LES THERAPIES CIBLEES

Thérapie ciblée = classe d’agent anti-cancéreux caractérisée non pas uniquement par une notion de ciblage, MAIS par le fait que leur développement a été spécifiquement défini par une activité sur un
processus impliqué dans l’oncogenèse. On a développé un inhibiteur spécifique d’un processus d’oncogenèse spécifique.

Les thérapies ciblées peuvent agir à ≠ niveaux (signaux de prolifération continue, résistance aux signes antiprolifératif, échappement immunitaire, immortalisation, inflammation tumorale, capacités
d’invasion/de métastases/d’induction de l’angiogenèse, instabilité génomique, résistance aux signaux de mort, dérégulation énergétique). NB : toutes les thérapies ciblées ne ciblent pas tous les processus
d’oncogenèse de la cellule tumorale !

Les tumeurs se développent au sein d’un micro-environnement tumorale ou stroma tumoral = tissu conjonctif, fibroblastes, myofibroblastes, vaisseaux (capillaires néoformés par l’angiogenèse tumorale),
leucocytes, MEC = sert de charpente/rôle de soutien à la tumeur, lui assure ses apports nutritifs par l’angiogenèse. Dialogue entre le micro-environnement et la cellule tumorale.

Les thérapies ciblées peuvent agir sur la cellule tumorale au niv des voies de transduction du signal oncogénique, le cycle cellulaire, la survie, angiogenèse.

Les thérapies ciblent des voies de signalisation oncogénique (qui favorisent la prolifération des cellules tumorales + agissent sur la différenciation/ maintien du caractère souche)
qui sont souvent médiées par des récepteurs à activité tyrosine kinase (=RTK) membranaires ; mais aussi par des tyrosine kinase cytoplasmiques intracellulaires.

Ciblage de la Quelques exemples de mécanismes qui peuvent être à l’origine de l’oncogenèse

signalisation  Amplification génique : ↑ expression du gène et donc surexpression de la protéine
oncogénique de la  Réarrangements structuraux : altérations chromosomiques avec des translocations qui favorisent l’apparition d’un gène hybride qui peut coder pour des protéines de fusion
cellule cancéreuse oncogénique qui va être active de façon constitutive et entraîner une activation permanente des voies de signalisation.

Mutations activatrices : au niv d’une kinase IC ou RTK avec une activation constitutive de l’activité kinase et donc des voies de signalisation importantes (délétion, dérégulation de
l’expression, stabilisation d’un ARNm codant pour une oncoprotéine).
Angiogenèse = ensemble des processus cellulaires et moléculaires qui conduisent à la formation de nouveaux vaisseaux sanguins à partir du réseau vasculaire préexistant. C’est un
processus multi-étape, complexe, initié par la tumeur elle-même et sécrète des facteurs angiogènes = VEGF, FGF, PDGF, angiopoiétines.

Conditions qui induisent l’initiation de l’angiogenèse

O Hypoxie = puissant inducteur de l’expression du VEGF => Masse tumorale devient hypoxique dans le centre de la tumeur et produit ainsi du VEGF : VEGF favorise l’émergence
Ciblage de d’une néovascularisation indispensable à la croissance de la tumeur. On parle de switch angiogénique. Tumeur commence à être vascularisée = processus de pousse tumorale
l’angiogenèse => Tumeur en pleine croissance. VEGF = LE FACTEUR LE + IMPORTANT DANS L’EMERGENCE DE CETTE ANGIOGENESE. Autres FDC : Angiopoiétine
tumorale
Après l’initiation de l’angiogenèse, il y a stabilisation du néovaisseau = étape de maturation => facteur PDGF a un rôle très important.
Croissance tumorale +
dissémination Ces facteurs angiogéniques sont sécrétés par la cellule tumorale + agissent sur les récepteurs membranaires des cellules endothéliales = récepteurs membranaires à activité TK qui
métastatique sont induisent différentes voies de signalisation : induit la prolifération de la cellule endothéliale, sa migration, sa différenciation = ce qui favorise le processus d’angiogenèse tumorale.
dépendantes de La stimulation de ces RTK sur les cellules tumorales induit la prolif et différenciation de la cellule tumorale. Donc si on inhibe ces RTK on agit sur l’angiogenèse + sur la cellule
l’angiogenèse tumorale. On va surtout cibler en thérapeutique, la voie du VEGF.

