellulaire.
 2. Récepteur intracellulaire
qui est lui-même se subdivise en deux catégories :
cytoplasmique et nucléaire. Comme le récepteur est
intracellulaire donc le ligand doit traverser la membrane
plasmique pour l’atteindre

ou cytoplasmiques
• Dans le corps humains, tous les récepteurs ont des
ligands intrinsèques ou naturels comme le cas de
l’estrogène, l'androgène et les récepteurs des
hormones thyroïdiennes. Les ligands intrinsèques
sont toujours les meilleures liants, ils ont une très
grande affinité au récepteur par contre
les xénobiotiques peuvent se lier aux récepteurs
avec une petite affinité.

Signal
 2. Concepts généraux sur le signal de
la toxicité :
En toxicologie classique ou bien traditionnelle, une substance toxique
(chimique) ou son/ses métabolites atteignent une cible cellulaire qui peut
être des molécules : des protéines y compris des enzymes, des lipides
membranaires, d'ADN et des composants cellulaires (organites) qui sont
endommagés par des substances toxiques et provoque un
dysfonctionnement des molécules ou des organites ce qui induira à une
dégénérescence de la cellule ou la mort cellulaire
 D’une autre manière, il existe un autre concept sur la toxicité par un récepteur
qui est appelé « Signal de la Toxicité », dont une substance chimique se lie à
un récepteur membranaire ou intracellulaire (nucléaire ou cytoplasmique).
Après la liaison au récepteur, la substance chimique lui-même ne doit pas
besoin de transloquer au site cible où la toxicité prend une place. Le signal
formé à partir de la liaison du récepteur-substance toxique déclenche une
cascade des évènements moléculaires qui provoquent des divers changements
dans les cellules et les organes. Le signal au mauvais moment, de mauvais type
et de mauvaise quantité induit une mauvaise expression des protéines qui
conduit à un effet négatif. Une substance toxique n’a pas montré une
cytotoxicité. S’il n’y a pas de récepteur oú la substance chimique se lier, alors
il n’y a pas de signal et donc pas d’effet.

Pas de récepteurs, pas d’effet

• la majorité des xénobiotiques possèdent une
propriété d’hydrophobie (lipophile) donc ils
peuvent pénétrer à partir de la membrane
plasmique des cellules ce qui implique le
besoin d’un récepteur nucléaire ou
cytoplasmique pour produire une toxicité.
• Les récepteurs nucléaires (RNs) et cytoplasmiques sont des
protéines cellulaires importantes où ils jouent un role de
facteurs de transcription (FT) qui régissent l’expression de
nombreux génes impliqués dans un large éventail de
processus cellulaire, notamment la croissance cellulaires, la
différentiation, le métabolisme et les réponse au stress, et
ont la capacité de se lier à l’ADN dans la région enhancer
(amplificateur) des gènes cibles pour favoriser la régulation
de l’expression des gènes, dont ils détectent les signaux
intracellulaires et extracellulaires et répondent en induisant
la transcription des gènes cibles
La structure des récepteurs nucléaires
cytoplasmiques
• Les RNs peuvent être grossièrement divisés en deux classes
principales en fonction de leur spécificité de ligand : les RNs
endocriniens et les RNs orphelins.
o Les RNs endocriniens : se lient avec une affinité nanomolaire à
des ligands endogènes spécifiques tels que les hormones et les
stéroides qui sont présents à de faibles concentrations sur le plan
physiologique, exemple : le récepteur de l’hormone thyroidienne, le
récepteur des androgènes et le récepteur des eostrogènes.
o Les RNs orphelins : généralement, n’ont pas de ligands
endogènes de haute affinité identifés et sont plutôt activés par des
métabolites endogènes abondants et de faible affinité (lipophiles) ou
des xénobiotiques à des concentrations micromolaires.
• Les xénobiotiques modifient la transcription d’un large
éventail de gènes exprimés dans plusieurs tissus et
organes vitaux tels que le foie, les reins, l’intestin, les
poumons, le cerveau, le placenta et le pancréas.
Notamment, la majorité des ligands des récepteurs
orphelins ou adoptés sont les xénobiotiques, y compris
les médicaments, les agents cancérigènes, les additifs
alimentaires, les pesticides et les polluants
environnementaux. Un certain nombre de ces
récepteurs ont été également appelés : récepteurs des
xénobiotiques (RXs).
• RXs ont évolué fonctionnellement en capteurs cellulaires de
sous produits toxiques dérivés de panne chimiques endogènes
et exogènes en :
régulant la transcription des gènes codant pour les enzymes
métabolisant les médicaments et les transporteurs,
ainsi que ceux impliquant dans l’homéostasie énergétique,
la prolifération cellulaire et/ou les réponses immunitaires.

