Chapitre I.

Notion sur la toxicologie

- Molécules xénobiotiques
- Etapes de transformation des
molécules xénobiotiques
Les xénobiotiques sont des substances
étrangères présentes dans le corps ou
les tissus organisme vivant.
Toxiques, ces molécules pas
dans la nature et sont surtout utilisées
dans les domaines agricoles et
industriels. Les médicaments, les
pesticides et les additifs alimentaires
sont les xénobiotiques les plus
répandus.
Les xénobiotiques sont des molécules
étrangères à la biosphère : on ne les
retrouve pas à naturel. Ils résistent à
la biodégradation et dans les
sols, et les organismes. Ce sont donc
polluants et contaminants.
Où sont les xénobiotiques ?

Les xénobiotiques sont des produits de synthèse, pour la plupart issus de

et les médicaments. Le xénobiotique en lui-
toxicité vient de la réaction complexe entre le corps étranger et la

xénobiotiques. Les pesticides, de la même manière, protègent les

végétaux tout en modifiant leurs propriétés : perte de goût,
ralentissement de la croissance, couleurs plus ternes, etc.

Dans le secteur alimentaire, de nombreuses substances étrangères

entrent en contact avec la nourriture. Ces xénobiotiques voyagent à
phtalates, par exemple, sont des résidus de plastique très toxiques
responsables de la contamination de nombreux aliments.
xénobiotiques, même en petites quantités,
sont très dangereuses pour la santé à moyen et
long termes.

La toxicité peut se manifester de façon

cancéreuse, agir sur les voies sanguines,
dégrader le système immunitaire ou les
fonctions reproductrices.
L'homme est constamment exposé à des molécules présentes dans
l'environnement désignées sous le terme général de xénobiotiques,
regroupant contaminants alimentaires, composés synthétiques, polluants
environnementaux et médicaments. L'accumulation de ces substances dans
l'organisme est néfaste. Le métabolisme des xénobiotiques, par
l'intermédiaire des enzymes du métabolisme et des transporteurs des
xénobiotiques (EMTX), permet leur élimination, en convertissant ces
composés lipophiles en composés hydrophiles, qui peuvent alors être
excrétés dans les fluides biologiques. Les variations interindividuelles dans
l'activité des EMTX sont très importantes et dépendent de plusieurs
facteurs : génétiques, épigénétiques, environnementaux ou
physiopathologiques (jeûne, diabète, hépatites, cirrhoses, cancers, etc.).
TD 01:Métabolisme des xénobiotiques
Exercice 01: Quel est le cheminement
médicament dans ?
Exercice 02: Déterminer les organes cibles des
xénobiotiques?
Exercice 03:Expliquer les mécanismes de
passage transmembrannaire?
 Chapitre II. Pharmacogénétique

- Définition
- Variations interindividuelles aux réponses
aux médicaments associées aux polymorphismes
génétiques
Connaître les différentes étapes entre l administration du médicament et
l obtention de l effet thérapeutique :

* Phase biopharmaceutique
* Phase pharmacocinétique : action de l organisme sur le médicament
* Phase pharmacodynamique : action du médicament sur l organisme

31
 Introduction
La phase biopharmaceutique
Mise à disposition de la substance active

Concerne uniquement les formes orales solides

2 étapes :
La libération de la SA par délitement (désintégration) de
la forme solide tout au long du tube digestif

La dissolution

Se fait en fonction des caractéristiques physico-

chimiques de la SA, du pH, de la forme pharmaceutique
(formes à libération prolongée)
33
 Introduction
La phase pharmacocinétique
Pharmakon : médicament et Kinêsis : mouvement

But : étudier, en fonction du temps, le devenir du

Système A-D-M-E
A = Absorption
D = Distribution
M = Métabolisme
E = Elimination-Excrétion

34
 Introduction
La phase pharmacocinétique

Absorption (résorption): processus par lequel le médicament passe

Référence = IV puisque par nature elle apporte la totalité de la dose

administrée dans la circulation générale

Distribution : Une fois la circulation générale atteinte, la SA va se

Métabolisme : transformation par une réaction enzymatique du

médicament en un ou plusieurs autres composés actifs ou inactifs
au plan pharmacologique

Elimination principalement par voie rénale

35
Chapitre III: Mutagènes
Chapitre VI- Systèmes de réparation de

Par réversion : réparation des lésions ponctuelles

Voie de réparation des bases mal appariées (MMR, Mismatch
Repair)
Voie de réparation des nucléotides modifiés (NER, Nucleotide
Excision Repair)
Voie de réparation des bases modifiées (BER, Base Excision
Repair)
Voie de
Double Strand Break)
Système SOS
Par réversion : réparation des lésions ponctuelles
Voie de réparation des bases mal appariées (MMR, Mismatch Repair)
Voie de réparation des bases modifiées (BER, Base Excision Repair)
 Voie de réparation des cassures des deux brins de