On retrouve des voies de signalisation communes avec les voies de signalisation oncogéniques induites par les RTK au sein des cellules tumorales donc si on inhibe certaines cibles
IC, on peut agir sur la cellule tumorale + la cellule endothéliale et on pourra cibler la tumeur et son micro-environnement. On a aussi des RTK sur les péricytes (cellules qui
entourent les cellules endothéliales et les vaisseaux) qui jouent aussi un rôle dans l’angiogenèse où peuvent se fixer les facteurs.
I- INHIBITEURS DE PROTÉINES KINASE

Les inhibiteurs intracellulaires sont souvent des inhibiteurs de PK : 2 types => les tyrosines kinases (TK) et les sérines thréonines kinases (STK).
 Kinases = enzymes qui catalysent la phosphorylation de protéines en utilisant de l’ATP. Cascade de P* amplifie et dissémine le signal dans la cellule.

Schéma P8 : Le substrat se fixe au niv d’un site de fixation spécial sur la PK et à côté on a le site de fixation de l’ATP. Lorsque celui-ci se fixe dans son site, il peut P* le substrat (lorsque la kinase est activée) sur
un résidu tyrosine kinase (si on a une TK) ou sérine thréonine (si on a une STK)  une fois la protéine P*, elle peut agir avec son effecteur qui va à son tour va être P* et ainsi de suite.
La plupart des inhibiteurs de PK ciblent le site de fixation à l’ATP kinases : ils se mettent dans la poche de fixation de l’ATP au sein de la PK  enzyme inhibée et ne peut plus rien P*.
Beaucoup de kinases ont des similitudes au sein du site ATP, donc on a un pb de sélectivité des inhibiteurs. Ils sont moins sélectifs et vont toucher + de cible donc + de risque d’EI.

Les inhibiteurs de l’activité TK et RTK sont impliqués dans :

 La croissance et la survie tumorale
 L’angiogenèse pathologique
 La progression métastasique
Par activation des kinases de ces R (retrouvés sur la cellule cancéreuse, la cellule endothéliale et/ou les péricytes) : on a une inhibition des processus cellulaires.

A côté de ces RTK, on a les inhibiteurs de PK cytoplasmiques impliqués dans des voies de signalisation oncogéniques ou la régulation du cycle cellulaire :
 Inhibiteurs de TK cytoplasmiques : Tyrosine kinase de Burton (BTK) / Janus kinase (JAK) / BCR-ABL
 Inhibiteurs de STK cytoplasmiques : BRAF et MEK / Phosphatidylinositol 3-kinase et mTOR / Kinases dépendantes des cyclines (CDK)

Inhibiteurs de tyrosines kinases (ITK)

 Tyrosines kinases = enzymes qui catalysent la phosphorylation de résidus tyrosines. Elles régulent des fonction clés de la cellule : prolifération, différenciation, signalisation anti-apoptotique (survie). La
dérégulation de ces enzymes, par mutation ou surexpression ou l’existence de protéine de fusion à activité tyrosine kinase, conduit à ≠ types de cancers (70% des oncogènes impliqués dans le cancer qui
codent pour des TK) => Nomenclature : inhibiteurs de TK finissent tous en « -nib » : sont ± sélectifs, avec des spectres ± larges.
Dans la pathologie tumorale => altérations oncogéniques des RTK pouvant être qualitatives (mutation) ou quantitatives (surexpression de la protéine) : elles mènent à une
amplification du signal lié aux RTK. Les récepteurs concernés peuvent être sur la cellule cancéreuse, endothéliale, et/ou péricytes. Ces ph contribuent à la croissance, survie
tumorale, l’angiogenèse pathologique ou la progression métastatique.

Dans de nombreux types de cancer, il y a une co-activation de plusieurs RTK. Si on inhibe un de ces RTK un autre RTK peut prendre le relais pour relayer le signal
oncogénique et donc cela génère des résistances par un switch tumoral pour changer de voies de signalisation. Ce sont des mécanismes de compensation des RTK.