Les RXs sont des régulateurs de la prolifération cellulaire,

l’apoptose et la différentiation. Ces divers processus
compliqués sont affectés présentant des altérations dans
l’expression des réseaux des gènes, ce qui implique le
changement dans le phénotype cellulaire.
 3. Mécanisme d’action des récepteurs des
xénobiotiques conduisant une toxicité :
• le mécanisme de toxicité provenant par les récepteurs des
xénobiotiques est la capacité d’un xénobiotique à activer
son propre métabolisme, ce qui peut atténué la toxicité
d’un produit chimique coadministré.
• La liaison du produit chimique étranger à un récepteur de
xénobiotique améliore la transcription de la production
des enzymes qui peuvent métaboliser le ligand. Ce scénario
est nécessaire afin d’augmenter la polarité des
xénobiotiques hydrophobes pour faciliter une élimination
efficace du corps. Sans ce système de biotransformation
améliorée des xénobiotiques, ces produits chimiques
s’accumuleraient à des niveaux élevés et présenteraient des
effets indésirables ou ils seront bioactivées.
 Partie 2

Réactivité chimique
 1. Concepts généraux sur le
métabolisme des xénobiotiques :
• Le terme métabolisme est souvent employé de façon
interchangeable avec celui de biotransformation. Il désigne
la dégradation chimique ou les réactions de synthèse
catalysées par des enzymes dans l’organisme. Les
nutriments alimentaires, les composés endogènes et les
xénobiotiques sont tous métabolisés dans l’organisme.

• La biotransformation est un processus qui mène à la

transformation métabolique de composés étrangers
(xénobiotiques) dans l’organisme. Ce processus est souvent
appelé métabolisme des xénobiotiques. En règle générale, le
métabolisme convertit les xénobiotiques liposolubles en
métabolites hydrosolubles, de poids moléculaire plus élevé
et faciles à éliminer.
• Les processus métaboliques des xénobiotiques sont
divisés en deux types majeurs de réactions : les
réactions de phase I et les réactions de phase II .

