Les Mécanismes de la carcinogenèse

Dr SAIDANI 2023-2024

I. Introduction
 Le développement et l’homéostasie d’un tissu sont sous
le contrôle de la prolifération, de la différenciation et de la
mort cellulaire
 Echappement à ce contrôle  processus cancéreux
- Cancer : prolifération anormale, anarchique,
échappant aux lois de l’homéostasie
- Carcinogenèse : processus qui aboutit à la
transformation d’une cellule normale en une cellule
cancéreuse

II. Rappels :
A- Le cycle cellulaire :
Phase G1 (pré-synthétique) : synthèse des protéines et
croissance cellulaire, la cellule augmente de
taille et prépare la division de la cellule
Phase S (synthétique) : la cellule duplique son matériel
génétique
Phase G2 (post synthétique) : contrôle de la réplication de
L’ADN et préparation de la division cellulaire
Phase M (mitose) : séparation de l’ADN et division en 2
cellules filles

B-L’apoptose : Elle est régulée par des protéines anti-apoptotiques (Bcl2) et de protéases
proapoptotiques (les caspases). La cellule normale a la capacité de reconnaitre les lésions de
son ADN, de les réparer ou de mourir par apoptose

C-La sénescence réplicative : C’est un

processus physiologique qui fait que toute cellule normale
doit mourir après un certain nombre de divisions.
Elle est basée sur le raccourcissement des « télomères »
(terminaisons ADN des chromosomes) qui se produit
normalement à chaque division.
La télomérase (enzyme ribonucléoprotéique avec activité
reverse transcriptase) catalyse la synthèse et l’extension de
l’ADN télomérique pour répliquer les télomères.
La télomérase est absente dans les cellules somatiques,
cependant elle reste active dans les cellules germinales et
dans les cellules néoplasiques.
La télomérase empêche la sénescence et l’apoptose
aboutissant à l’immortalisation de la cellule

Page | 1
 Les régulateurs du cycle cellulaire sont :
-Les proto-oncogènes
-Les gènes suppresseurs
-Les médiateurs de l’inflammation : les cytokines
-Les facteurs de croissance et les signaux de transduction
-Les hormones
-Le microenvironnement tissulaire et le système immun de l’hôte
-Dans les conditions physiologiques les étapes régularisées de la prolifération cellulaire sont -
schématiquement présentées comme suit :
 Mécanismes régulateurs positifs :
 Liaison d’un facteur de croissance à son récepteur spécifique sur la membrane cellulaire
 Activation transitoire et limitée du récepteur déterminant l’activation des différentes protéines
impliquées dans la transduction du signal
 Transduction du signal vers le noyau
 Induction et activation au niveau du noyau de facteurs de transcription
 Activation de division cellulaire
 Mécanismes régulateurs négatifs
 Entre les différentes étapes du cycle cellulaire se situent des points de contrôle ou check point qui ont
pour but de vérifier l’intégrité de la transmission du l’ADN de la cellule mère vers les cellules filles en
faisant intervenir des anti- oncogènes et de gênes réparateurs

III.Mécanisme général de la carcinogénèse : Evolution clonale

Initiation : une cellule devient « immortelle »
Promotion : un clone de cellules acquiert les caractéristiques qui vont lui permettre de créer un cancer
Progression : invasion locale et métastases

IV. Bases moléculaires de la carcinogénèse

Page | 2
A/ Bases génétiques

Quels sont les mécanismes d’activation ou d’inactivation de ces

gènes?
1. Les oncogènes
a. Définition

b. Mécanismes d’activation des oncogènes

Page | 3
Exemple d’ oncogène : L’hyperexpression de HER2
entraîne la croissance cellulaire anormale
• l’hyperexpression de HER2 persiste tout au long de
la maladie.
• elle conduit à la division et à la croissance cellulaire
anormales
des cellules néoplasiques.

2 Anti-oncogènes ou gènes suppresseurs de

tumeur
a. Définition
Les antioncogènes agissent principalement en phase G1/S

b. Mécanisme d’action

c. Altérations des gènes suppresseurs de cancers : Mécanismes

d’inactivation des gènes suppresseurs

Page | 4
d. Les gènes suppresseurs de tumeurs les plus fréquents :

3 Coopération entre oncogènes

 Heureusement, une seule mutation peut être nécessaire mais pas suffisante. Il y a une coopération
entre oncogènes et entre gènes suppresseurs. C’est un jeu entre gain de prolifération et perte de frein.
 Les oncogènes n’ont pas tous la même capacité. Les cellules cancéreuses ont deux caractéristiques,
elles sont immortelles et transformantes in vitro => capacité à proliférer de façon continue et
responsable de la progression tumorale in vivo.
Un seul oncogène ne suffit pas pour développer ces capacités : il faut de la coopération entre
oncogène.
 L’accumulation des mutations au niveau des différents oncogènes potentialisent leur effet
transformant. Exemple : C-my + C-ras
4 Les gènes de réparation de l’ADN

- Complexe multiprotéique hMSH2, hMLH1, PMS1, PMS2, hMSH6

- Altération du SRM: ↗Taux de mutations dans la Cellule tumorale
↗ Vitesse d’accumulation taux mutations dans oncogènes et gènes suppresseurs
- SRM +/-  pas d’altération de la réparation

Page | 5
 Instabilité des séquences microsatellites, accumulation mutation ponctuelles dans les gènes
- SRM -/- 
: HNPCC, syndrome de Lynch

 Système de réparation NER (Nucleotide Excision Repair)

