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ONCOGENESE

Définition :
Cancer = multiplication anarchique de certaines cellules de l’organisme qui échappent aux mécanismes de
régulation

 Au niveau cellulaire
Prolifération cellulaire excessive
Croissance anarchique
Infiltration tissulaire
 Au niveau moléculaire
Des anomalies des gènes régulant la croissance
Processus en plusieurs étapes
Epidémiologie descriptive :

En Algérie, Chez l’homme : En Algérie, Chez la femme :


1- Cancer poumon 1- Cancer sein
2- Cancer colorectaux 2- Cancer colorectaux
3- Cancer vessie 3- Cancer col uterus
4- Cancer prostate 4- Cancer thyroide
5- Cancer estomac 5- Cancer ovaire
Oncogenèse/ Cancérogenèse :
La cancérogenèse est l'ensemble de phénomènes transformant une cellule normale en cellule cancéreuse
Propriétés de la cellule tumorale :
• Augmentation de l’expression d’oncogènes
• Perte d’anti oncogènes
• Dérèglement des facteurs de croissance
• Dérèglement de la sénescence
• Acquisition de nouvelles propriétés:
• Autosuffisance
• Prolifération (activité réplicative indéfinie)
• Perte de l’inhibition de contact
BUT: PROLIFERATION- CROISSANCE- METASTASE
Hypothèses de l’ Origine de la néoplasie
• Multiple étapes et Multiple Facteurs
• Knudson propose 2 étapes
• 1ere étape – initiation
• Carcinogène = initiateur
• 2ème étape – promotion
• Agent = promoteur
• Multiple étapes ≥ 5
• Chaque étape & changement dans le génome qui est transmis à ses cellules filles
(clone)
• Période de latence
• Entre le premier événement et le développement d’un cancer apparent
Carcinogenèse :
• Notion d’initiation et de promotion
• L’initiation
– Exposition-dose de l’initiateur
– Insuffisante pour donner une tumeur
– Mutations de l’ADN (irréversibles)
• La promotion
– Le promoteur induit une tumeur à partir de cellules initiées
– Modifications cellulaires réversibles
• Initiation
Consiste le plus souvent en une mutation/délétion d'une ou plusieurs bases de l'ADN.
Elle est rapidement induite par un carcinogène (virus, produits chimiques, rayons) sur des cellules
souches ou des cellules différenciées.
Elle n'est pas obligatoirement transmise : avant la division, elle peut être réparée ou déclencher la voie
d'apoptose.
Elle peut persister sans entraîner d’autre transformation (mutation « neutre »)
Les cellules initiées ne sont pas encore cancéreuses : n'ont pas acquis une autonomie de croissance.
 Promotion
 Les promoteurs induisent une prolifération de la cellules initiée
 Il existe , expérimentalement, une diminution du délai entre l’initiation et l’apparition de tumeur en
présence de promoteur
o Hormones (oestrogènes et cancer du sein)
o Schitosomiase et cancer de la vessie
 Étapes d’évolution vers une cellule cancéreuse : voir diapo 13
 Principaux gènes impliqués dans la carcinogenèse :
Les protooncogènes : K-ras
Les gènes suppresseurs de tumeurs ou anti-oncogènes : p53, APC
Les gènes de maintien de l’intégrité cellulaire : MLH1,MSH2
 Les Protooncogènes :
 Protooncogène: Gène normal qui acquiert des propriétés transformantes après mutation ou
surexpression (oncogène)
o Les proto-oncogènes codent pour :
- Facteurs de croissance = Growth factors
- Récepteurs
Après transfection de la séquence mutée dans une cellule normale, apparition ou
développement d’une tumeur
 Il existe 3 grands types de modifications génétiques qui vont altérer ces proto oncogène  :
Activation de HER2 : 15 à 30% des carcinomes infiltrants

Fort niveau d’amplification Surexpression forte

Cible des anti-HER2


Les anti-oncogènes ou gènes suppresseurs de tumeurs :
• Inhibiteurs de la croissance cellulaire (P53, APC)
L’Inactivation du produit de ces gènes par perte de fonction biallélique entraine l’absence de signal de non
prolifération
Les gènes de maintien de l’intégrité :
• Les gènes du maintien de l’intégrité (MLH1, MSH2, MSH6, BRCA1..) codent pour un complexe
multifonctionnel capable de surveiller l’intégrité du génome.
• Si anomalie ponctuelle de l’ADN, système de réparation mis en place.
• L’altération de ces gènes entraine une susceptibilité accrue aux cancers
Syndrome HNPCC (human non polyposis colon cancer)
prédisposition au cancer du colon par altération des gènes de réparation des mésappariements de
l’ADN (MLH1, MSH2, MSH6).
. Cancers familiaux :
- Colon: gènes de prédisposition hMSH2, hMLH1, hPMS1, Hpms2...
- Sein: gènes de prédisposition BRCA1, BRCA2...
Les mécanismes de la susceptibilité génétique au cancer :
Ils sont en partie connus :
 Variabilité génétique de la pigmentation cutanée (sensibilité aux UV)
 Transmission familiale d'une mutation ou d'une micro-délétion d'un gène de susceptibilité,
responsable du stade initial de la carcinogenèse. Ex:
 Polypose adénomateuse familiale : multiples polypes adénomateux coliques apparaissant dans
l'enfance. développement d'un cancer colique à un âge jeune → gène de susceptibilité APC
 Rétinoblastome: tumeur oculaire de l'enfant; transmise sur un mode autosomique dominant →
gène de susceptibilité Rb1
 Transmission familiale d'une anomalie des mécanismes de réparation de l'ADN
Ex: Xéroderma pigmentosum (XP): lésions et cancers cutanés, dûtes à un déficit de la réparation des lésions
de l'ADN engendrées par les UV.
 Sensibilité génétique à certains virus oncogènes:
Ex: carcinome du naso-pharynx, associé à une infection par EBV.
Dans quelles conditions un individu naitra-t-il génétiquement pré-disposé au cancer ? :
Soit il s’agit d’une mutation germinale apparue de novo dans une cellule germinale des parents.
•Soit il s’agit d’une mutation transmise par:
- un parent déjà porteur (transmission dominante)
- ou par les deux parents (transmission récessive)
- La transformation d’une ç normale en ç cancéreuse nécessite une cascade d’évènements ayant
pour but d’altérer le génome.
- Mais la présence d’une mutation « héritée »= une première étape franchie (donc moins d’étapes
nécessaires pour qu’un cancer se développe).
- Plus de risques de développer un cancer et ce, à un âge plus précoce+++.
Les carcinogènes :
Les carcinogenes chimiques

Agents mutogenes : Amiante


endommagent ADN Cadmium
Fumée de tabac
Aflatoxine
Promoteurs tumoraux Ester de phorbol
Œstrogène
Les carcinogènes physiques Les rayonnements UV = solaire ou artificiels

Les radiations ionisantes = Rayon X, Radioactivité.

Les Carcinogènes biologiques

Virus Virus hépatite B Kc foie

Papilloma virus Kc du col de l’uterus

Rétrovirus HIV  lymphomes, sarcome de


Kaposi

Parasites Schistosome Bilharziose Kc vessie

Autres facteurs
Facteurs alimentaires/ Mode de vie
- Régime alimentaire pauvre en fibres et riches en graisses animales: cancer du colon+++.
- Régime riche en fumaison et salaisons: cancer de l’estomac.
- Carence en Vit D
Tabac (tabagisme actif ou passif): sont incriminés dans de nombreux cancers poumons+++, col utérin.
Alcool: Associé au tabac, il augmente le risque des cancers de la bouche, œsophage larynx et du sein.