• Les réactions de phase I : ou réactions de

fonctionnalisations correspondent à des modifications
structurales assez peu importantes du produit chimique
parent par des réactions d’oxydation, de réduction ou
d’hydrolyse dont l’introduction de fonctionnalité
polaire comme un groupe hydroxyl (OH) dans la
structure des xénobiotiques permet l’obtention d’un
métabolites plus hydrosoluble. Les réactions de phase I
sont principalement gérées par une superfamille
d’enzymes hautement polyvalentes, appelées
cytochromes P450, bien que d’autres superfamilles
d’enzymes puissent également intervenir.
• Les réactions de phase II : durant les réactions de phase II, le
métabolite de phase I est couplé (conjugué) avec un cofacteur
endogène, qui contient un groupe fonctionnel qui est toujours
ionisé à un pH physiologique. Ce groupe fonctionnel ionique
favorise son excrétion active dans les voies urinaires et/ou le
système hépatobilliaire.
Les superfamilles enzymatiques catalysant les réactions de
phase II sont habituellement désignées selon le type de
molécule endogène impliquée dans la réaction de conjugaison
: acétylation par les N-acétyltransférase, sulfoconjugaison par
les sulfotransférase, conjugaison du glutathion par les
glutathion-transférases et glucuronidation par les UDP
glucuronosyltransférases.
 2. Les métabolites toxiques de la
biotransformation des xénobiotiques
• Pour chaque produit chimique auquel l’être humain est exposé, deux voies
compétitives potentielles coexistent lors de la biotransformation de ce produit
chimique, celle de l’activation métabolique et celle de la détoxification.
• Dans des cas, la biotransformation des xénobiotiques produit des métabolites
toxiques. Le processus précédent est appelé : « toxification ou bioactivation »
(Fig.3,4). Ce dernier est principalement une activation des xénobiotiques vers des
formes élèctrophiles, qui sont des entités capables de réagir de manière irréversible
avec les nucléophiles des tissus.
• Les processus de biotransformation ont toujours renvoyé à la détoxification des
métabolites intermédiaires. Cependant, les métabolites intermédiaires hautement
réactifs peuvent être plus ou moins toxique que le produit parent, la formation de
ces métabolites réactifs n’est pas suffisante en elle-même pour déclencher des effets
secondaires nocifs. C’est la conjonction de plusieurs facteurs dépendant des espèces
et des différences interindividuelles qui fait réagir un organisme plutôt qu’un autre.
Par exemple, des facteurs internes tels que la variabilité génétique des systèmes de
défense (polymorphismes) et/ou des facteurs externes incluant principalement
l’induction et l’inhibition des systèmes de biotransformation et de défense peuvent
aboutir à des susceptibilités individuelles vis-à-vis des intermédiaires toxiques
formé, ainsi la dose et la durée.
• Les métabolites toxiques provenant de la biotransformation
sont dans la plupart des cas des métabolites des réactions de
phase I, mais les métabolites des réactions de phase II
peuvent également donner lieu à des phénomènes toxiques,
ainsi, les métabolites toxiques finaux peuvent être formé par
des combinaisons de diverses réactions de phase I et II.
3. Mécanisme de la réactivité chimique des métabolites
réactifs de la biotransformation des xénobiotiques :

