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3 (12/01/2011 20:03)

La cellule cancéreuse Q 325

Oncogènes Anti oncogènes Facteurs de croissance Apoptose

Phénotype des cellules cancéreuses et histologie (HP)

 Phénotype des cellules cancéreuses
 C’est, le plus souvent, à partir d’une cellule normale qu’apparaît la cellule cancéreuse
 Il s’agit d’une mutation cellulaire avec disparition de certains caractères normaux et acquisition de n elles
spécificités -> clone cellulaire dérivant d’une seule cellule anormale en général (courbe de croissance
gompertzienneQ+)
 La cellule cancéreuse est caractérisée par
 Remaniements génomiques (activation d'oncogènes ou dépression d'anti-oncogènes) (ou parfois altérations
chromosomiques) responsable d’une instabilité caryotypique, génomique et phénotypique
 Prolifération incontrôléeQ : immortalisationQ(division ss être soumises aux contrôles normaux de la
croissance cellulaire : indépendanceQ vis-à-vis des facteurs de croissance et perte de l’inhibition de
contactQ)
 Pouvoir métastatique (capacité d'envahir des tissus normalement réservés à d'autres cellules : perte de la
dépendance d’ancrage)

 Anomalies morphologiques cellulaires

 Noyau
 volumineux avec augmentationQ du rapport nucléo-cytoplasmiqueQ denses, foncés, parfois multiples et
de taille inégaleQ (anisocaryoseQ)
 chromatine irrégulière et répartie en motte, mb nucléaire épaisse et irrégulière, nucléoles volumineuxQ et
irréguliers
 proportion de cellules en mitoses augmenté (index mitotiqueQ), mitoses anormalesQ (tétrapolaires…)
 Cytoplasme
 moins abondant, basophile et peut contenir des inclusions et des vacuoles lipidiques ou glycogéniques
 Cellules de formes arrondies en général avec anisocytoseQ (cytoplasme des cellules de tailles différentesQ)

 Hyperprolifération cellulaire et stroma

 IllimitéeQ, totalet autonomeQ nécessitant multiplicat° de néovaisseauxQ
 Tumeur cliniquement décelable si >= 1 g soit 109 Q++ cellules soit 30Q temps de doublementQ+++
(dépendant du % de cellules tumorales ds le cycleQ+, du coeff de pertes cellulairesQ+ et de la durée du cycle
cellulaireQ+ [2 jQ en moy])
 Angiogénèse, représentée par une réaction inflammatoire du stoma - la stroma-réaction - est, en générale,
plus développée dans les tumeurs épithéliales (carcinomes) que dans les tumeurs conjonctives (sarcomes)
 Stroma = TC néoformé (cposé de cell. cjonctives, fibres de coll., fibres élastiques et de lymphatiques) qui
s’adapte à la prolif tumorale et à la destruct° du tissu sain, il peut être exsudatif (œdème) ou riche en
collagène (fibrose)

Cancérogénèse (HP)
 Facteurs extrinsèques
 Les virus oncogènes
à ADN
 adénovirus
 virus du groupe Herpès : HSV 1, HSV 2, CMV, EBVQ (lymphome de BurkittQ+ et K cavumQ+), HHV 6
et HHV 8,
 papovavirus : papillomavirusQ (cancer du colQ), polyome et virus SV 40
à ARN
 Subst chimiques : dérivés du goudron (tabacQ), alanine, aflatoxineQ+ (HépatoK), bêta naphtylamineQ+ (K
voies urinaires), hydrocarbures polycycliquesQ+ (K cut et bronchique), monomères de chlorure de vinyleQ+
(K os, poumon, foie), diéthylstiboestrolQ+ = Distilbène (K vagin à cellules claires cz filles de mère en ayant
pris durant grossesse)…
 Certains métaux et fibres minérales (amianteQ : mésothéliomeQ de la plèvreQ, péritoineQ, péricardeQ)
 Radiations ionisantes (lésions de l’ADNQ) ou non
 Régime riche en graisseQ+ (?) : K colonQ+, K seinQ+, K endomètre (par le surpoids)Q+
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 Différentes étapes
 initiation : l’agent carcinogène entraîne des lésions cellulaires génétiques irréversibles latentes
 promotion : par l’intermédiaire de mutations (concernant les proto-oncogènes ou les anticongènes) ou
d’agents promoteurs (produits non mutagènes stimulant la division cellulaire ou bloquant le processus
normal de différenciation ; ex : oestrogènes ds K du sein)
 progression : stade irréversible où le cancer devient apparent : altérations génétiques majeures, perte du
contrôle de la structure du génome lors des divisions cellulaires

