Mécanismes de la carcinogenèse

 Le développement et l’homéostasie d’un tissu sont sous le contrôle de la prolifération, de la différenciation

et de la mort cellulaire
 Echappement à ce contrôle processus cancéreux
 Cancer : prolifération cellulaire anormale incontrôlée généralement monoclonale, anarchique, échappant
aux lois de l’homéostasie
 Carcinogenèse : processus qui aboutit à la transformation d’une cellule normale en une cellule cancéreuse

Rappels :

A-Le cycle cellulaire

Phase G1 (pré- (durant laquelle ; les signaux de
synthétique) prolifération désactivent la protéine
Rb ce qui permet de lever le point de
restriction du cycle cellulaire)
synthèse des protéines et croissance
cellulaire, la cellule augmente de taille
et prépare la division de la cellule
Phase S la cellule duplique son matériel
(synthétique) génétique
Phase G2 (post contrôle de la réplication de L’ADN et
synthétique) préparation de la division cellulaire
Phase M séparation de l’ADN et division en 2
(mitose) cellules filles

B-L’apoptose :

Elle est régulée par des protéines anti-apoptotiques (Bcl2) et de protéases pro-apoptotiques (les caspases).

La cellule normale a la capacité de reconnaitre les lésions de son ADN, de les réparer ou de mourir par apoptose

C-La sénescence réplicative :

C’est un processus physiologique qui fait que toute cellule normale

doit mourir après un certain nombre de divisions.

Elle est basée sur le raccourcissement des « télomères »

(terminaisons ADN des chromosomes) qui se produit
normalement à chaque division.

La télomérase (enzyme ribonucléoprotéique avec activité reverse

transcriptase) catalyse la synthèse et l’extension de l’ADN
télomérique pour répliquer les télomères.

La télomérase est absente dans les cellules somatiques, cependant

elle reste active dans les cellules germinales et dans les cellules
néoplasiques

.La télomérase empêche la sénescence et l’apoptose aboutissant à l’immortalisation de la cellule

  Les régulateurs du cycle cellulaire sont :

-Les proto-oncogènes

-Les gènes suppresseurs

-Les médiateurs de l’inflammation : les cytokines

-Les facteurs de croissance et les signaux de

transduction

-Les hormones

-Le microenvironnement tissulaire et le système

immun de l’hôte

-Dans les conditions physiologiques les étapes

régularisées de la prolifération cellulaire sont -
schématiquement présentées comme suit :

Mécanismes  Liaison d’un facteur de croissance à son récepteur spécifique sur la membrane cellulaire
régulateurs
 Activation transitoire et limitée du récepteur déterminant l’activation des différentes
positifs :
protéines impliquées dans la transduction du signal

 Transduction du signal vers le noyau

 Induction et activation au niveau du noyau de facteurs de transcription

 Activation de division cellulaire

Mécanismes Entre les différentes étapes du cycle cellulaire se situent des points de contrôle ou check point
régulateurs qui ont pour but de vérifier l’intégrité de la transmission du l’ADN de la cellule mère vers les
négatifs cellules filles en faisant intervenir des anti- oncogènes et de gênes réparateurs

Mécanisme général de la carcinogénèse : Evolution clonale

Initiation

-une cellule devient « immortelle » Promotion Phase PRECLINIQUE asymptomatique

-activation d’oncogène /inactivation
d’anti-oncogène dans des cellules
souches
-Mutations ponctuelles de gènes
impliqués dans la croissance ou
différenciation
-Altération de l’ADN
un clone de cellules acquiert les Progression Phase CLINIQUE
caractéristiques qui vont lui permettre
de créer un cancer
invasion locale et métastases
-expansion clonale des cellules souches
- cancer invasif
-favorisent ll’expression d’une lésion
génétique préalablement induite par un
agent initiateur
-Promoteurs tumoraux:
• cytokines
• facteurs de croissance
• hormones (œstrogènes,…)
-Détectabilité du cancer = 1 cm3 =109 cellules

-Agents génotoxiques (carcinogènes):

• radiations (ionisantes et UV)

• virus (EBV, papilloma v,

• carcinogènes chimiques (tabac, aniline, métaux,..)