• La formation de métabolites instables ou réactifs qui

sont formés au niveau des cellules constituent les cibles
biologiques importantes. Ces métabolites réactifs
peuvent être formés dans tous les tissus puisque ces
systèmes enzymatiques (mono-oxygénases, réductases,
peroxydases, cyclo-oxygénases) sont ubiquitaires. De
façon schématique, on peut considérer qu’il existe deux
mécanismes principaux de la réactivité chimique de ces
composés réactifs (Fig.5): directe et indirecte :
 1. Le mécanisme direct de la réactivité chimique des métabolites :
La formation de composées électrophiles par une voie oxydative de la
biotransformation des xénobiotiques (ou bien les substances toxiques).
Ces composés électrophiles capables de former des liaisons covalentes
irréversibles avec les macromolécules biologiques (lipides, protéines, ADN,
ARN) (Fig.6).
Donc, la liaison covalente est un signe de la formation des espèces
réactives dont les réactions d’addition d’un radical libre peuvent conduire à
une liaison covalente des xénobiotiques à divers biomolécules, y compris
les lipides, les protéines, l’ADN et l’ARN. Les conséquences fonctionnelles de
la liaison covalente aux lipides ne sont pas connues, mais ils ont des effets minimes
et donc ces liaisons covalentes ont de petite importance toxicologique.
Par contre, la liaison covalente des espèces de xénobiotiques aux macromolécules
critiques comme l’ADN, l’ARN et les protéines peuvent être directement relié à la
lésion de la cellule (Fig.6). Ainsi, la relation entre la liaison covalente et la toxicité
n’est plus claire, donc ces composants sont liés extensivement mais apparament
n’endommagent pas les cellules. Mais, ces liaisons covalentes représentent ainsi
une première étape dans l’apparition des effets toxiques, dont la liaison irréversible
des métabolites des radicaux libres aux macromolécules tissulaires capable semble
de perturber la fonction et c’est un mécanisme acceptable conduisant à la mort de la
cellule (Fig.6). Les déterminants critiques de la toxicité des espèces réactives des
xénobiotiques comprennent les molécules spécifiques affectées, les natures
moléculaires spécifiques des modifications et la disposition des molécules altérés
ou modifiées, et non le simple fait de se lier.
• Exemple : l’acétaminophène
analgésique (paracétamol, 4-
hydroxyacétanilide) présente une
hépatotoxicité lorsqu’il est administré
à des doses très élevées
(approximativement 250mg/kg chez
les rats et environ 13 g pour 75kg
chez l’espèce humain). Le métabolite
responsable de la cytotoxicité est
connu sous le nom de N-acétyl-p-
benzoquinone (NAPQI).
• Le NAPQI hautement électrophiles
peut réagir facilement avec une
glutathion ou des groupes thiol des
protéines du foie et la formation de
l’adduit (Fixation d’une molécule sur
une des bases de l’ADN par une
liaison covalente pouvant parfois
former un pont intra-caténaire entre
les deux chaines de l’ADN)
subséquent est fréquemment
mentionné dans le mécanisme de
l’hépatotoxicité de l’acétaminophène.
 2. Le mécanisme indirect de la réactivité chimique
des métabolites :
• La formation des composés intermédiaires par une voie
réductrice, ces métabolites intermédiaires possédant un
excè d’électron (radicaux libres, radicaux anioniques)
réagissent avec l’O2 pour produire des entités réactives
dérivés de la réduction de l’O2, exemple : anion
superoxyde, hydrogène peroxyde, radical hydroxyle.
Ces radicaux peuvent provoquer l’oxydation de
macromolécules biologiques (lipides, protéines, ADN)
et entrainer des effets toxiques (Fig.6). Ainsi, des
lésions secondaires dues aux caractères cytotoxiques et
mutagènes des métabolites libérés notamment lors de
l’oxydation des lipides (Fig.6).
Origine des différents radicaux libres oxygénés et espèces réactives de l’oxygène impliqué
en biologie
• Les lipides et principalement leurs acides gras polyinsaturés sont la
cible privilégiée de l’attaque par le radical hydroxyle, pour former
une série de réaction appelé peroxydation lipidique.
• Bien que l’ADN qu’il s’agit d’une molécule très sensible à l’attaque
par les radicaux de l’oxygène. Cinq classes principales de dommage
oxydatifs médiés par le radical hydroxyle peuvent être génères.
Parmi elles, les bases oxydées, les sites abasiques, des adduits intra
caténaires, des cassures de brins et des ponts ADN-protéines.
• Les protéines les plus sensibles aux attaques radicalaires sont surtout
celles qui comportent un groupement sulfhydryle (SH). C’est le cas
de nombreuses enzymes cellulaires et protéines de transport qui vont
ainsi être oxydé et inactivé. Les protéines modifiées par oxydation
perdent leurs propriétés biologiques (enzyme, anti-enzyme,
récepteur…) et deviennent beaucoup plus sensible à l’action des
protéases et notamment du protéasome.
• Exemple 2 : une autre hypothèse
pour le mécanisme de la toxicité de
l’acétaminophène est supportée par
le potentiel oxydant du NAPQI. Le
NAPQI est un bon oxydant pour
les composants thiols cellulaires et
les nucléotides pyridines. Il peut
être sous l’effet d’un cycle redox
avec la formation de l’anion
superoxyde par l’intermédiaire de
la réduction d’un électron
d’oxygène (Fig.9). La réduction
progressive de l’oxygène produit
un peroxyde d’hydrogène, et enfin,
un radical hydroxyle qui est un
puissant oxydant impliqué dans le
stress oxydatif cellulaire. Ce stress
oxydatif cause la déplétion du
glutathion, une perturbation de la
régulation cellulaire du Ca2+ et
des modifications des protéines
cellulaires entrainant ainsi la mort
de la cellule (Fig.9).
 Partie 3

Stress oxydant
 1. Génération des radicaux libres à partir des métabolites
réactifs de la biotransformation des xénobiotiques :