Les inhibiteurs de l’activité
tyrosine kinase de RTK
TRANSMEMBRANAIRE
(RTK) = ITK
Ces RTK ont une partie IC impliquée dans la fixation au ligand, puis une partie TM et une partie IC qui possède le domaine à activité TK.
 Fixation du ligand sur la partie EC => dimérisation du récepteur (homodimérisation ou hétérodimérisation) => auto-P* du R sur les résidus tyrosines IC ce qui va servir
au point d’ancrage à différents complexes protéiques, qui vont à leur tour être P* et activer les cascades de signalisation IC.
2 types de RTK et leur rôle (à retenir)
 RTK angiogéniques et stromaux : plutôt présents au niveau du micro-environnement ou cellule endothéliale (mais pas exclusif). Ils induisent une néo-vascularisation
tumorale, permettent le développement tumoral et métastases.
 Récepteur du facteur de croissance endothélial vasculaire : VEGFR 1, 2 et 3
 Récepteur du facteur de croissance plaquettaire : PDGFR
 Récepteur du facteur de croissance fibroblastique : FGFR
 TIE2
 RTK oncogéniques : au niveau de la cellule tumorale, permettent la prolifération et la survie de la cellule tumorale.
 Il existe beaucoup de RTK qui sont multi-kinases => Ex de Sutinib : inhibe l’activité enzymatique du RTK sur la cellule endothéliale avec un effet anti-angiogénique et sur la
cellule tumorale avec un effet antiprolifératif. Donc on a un effet thérapeutique à large spectre mais avec bcp d’EI.
Cancer poumon non à petite cellule ALK + ou ROS1+
Brigatinib, Alectinib, Crizotinib
(crizotinib)
Nintédanib Fibrose poumon idiopathique
Vandétanib, Lenvatinib Cancer thyroïde
Cabozantinib Cancer rein
Pazopanib Cancer rein, sarcome, tissus mous
Sorafénib Cancer rein, thyroïde, foie
Sunitinib Cancer rein, pancréas, GIST
Régorafénib Cancer colorectal, GIST
4 récepteurs transmembranaires : HER1 = EGFR, HER2, HER3, HER4 => Ils sont constitués de 3 parties : un domaine EC fixant un ligand (EGF et TGFα pour EGFR), une partie
Les inhibiteurs de RTK transmembranaire, une partie IC avec un domaine à activité TK.
sélectifs des récepteurs de
L’activation de l’EGFR par son ligand (EGF) conduit à la dimérisation du récepteur (homodimérisation : HER1-HER1 ou hétérodimérisation : HER1-HER2 ou HER1-HER3) =>
croissance épidermique
P* du récepteur => Ancrage de protéines IC qui P* à leur tour : activation de cascades de signalisation. On va passer par la voie mTOR (PI3K-AKT) et MAPK qui vont conduire
humain (HER)
à une augmentation de la survie et de la prolifération cellulaire. Ces récepteurs sont responsables de ≠ processus oncogéniques. C’est pourquoi les inhibiteurs sélectifs des
HER vont être utilisé dans 2 grandes indications :

CBNPC (Cancer du poumon non à petites cellules)
EGFR devient une oncoprotéine. Le gène codant
pour l’EGRF acquière une mutation activatrice
dans 10-12% des cas de CBPNPC en FR.
Le récepteur est actif en l’absence de ligand : il est
actif de manière constitutive. Il y aura une
activation constante des voies de signalisation IC
conduisant à la survie et à la prolifération
cellulaire. Cependant, la présence de mutation
rendra les cellules tumorales sensibles à des ITK
ciblant le domaine de TK de l’EGFR.
Cancer du sein HER2+ (20% des cancers du sein)
Amplification génique du gène HER2 => Surexpression de la protéine HER2 à la surface membranaire de la
cellule tumorale : ce qui conduit à forte amplification de la voie de signalisation du récepteur HER2 (présence de
signaux de croissance). Les cellules tumorales sont caractérisées par un phénotype particulièrement agressif, avec
↑ des récidives, des métastases et des résistances.
Il y a une ↑ de la survie cellulaire, de la capacité à former de nouvelles tumeurs, de la mobilité cellulaire et de la
sécrétion de VEGF permettant une forte neoangiogenèse améliorant l’oxygénation de la tumeur et donc sa
croissance. Au sein de ces tumeurs, HER2 est souvent sous forme d’hétérodimère associé à l’EGFR. Le ligand
d’EGFR va stimuler l’hétérodimère et entraîner la cascade de signalisation. Les chercheurs cherchent à créer des
inhibiteurs permettant d’inhiber HER1 et HER2 et ainsi diminuer la formation de ces hétérodimères et l’activation
de la cascade de signalisation.