NHEJ (Non-Homologous End-Joining non-homologues) qui joint les deux

extrémités de la cassure après les avoir ou non modifiées
 2. le NHEJ (Non-Homologous End-Joining -homologues)

Dans ces cas-là, le mécanisme principalement utilisé est le NHEJ

(Non-Homologous End-Joining ou jonction non-
homologues) qui joint les deux extrémités de la cassure après les
avoir ou non modifiées.. Il était alors défini comme des
évènements de réparation de DSB se produisant en absence de
matrice homologue. cette terminologie a évolué et se
focalise sur le système impliquant des acteurs identifiés comme
Ku70/80 et la ligase IV chez les eucaryotes et Ku et LigD chez les
procaryotes.
 2. le NHEJ (Non-Homologous End-Joining -homologues)

Reconnaissance du DSB par

Ku70/Ku80, sous-unités de DNA-PK
DNA-PKcs :
-ci est reconnue
par Ku70/Ku80, un hétérodimère toroïdal

des extrémités 70 et Ku80

sont codées par deux gènes issus de la
gène ancestral (Doherty
et al., 2001). Chez les mammifères, après
70/80 recrute la sous-
unité catalytique DNA-PKcs et forme un
complexe stable avec cette dernière
Fixation de DNA-PKcs, assemblage de
DNA-PK
Alignement des deux extrémités de la
lésion
Premiere étape = reconnnaissance de la lésion par les sous-unité Ku70 et Ku80 de DNA-PK.
La sous unité catalytique DNA-PKcs est ensuite recrutée, formant alors DNA-PK.
LigIV/XRCC4/XLF
deux extrémités de la cassure double-brin Helleday et al., DNA Repair, 2007
V. Conséquences et effet génétiques des mutagènes et de
la réparation: effets sur les chromosomes et sur les gènes
 Le Xeroderma pigmentosum est la maladie la plus sévère
et la mieux connue. Les malades atteints de Xeroderma
pigmentosum ont une photosensibilité extrême aux rayons
ultraviolets et sont caractérisés par une très forte incidence de
cancers de la peau dans les zones exposées au soleil. Une
fréquence de 1 000 à 4 000 fois supérieure à celle de la
population normale est en effet observée pour les tumeurs
cutanées chez les malades atteints de Xeroderma
Pigmentosum. Dans les cas extrêmement graves, les tumeurs
de la peau apparaissent en nombre important sur le visage,
les yeux, les mains et les avant-bras, dès l'âge de4-5 ans.
VI. Reprogrammation de génétique sous
de la production de lésions de , apoptose et
cycle cellulaire
VII. Cancérogénèse
Relation mutation-cancer
Théories du développement du cancer
 IX. Tératogenèse
Définition
Différentes types de malformations observés
Notion de tératogenèse

Dr Djeffal S
 Généralités
Tératos: monstre.
Définition du mot tératogène :
désigne une substance ou un procédé qui
provoque des lorsque
la mère est exposée.

Le nombre, la forme et la structure des

organes.

organes
 Généralités
La tératologie
C'est la branche de l'embryologie qui
étudie les anomalies du développement,
qu'elles soient structurales, fonctionnelles
ou biochimiques.
 Causes
Génétiques
Gènes anormaux.
Aberration chromosomiques.
Epigénétiques
Agent exogène (tératogène).
Multiples.
 Causes génétiques
Echelle moléculaire: mutation génétique.
Echelle chromosomique: mutation ou
aberration chromosomique.
Mutation génétique
Substitution base par une autre.
Addition ou suppression base
(radiation, produits chimiques et
de des géniteurs).
 Causes génétiques
Aberration chromosomique

fécondé).
Au cours de la méiose (non disjonction
méiotique, cassures chromosomiques, division
anormale du centromère)
Accident des premières mitoses du zygote

Non disjonction des chromosomes.

Un remaniement structurel.
Causes par des agents exogènes
tératogènes

Date de leurs intervention.

Leur nature
Causes par des agents exogènes
(tératogènes)
Influence du stade de développement
Gamétogenèse stérilité et réduction
de la fertilité.
Segmentation pas de mal formation.
Embryogenèse sensibilité tératogène
par excellence.
Causes par des agents exogènes dit
tératogènes

Agent mécanique (secousses, compressions

Agent physique ( hyperthermies, hypoxie-

anoxie, radiations).
Agent chimique (chimie industrielle: plomb ,
mercure, cuivre, antibiotiques, sulfamides,
anti parasitaires, hormones, vitamines,
biologiques : bactéries, virus,parasite)