Anomalies génétiques
 Mutations de l’ADN nécessaires pr la transformations cancéreuse
 Lésions génétiques sur des gènes régulant la croissance et la différenciation cellulaire, MULTIPLES
(coopération des oncogènes et associations oncogènes + disparition gène suppresseur de tumeur -> action
synergique)
 Cz la +/ des individus ces altérations génétiques de la cellule tumorale st acquises -> incidence des K
augmente avec âge par accumulation de mutations aléatoires indépendantes
 Ds certains sd de K familiaux, les individus atteints présentent une mutation somatique qui inactive un
gène, généralement un gène suppresseur de tumeur -> incidence accrue / précoce de certaines tumeurs

 Oncogène
 Proto-oncogènes sont des gènes normauxQ (présents ds ttes les cellulesQ) qui vont subir des mutations
activatrices dans les cellules cancéreuses, les transformant ainsi en oncogènes capables d'induire une
divis° cellulaire incontrôlée
 Ils codent svt pr des protéines impliquées ds la transmiss° du signal mitogénique de la membrane
plasmique au noyau -> Leur mutat° induit généralet leur activat° permanente, rendant les cellules moins
dépendantes aux facteurs de croissance exogènes pr l'entrée en mitose ; act° selon un mode dominant
(mutation du gène sur 1 seul des 2 chr suffit)
 Exemples
 Amplification génique N-myc dans le neuroblastome
 t(8,14) ds lymphome de Burkitt, Translocation réciproque 9-22 (chr Philadelphie) dans la LMC (fusion bcr-
Abl)
 Autres mécanismes : mutations ponctuelle, délétions etc…

 Gènes suppresseurs de tumeurs (= anti-oncogènes)

 interviennent selon mode récessif (les 2 copies du gène doivent être mutés) et ont pr rôle physio. de freiner
la divis° cellulaire lorsque la cellule n'est pas ds une situat° adéquate (manque de facteur de croissance,
mutations de l'ADN)
 Leur destruction permet à la cellule cancéreuse d'entrer en division, d'accumuler des anomalies génétiques
supplémentaires ou d'échapper aux signaux entraînant l'apoptose
 Exemples
 Mutations des gènes RB (rétinoblastome), P53 (K colique), WT1 (néphroblastome), NF1
(neurofibromatose de type 1), NF2 (neurofibromatose de type 2), BRCA1 (sein et ovaire), BRCA2 (sein),
DCC (carcinome colique), APC (carcinome colique) et FHIT (carcinome rénal)
 Inactivation de gène suppresseurs de tumeurs sans mutation : papillomavirus (K du col) contient des
protéines virales qui se fixent sur p53 et RB bloquant ainsi leur fonction

 Défaut de réparation de l’ADN

 Xeroderma pigmentosumQ++++ : anomalie d’un gène codant pr une protéine impliquée ds la réparation des
lésions de l’ADN dues aux UV -> K cutanés multiples ds les 2ères décennies de la vie, transmission
autosomique récessive
 K héréditaires du colon non polyposiques : altération des gènes du sys de réparat° des mésappariements de
l’ADN