Il existe 3 générations ITK sélectif des HER

1ère génération Il va se lier au site TK de l’EGFR de façon réversible au domaine TK d’HER1
2ème génération Il forme un pan-anti-HER (ciblant tous les types d’HER) et se lie de manière irréversible au domaine TK des HER
3ème génération Il va se lier de manière irréversible au domaine TK d’HER1 et sera utilisable en présence de la mutation T 790 M

Le lapatinib : ITK EGFR-HER2 réversible, administrés par VO. Il n’appartient à aucune famille car il se fixe sur les 2 types d’HER.

Inhibiteurs Cibles Indications

1ère génération : Erlotinib, Géfitinib EGFR Cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) avec
2ème génération : Afatinib EGFR-HER2/3/4 (pan-anti-HER) mutation activatrice de la TK de l’EGFR
3ème génération : Osimertinib (Tagrisso®) EGFR + EGFR T790M Cancer du pancréas (Erlotinib)
Lapatinib (TYVERB®) EGFR-HER2 Cancer du sein avec surexpression des récepteurs HER2.
 Tucatinib (TUKYSA®) HER2

 EI communs les + fréquents : TOXICITE CUTANEE (affections de la peau et du tissu sous-cutané) +++ + Diarrhées (cf chapitre EI)
Dans le CBNPC, le gène EML4 est - dans la majorité des cas - partenaire de la translocation du gène ALK : réarrangement => Ce qui va former un gène hybride codant pour
une protéine de fusion EML4-ALK dont le domaine tyrosine kinase est activé de façon constitutive. Cela va entraîner une activation des voies de signalisation médiées par
ALK conduisant vers une augmentation de la survie cellulaire (voie mTOR) et une prolifération cellulaire (voie MAPK). Dans certaines tumeurs, il peut y avoir des mutations
codant pour le RTK-ALK.
Inhibiteur Cible Indications
Les inhibiteurs de RTK Céritinib ALK CBNPC ALK+
sélectifs de la kinase ALK Brigatinib ALK, EGFR
(Anaplastic Lymphoma Alectinib ALK, RET CBNPC ALK+ ou ROSI+
Kinase) Crizotinib ALK, ROSI,… (Crizotinib)
Lorlatinib ALK ROSI

 EI les + communs : toxicité digestive + hématologique (anémie), Tb cutanés, anomalies du bilan hépatique, augmentation de l’espace QT/PR, hyperglycémie,
œdèmes.
 Lorlatinib : hypercholestérolémie, hypertriglycéridémie, effets sur l’humeur, effets cognitifs, neuropathies périphériques, troubles visuels
Le VEGF est sécrété par les cellules tumorales et stromales (macrophages, cellules endothéliales, fibroblastes). Il exerce différent rôle dans le micro-environnement
tumoral.
 Interaction avec les VEGFR exprimés à la surface des cellules endothéliales et induit une angiogenèse. Il va également augmenter la perméabilité vasculaire en
induisant un dépôt de matrice de fibrine et ainsi participer à la formation du stroma.