 Il s’agit d’un système de réparation de mutations induites par des carcinogènes environnementaux
 (UV, carcinogènes chimiques)

5 Les télomérases
Les télomérases sont responsables du pouvoir prolifératif indéfini des cellules tumorales. Une activité
télomérase est retrouvée dans 85 % des cancers humains.
6 La résistance à la mort cellulaire

V. Mécanismes épigénétiques de la carcinogénèse

 Anomalies de méthylation de l’ADN
 Hypo ou hyper méthylaton peux modifier la transcription d’un gène de structure normale
 On les appelle mécanismes epigénitiques par opposition aux mécanismes génétiques
VI. Rôle du microenvironnement tumoral

Page | 6
VII. Cancer et angiogenèse
 les cellules tumorales acquièrent également la capacité de développer un réseau vasculaire dédié leur
permettant non seulement de satisfaire leur besoin en oxygène et en nutriments pour leur croissance,
mais également de former un micro-environnement spécifique dans lequel cellules endothéliales de la
paroi vasculaire et cellules tumorales peuvent interagir
 Toute cellule, au sein d’un tissu, a besoin pour sa survie et son fonctionnement : d’un apport adéquat
en oxygène et en nutriments métaboliques d’un système
efficace pour l’élimination des « déchets » du
métabolisme cellulaire
 La cellule doit résider à proximité d’un réseau
vasculaire
- Phases précoces du développement tumoral 
Vaisseaux du tissu normal environnant
- Développement au-delà d’une certaine taille (~2 mm3)
 Recrutement de nouveaux vaisseaux
ANGIOGENESE TUMORALE« switch » angiogénique
- En l’absence d’angiogenèse  Lésions tumorales de
petite taille, avasculaires
 maintenues en l’état de « dormance »

VIII. Immunité anti-tumorale

 Le développement d'une tumeur résulte de l'équilibre entre une réponse immunitaire anti-tumorale
ayant la capacité d'éliminer les cellules néoplasiques dès leur formation et les mécanismes
d'échappement au système immunitaire.
 La réponse immune joue un rôle majeur dans la défense de l’organisme contre les tumeurs, et est
probablement responsable du contrôle et de la majorité des tumeurs.
 Effecteurs de la réponse immune anti-tumorale
•l’immunité innée, lymphocytes NK interféron gamma
•l’immunité adaptative, reconnaissance de molécules spécifiques produites par la tumeur.
 Échappement des tumeurs à la réponse immune
•immuno-sélection : sélection au cours du temps des sous-clones tumoraux ayant acquis des
mécanismes d’échappement à la réponse immune.
•une immuno-subversion (induction d’une tolérance spécifique) mettant en jeu des phénomènes plus
complexes de coopération intercellulaire
IX. Prédisposition génétique aux cancers
RECONNAISSANCE DE LA PREDISPOSITION GENETIQUE : 5-10% des Kc suspectée devant
 Plus de 3 cas de Kc chez des parents de 1er et 2eme degré
 Age de survenue précoce < 40 ans
 -Association avec un phénotype évocateur .
NB : transmissible selon un mode Mendélien.
 Gènes de forte pénétrance de transmission autosomique dominante.
 Gènes de faible pénétrance bien tolérés chez la plus part des porteurs
1) Rétinoblastome : est un cancer embryonnaire de la rétine, héréditaire dans 40% des cas, du
àl’inactivation des 2 alléles de l’antioncogéne Rb1
2) Néphroblastome (Tm de wilms) antioncogéneWT1, qui est un Kc de l’enfant, héréditaire dans
5% des cas mécanismes de prédisposition complexes
3) Cancer héréditaire familiaire du sein et / de l’ovaire : 3génes impliqués : BRCA1,2,3 . se
caractérise par sa survenue à un age précoce, le plus souvent bilatéral ou multifocal agressif avec role
des stimuli hormonaux
4) Cancer colorectal : 04 gènes jouent un rôle dans la carcinogénèse colorectal : APC, Cox-2,

Page | 7
SCC/Sma et des Gènes de réparation
Maladies héréditaires prédisposant au Kc colorectal : polypose familiale colique juvénile,
syndrome de PEUTZ JEGHERS, Polypose adenomateuse familiale
5) Syndrome de Lynch : cancer colique héréditaire non polyposique, mutation germinale de 06 génes
réparateurs del’ADN (géne MMR) avec un Kc extra colique (endometre) dans le lynch II
6) Néoplasie endocrinienne multiple : NEM :
- NEM1 : l’anti-oncogène par 11q 13. Touche la parathyroïde, du pancréas endocrine, de la
corticosurrénale et de la thyroïde.
- NEM2A : incrimine l’oncogène R et (10q 11), Cancer médullaire de la thyroïde, phéochromocytome,
- NEM2B : phéochromocytome, neuromes cutanés.
7) Neurofibromatose type 1 : maladie de VON RECKLING HAUSEN. Anti-oncogène NF1 (17q 11).
8) Mélanome familial : anti-oncogène MTS1 (9p21), et anti-oncogène 1p.
9) Xéroderma pigmentasum.

X. Conclusion
 Le cancer est une prolifération cellulaire incontrôlée généralement monoclonale
 La carcinogénèse est un phénomène complexe et multifactoriel qui fait intervenir des agents exogènes
et endogènes ; elle se fait en plusieurs étapes et résulte de l’accumulation progressive d’anomalies de
gènes responsables du contrôle de la prolifération, de la différenciation cellulaire et de l’apoptose. Elle
implique également l'ensemble des interactions réciproques entre les cellules cancéreuses et leur
environnement

Page | 8