Facteurs de croissance
 Polypeptides de signalisat° extracellulaire (cytokines) actives à très faibles concentrations, d’action
paracrine, parfois autocrine et + rarement endocrine, intervenant à plusieurs étapes dans la progression du
cancer, agissant comme f. anti-apoptotique, f. de croissance (entrée en phase S), f. de motilité cellulaire ou
comme f. angiogéniques
 Interaction avec Rc transmembranaires spécifiques -> transduction par chaîne d’activation diverses (par
activité enzymatique ou protéines G ou interaction avec des kinases) -> cascade intracellulaire ->
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transmission du signal induit par le facteur de croissance jusqu’au noyau -> Induction de l’expression de
gènes
 Facteurs de croissance, récepteurs de facteurs de croissance et protéines cellulaires qu’ils activent en
cascade st des proto-oncogènes fréquemment mutés (c-erbB1, c-ras, c-raf), surexprimés (c-erbB-2) ou
amplifiés ds les cellules cancéreuses -> activation permanente des voies de la transduction du signal
indépendamment de la présence du ligand

Facteurs d'apoptose
 Apoptose = processus actif de mort cellulaire programmée par activation d’enzymes intracellulaires
(caspases) à l’origine d’une destruction de l’ADN (fragmentation) et de certaines protéines
 L’entrée en apoptose et l’activation des caspases est sous le contrôle de protéines intracellulaires de la
famille bcl-2 (activatrices et inhibitrices) situées ds les membranes d’organites intracellulaires
(mitochondries notamment)
 Signaux entrainant l’apoptose :
 Soit d’origine extra-cellulaire (TNF…) par l’intermédiaire de récepteurs membranaires spéficiques
 Soit d’origine intra-cellulaire par la protéine p53 notamment lors de lésions irréversibles de l’ADN
causées par les radiations ionisantes ou les cytotoxiques par exemple
 Soit par la privation de facteurs de croissance (cellules du système hématopoiétique)
 Ds les cellules cancéreuses : altération fréquente des voies d’induction ou d’inhibition (par ex :
surexpression de bcl-2 par translocation t(14,18) ds le lymphome folliculaire B) de l’apoptose
Facteurs de dissémination
 La dissémination des cellules tumorales, à travers la membrane basale, dans le tissu conjonctif, à travers la
paroi des vaisseaux et dans les sites métastatiques fait intervenir
 l'altération de la structure (perte de la cadhérine E) ou de la fonction (sous l’action de cytokines de la
famille des FGF par ex) des molécules d’adhésionQ à leur surface
 la production d’enzymesQ capables de détruire les fibres et les glycoprotéines de la matrice (protéases
et métallo-protéases)
 la production en excès de cytokines agissant comme des facteurs de motilitéQ
 la production de néovaisseaux (angiogénèse) capables de vasculariser la tumeur primaire ou la métastase
en croissance par la production de facteurs de croissance endothéliaux (cytokines)
 Ces altérations permettent aux cellules tumorales de coloniser et de se diviser dans les tissus où elles ne
résident pas normalement
 La relative spécificité des organes sièges de métastases pr un type de K donné est encore mal comprise, ms
elle résulte en partie de phénomènes mécaniques : pt de passage obligés du flux sanguin (poumonQ, foieQ)

Incidence pronostique
Certaines maladies néoplasiques st identifiées par une altération génétique spécifique
 LMC = t(9,22)
 Sarcome d’Ewing = t(11,22)
 Lymphome du manteau = t(11,14)
Intérêt pronostic de certaines anomalies génétiques (en général facteur de mauvais pronostic)
 lymphome du manteau de moins bon pronostic que autres lymphomes B à pttes cellules
 mutations inactivatrices de p53 ou Rb de mauvais Pc pr K du sein, lymphomes, leucémies
 surexpression de proto-oncogènes (c-erbB2) ds K sein et certains sarcomes
 amplification de proto-oncogènes codant pr des facteurs de transcription (N-myc ds neuroblastome) ou pr
la production de facteurs de croissance (VEGF, IL6)
 Lien entre la présence de certaines anomalies génétiques et la réponse à certains cytotoxiques ?

Source : Fiches Rev Prat, Rev Prat 2000 (50-10), MédiFac, QCM Intest