 Interaction avec les VEGFR exprimés à la surface des cellules tumorales et entraine une dédifférenciation et une transition épithélio-mésenchymateuse (EMT). Ce
Les inhibiteurs de RTK processus va augmenter l’invasion et la survie mais aussi faciliter les fonctions des cellules souches tumorales. Le phénotype mésenchymateux permet d’augmenter
sélectifs des récepteurs du l’invasion et faciliter la formation des métastases.
facteur de croissance de
l’endothélium vasculaire Ce sont des spécialités prisent par VO : Nintédanib, Vendétanib, Lenvatinib, Cabozantinib, Pazopanib, Sorafénib, Régorafénib, Sunitinib et Axitinib, Midostaurine
(VEGFR) Effets indésirables :
 Toxicité cutanée (syndrome mains pieds, sécheresse cutanée, hémorragie des ongles,),
 Néphrotoxicité, Gastrotoxicité,
 HTA (anti-angiogénique, neutralisation du VEGF, inhibition de la NO synthase),
 Evènements thromboemboliques,
 Dysthyroïdies (sauf Nintédanib),
 Céphalées et dyspnée/pneumopathies / Hématotoxicité
Les R FLT3 sont des RTK exprimés par les progéniteurs hématopoïétiques. Quand altération de gènes qui codent pour les FLT3  impact de certaines leucémies (gène muté
dans 1/3 des LAM)
Mutation la plus fréquente est le duplication interne en tandem (ITD) :
- Entraine une autophosphorylation constitutive du R
- Dans une cellule normale : sans ligand pas de signal  ligand se fixe sur le domaine extra membranaire ce qui entraine une dimérisation puis une phosphorylation
ITK des R FLT3 et enfin cela induit une cascade de signalisation (mécanisme de RTK classique)
- Présence d’une mutation FLT3 ITD : pas besoin de ligand pour que le R soit phosphorylé ce qui fait qu’il y a une autophosphorylation constitutive du R. En
permanence, il y a donc des voies de signalisation médiées par ce R induisant la prolifération des cellules. La prolifération est donc indépendante du ligand
On cible une voie d signalisation oncogénique : mutation a/n d’un gène qui induit une prot anormale et donc cette protéine anormale est tjs phosphorylée et donc induit
des voies de signalisation qui favorisent la prolifération et donc qui deviennent oncogéniques. D’où l’intérêt de bloquer la kinase de ces R
 Inhibiteurs Cibles Indication
Midostaurine (RYDAPT) (pas très spf) FLT3, VEGFR2
LAM avec mutation du gène FLT3
Giltéritinib (XOSPATA) FLT3
Liste 1 et administration per os
C’est un ttt à la carte
EI : effets hématologiques, digestifs, cardiaques
1/5 des K du sein est HER2+ = surexpression membranaire de HER2+
A/n génique : amplification du gène qui code pour HER2  transformation d’un proto-oncogène en oncogène

Cellule normale : nombre de copies du gène très limité donc un nombre normal de R HER2 présents à la surface de la cellule
Cellule HER2+ : nombre bcp plus élevé de R HER2+ à la surface des cellules  voies de signalisation oncogéniques et donc persistance de signaux de croissance
Ces tumeurs ont un phénotype plus agressif, elles vont développer plus de : récidives, métastases, résistances

ITK de HER2 utilisés dans le
K du sein HER2+
Avant le développement des thérapies ciblées, ces K étaient de mauvais pronostic. Ces thérapies ciblées ont été une vraie révolution pour le pronostic de ces patientes.
Pour traiter ces K, on utilise :
- Ac : Trastuzumab qui agit sur le domaine extraCR d’HER2
- Inhibiteurs du domaine TK d’HER2
Ces R HER vont agir sous la forme de dimères. HER2 va induire des voies de signalisation sous la forme d’homodimères mais il est aussi capable de s’hétérodimériser avec
d’autres RTK
Inhibiteurs Cibles Indication
Lapatinib TYVERB EGFR-HER2 K sein avec surexpression des R HER2
Tucatinib TUKYSA HER2

Liste I et administration per os, en comprimé : sur les 2 on retrouve le motif 4-aminoquinazoline
Ce sont des inhibiteurs réversibles
EI communs entre anti-EGFR et les anti-HER2 les plus fréquents sont :
- Diarrhées
- Toxicité cutanée : folliculites, Sd mains-pieds, sécheresse cutanée, inflammation des ongles, modification des poils, hypertrichose ( pilosité)  EGFR bcp exprimé
a/n de la peau
Autres inhibiteurs de tyrosines kinases (cytoplasmiques)
Inhibiteur de BCR-ABL il existe un gène de fusion BCR-ABL résultant d’une translocation réciproque entre les chromosmes 9 et 22, à l’origine du chromosome de Philadelphie ou Ph I et retrouvée
dans 95% des LMC et 15-30% des LAL de l’adulte. Ce gène code pour une oncoprotéine BCR-ABL cytoplasmique possédant une activité tyrosine kinase dérégulée qui va
activer certaines cascades de signalisatimon responsable de la leucémogenèse (prolifération, inhibition de l’apoptose et perte d’adhérence cellulaire). Les inhibiteurs
ciblent le site de fixation de l’ATP et vont empêcher l’ATP de s’y fixer et ainsi bloquer la phosphorylation du substrat.