• Il existe plusieurs sources de radicaux libres dans les systèmes

biologiques, parmi ces sources importantes sont les
mécanismes de cycles redox qui favorisent la génération des
ROS dans l’organisme et conduire à une toxicité.
• Ce cycle redox a lieu soit spontanément, soit surtout lors de
l’oxydation de nombreux composés des xénobiotiques au
niveau du cytochrome P450.
• Plusieurs structures chimiques différentes des composées
toxiques comme des amines aromatiques, phénoles,
hydroquinone (quinone et semiquinone), hydrocarbones
aromatiques polycycliques et des nitrohétérocycles sont
capable de faire un cycle redox à l’intérieure des cellules.
• Ces composés peuvent être oxydé cycliquement et réduit dans des
systèmes biologiques, où ils produisent des radicaux temporels plus
toxiques que les composés parents qui sont transformés en plusieurs
formes stables.
• Ainsi, ces composants peuvent remuer des électrons à partir des
molécules donneuses aux molécules accepteurs, après, ils peuvent
être continuellement réduit et oxydés. En générale, le composant
initiale est réduit à un intermédiare instable, réactif par l’addition
d’un électron singulier suivie par le transfère de cet électron à un
oxygène moléculaire. Un processus de cycle redox est établi pour
générer une quantité importante de superoxide (O2.-) et
l’H2O2…etc. divers systèmes enzymatiques sont capable de
catalyser cet étape de réduction, donnant une large recours dans la
toxicologie des radicaux libres.
• Par exemple, des composés xénobiotiques de la famille quinone
peuvent être interconvertis de manière cyclique entre les 3 formes
(hydroquinones, semiquinone, quinone), avec une génération
d’anion superoxide à chaque oxydation, et en épuisant les stocks de
cofacteur NAD(P)H à chaque réduction dont les radicaux
semiquinones sont des radicaux sources de stress oxydant, et
peuvent avoir extremement une longue demi de vie (plus que des
jours à 37°C) et dirigent à être non réactive, non toxique. Ces
radicaux semiquinones peuvent donner leur excés d’électron à un
oxygène moléculaire, favorisant la génération de l’anion superoxide
(O2.-), mais ce dernier est catalysé par une enzyme endogène
(superoxide dismutase) pour donner la quinone parent, un processus
de cycle redox est établi pour générer une quantité importante de
l’O2.- et H2O2 et épuiser les nucléotides pyridines conduisant
finalement pour provoquer une toxicité (Fig.10).
• Cependant, la réaction cyclant est aussi effectuée dans
l’autre sens par une autre enzyme NAD(P)H : quinone
oxydoréductase-1 (NQO-1). Cet enzyme catalyse la
réduction de second électron des quinones parents pour
donner l’hydroquinone, ce dernier est conjugué avec le
sulfate ou l’acide glucoronique dans le métabolisme de la
phase II. Un cycle redox est la base de génération de ROS
dans les cellules exposés aux divers xénobiotiques
contenant des quinones naturels (exemple :
naphthoquinone) précursseurs métabolisé aux quinones, et
certains médicaments ou des ions métaliques et sous des
conditions aérobiques (présence de l’O2) (Fig.10).
Dans le cas ou les antioxydants de la cellule gèrent la production des radicaux libres.

toxiques

Pro-oxydants
GSH, CAT, SOD O2.-, H2O2, OH.
Antioxydants Radicaux libres
Dans le cas ou il y’a un déséquilibre profond de la balance entre les pro-oxydants
et les antioxydants en faveur des premiers, on parle de stress oxydant ce qui
conduit à des dégâts cellulaires irréversibles.

toxiques
GSH, CAT, SOD
Antioxydants Pro-oxydants
O2.-, H2O2, OH.
Radicaux libres

STRESS OXYDANT

Lésions
Protéines, ADN, inhibition des
activités enzymatiques
• La formation des métabolites instables ou réactifs
à partir des xénobiotiques qui sont formés au
niveau des cellules favorisant la génération des
radicaux libres, et ces derniers conduisent à la
production du stress oxydatif. La persistance de
ce stress oxydatif peut dépasser les systèmes de
défense anti-oxydante (SOD, GPx, catalase…),
aboutir à l’oxydation de macromolécules
biologiques (lipides, protéines), et entrainer des
effets toxiques.
• En outre, ces deux processus (voie oxydative et
voie réductrice) peuvent également aboutir à une
déplétion en glutathion à l’origine d’un
affaiblissement des défenses cellulaires. Ceci est à
rapprocher du fait que l’on observe dans certaines
familles de molécules comme l’acétaminophène,
une corrélation entre la capacité à générer un
stress oxydant au niveau des organes cibles et la
capacité à induire une lésion tissulaire ou une
pathologie (Fig.9).
 Chapitre 3

• Toxicité d’organe
(hépatotoxicité)
• Exposition aigue
• Induction enzymatique
Induction enzymatique
Induction enzymatique