Bases moléculaires de la carcinogénèse

Les mécanismes d’activation ou d’inactivation des gènes :

1Les oncogènes

l’activation de l’oncogène est dominanate donc il y a activation d’un seul gène

Exemple d’oncogène :

L’hyperexpression de HER2 entraîne la croissance cellulaire anormale des cellules néoplasiques

l’hyperexpression de HER2 persiste tout au long de la maladie

2 Anti-oncogènes ou gènes suppresseurs de tumeur

Les antioncogènes agissent principalement en phase G1/S

ils sont exprimés dans toutes les cellules normales

Mécanisme d’action

Ces gènes sont aptes à inhiber la croissance cellulaire, ils

régulent négativement le cycle cellulaire, et induisent
l’apoptose.

L’action cellulaire recessive, une altération des 2 allèles est

nécéssaire à l’obtention d’une parte d’activité.

Altérations des gènes suppresseurs de cancers

2 étapes sont nécéssaires, première étape somatique

(cancer sporadique), ou germinale cancer héréditaire
transmis

Les gènes suppresseurs de tumeurs les plus fréquents :

3 Coopération entre oncogènes

 Heureusement, une seule mutation peut être de façon continue et responsable de la

nécessaire mais pas suffisante. progression tumorale in vivo.

 Il y a une coopération entre oncogènes et entre  Un seul oncogène ne suffit pas pour développer
gènes suppresseurs. C’est un jeu entre gain de ces capacités : il faut de la coopération entre
prolifération et perte de frein. oncogène.

 Les oncogènes n’ont pas tous la même capacité.  L’accumulation des mutations au niveau des
différents oncogènes potentialisent leur effet
 Les cellules cancéreuses ont deux
transformant. Exemple : C-my + C-ras
caractéristiques, elles sont immortelles et
transformantes in vitro => capacité à proliférer
4 Les gènes de réparation de l’ADN

Ils interviennent indirectement dans le cancérogenèse

Les systèmes de réparation sont répartis en 2 catégories en

fonction de l’origine de la mutation.

Système de réparation des mésappariements (mismatch

repair)SRM

Intervient lorsque les mutations de l’ADN résultent

d’erreurs de la réplication (dérapage de l’ADN polyméras
ou DNA polymerase slippage)

- Complexe multiprotéique hMSH2, hMLH1, PMS1,

PMS2, hMSH6

- Altération du SRM: Taux de mutations dans la

Cellule tumorale

Vitesse d’accumulation taux mutations dans

oncogènes et gènes suppresseurs

- SRM +/- pas d’altération de la réparation

- SRM -/- Instabilité des séquences

microsatellites, accumulation mutations
ponctuelles dans les gènes : HNPCC, syndrome de
Lynch

Système de réparation NER (Nucleotide Excision Repair)

- Il s’agit d’un système de réparation de mutations

induites par des carcinogènes environnementaux
(UV, carcinogènes chimiques)

5 Les télomérases

Les télomérases sont responsables du pouvoir prolifératif indéfini des cellules tumorales.

Une activité télomérase est retrouvée dans 85 % des cancers humains

6 La résistance à la mort cellulaire

Mécanismes épigénétiques de la carcinogénèse

 Anomalies de méthylation de l’ADN

 Hypo ou hyper méthylaton peux modifier la transcription d’un gène de structure normale
 On les appelle mécanismes epigénitiques par opposition aux mécanismes génétiques

Rôle du microenvironnement tumoral

le terme de microenvironnement ou stroma

tumoral, regroupe à la fois les constituants de la
matrice extracellulaire et certains types cellulaires
qui forment, d'une part, le compartiment
mésenchymateux (fibroblastes, myofibroblastes,
péricytes, cellules endothéliales et adipocytaires) et,
d'autre part, le compartiment immunitaire
(macrophages, cellules dendritiques, lymphocytes,
plasmocytes, polynucléaires et mastocytes).

Étant donné que le stroma normal régule

négativement le processus néoplasique, le
développement d'un carcinome invasif implique le
remodelage de son micro-environnement, afin de le
rendre permissif et propice au développement
tumoral.

Cancer et angiogenèse

 les cellules tumorales acquièrent également la capacité de développer un réseau vasculaire dédié leur
permettant non seulement de satisfaire leur besoin en oxygène et en nutriments pour leur croissance,
mais également de former un micro-environnement spécifique dans lequel cellules endothéliales de la
paroi vasculaire et cellules tumorales peuvent interagir
  Toute cellule, au sein d’un tissu, a besoin pour sa survie et son fonctionnement :

* d’un apport adéquat en oxygène et en nutriments métaboliques

* d’un système efficace pour l’élimination des « déchets » du métabolisme cellulaire

 La cellule doit résider à proximité d’un réseau vasculaire

Phases précoces du développement tumoral Vaisseaux du tissu normal environnant

Développement au-delà d’une certaine taille (~2 mm3) Recrutement de nouveaux vaisseaux

ANGIOGENESE TUMORALE« switch » angiogénique

En l’absence d’angiogenèse Lésions tumorales de petite taille, avasculaires

 maintenues en l’état de « dormance »

Immunité anti-tumorale

 Le développement d'une tumeur résulte de l'équilibre entre une réponse immunitaire anti-tumorale
ayant la capacité d'éliminer les cellules néoplasiques dès leur formation et les mécanismes
d'échappement au système immunitaire.

 La réponse immune joue un rôle majeur dans la défense de l’organisme contre les tumeurs, et est
probablement responsable du contrôle de la majorité des tumeurs.

 Effecteurs de la réponse immune anti-tumorale :

•l’immunité innée, lymphocytes NK interféron gamma

•l’immunité adaptative, reconnaissance de molécules spécifiques produites par la tumeur.

 Échappement des tumeurs à la réponse immune :

immuno-sélection sélection au cours du temps des sous-clones tumoraux ayant acquis des mécanismes
d’échappement à la réponse immune
une immuno- (induction d’une tolérance spécifique) mettant en jeu des phénomènes plus complexes de
subversion coopération intercellulaire

Prédisposition génétique aux cancers

RECONNAISSANCE DE LA PREDISPOSITION GENETIQUE : 5-10% des Kc suspectée devant

 Plus de 3 cas de Kc chez des parents de 1er et 2eme degré

 Age de survenue précoce < 40 ans

 -Association avec un phénotype évocateur .

NB : transmissible selon un mode Mendélien.

 Gènes de forte pénétrance de transmission autosomique dominante.

 Gènes de faible pénétrance bien tolérés chez la plus part des porteurs.
Rétinoblastome un cancer embryonnaire de la rétine, héréditaire dans 40% des cas, du à
l’inactivation des 2 alléles de l’antioncogéne Rb1
Néphroblastome antioncogéneWT1, qui est un Kc de l’enfant, héréditaire dans 5% des cas mécanismes
(Tm de wilms) de prédisposition complexes
Cancer 3génes impliqués : BRCA1,2,3 . se
héréditaire caractérise par sa survenue à un age précoce, le plus souvent bilatéral ou multifocal
familiaire du sein agressif avec role des stimuli hormonaux
et / de l’ovaire
Cancer colorectal04 gènes jouent un rôle dans la carcinogénèse colorectal : APC, Cox-2,
SCC/Sma et des Gènes de réparation
Maladies héréditaires prédisposant au Kc colorectal : polypose familiale colique
juvénile,
syndrome de PEUTZ JEGHERS, Polypose adenomateuse familiale
Syndrome de cancer colique héréditaire non polyposique, mutation germinale de 06
Lynch génes réparateurs del’ADN (géne MMR) avec un Kc extra colique (endometre) dans
le lynch II
Néoplasie - NEM1 : l’anti-oncogène par 11q 13. Touche la parathyroïde, du pancréas
endocrinienne endocrine, de la corticosurrénale et de la thyroïde.
multiple : NEM : - NEM2A : incrimine l’oncogène R et (10q 11), Cancer médullaire de la thyroïde,
phéochromocytome,
- NEM2B : phéochromocytome, neuromes cutanés.
Neurofibromatose maladie de VON RECKLING HAUSEN. Anti-oncogène NF1 (17q 11).
type 1
Mélanome anti-oncogène MTS1 (9p21), et anti-oncogène 1p.
familial
Xéroderma
pigmentasum

Maghi_Ghoz 😊