Liste I, administration per os, gélules, cp ou susp buvable. Suffixe : « -tinib ».

Inhibiteur Cible Indications

1ère génération : Imatinib Pour tous : BCR-ABL, PDGFR, c-Kit Pour tous : LMC avec mutation du Chr de
2ème génération : Nilotinib (TASIGNA®), Dasatinib, Bosutinib Pour le Dasatinib et Bosutinib : kinases Src Philadelphie + (Ph+)
Pour le Ponatinib : RET, FLT-3, FGFR, VEGFR, Pour le dasatinib, imatinib et ponatinib : LAL Ph+
3ème génération : Ponatinib BCR-ABL avec mutation T315I Pour l’imatinib : GIST c-Kit +
 EI les + communs : toxicité digestive et hématologique, céphalées, œdèmes, troubles cutanées, troubles musculo-squelettiques.
  Dasatinib, Bosutinib, Nilotinib : toxicité cardiovasculaire.
 Dasatinib : épanchements pleuraux.
 Ponatinib : occlusion vasculaire.
La voie de signalisation du récepteur antigénique des cellules B (BCR) est impliquée dans la pathogénèse de plusieurs hémopathies malignes à cellules B (favorise
prolifération, survie, migration, et l’adhésion). La BTK est essentielle au sein des voies BCR. On va donc bloquer la BTK pour bloquer la signalisation du BCR et induire une
apoptose de la cellule => inhibiteur de BTK (« brut ») = Ibrutinib. On cible donc les hémopathies malignes à cellules B.

Inhibiteur de la BTK
(Tyrosine kinase de Bruton)
Les inhibiteurs sont sur liste I et leur administration se fait par VO (gélules). Ce sont des inhibiteurs irréversibles qui sont donc capables de former des liaisons covalentes
irréversibles avec une cystéine du site actif de la BTK.
Inhibiteur Cible Indications
Lymphome à cellules du manteau, LLC
Ibrutinib (IMBRUVICA®, cp/gélules) BTK
Macroglobulinémie de Waldenström
Acalabrutinib (CALUENCE®, gélules) BTK LLC

 EI les + communs : toxicité digestive, hématologique et cutanée, troubles musculo-squelettiques.

Les protéines JAK sont impliquées dans la transduction des signaux IC provenant de R membranaires de cytokines et de facteurs de croissance impliqués dans
l’hématopoïèse, l’inflammation et la fonction immunitaire. Dans la cascade de signalisation, ils vont activer les facteurs de transcription STAT induisant une prolifération
cellulaire.

Inhibiteur Cible Indications

Inhibiteur de JAK Baricitinib (OLUMIANT®, cp)
(Janus Kinase) Ruxolitinib (JAKAVI®, cp)
Tofacitinib (Xeljanz®)
Upadacitinib (RINVOQ®, cp)
Filgotinib (JYSELECA®)
Polyarthrite rhumatoïde
JAK 1 et 2
Myélofibrose secondaire et maladie de Vaquez
JAK 1, 2, 3 Polyarthrite rhumatoïde, rhumatisme psoriasique et rectocolite hémorragique
JAK 1 et 3 Polyarthrite rhumatoïde, rhumatisme psoriasique, spondylarthrite ankylosante, dermatite atopique.
JAK 1 Polyarthrite rhumatoïde et rectocolite hémorragique

 EI les + communs : toxicité digestive et hématologique, infections, hyperlipidémie.

Inhibiteur de sérine-thréonine kinases

La fréquence des mutations de la protéine BRAF est très élevée dans certains cancers : ~50% dans les mélanomes => Activation constitutive des STK IC => Augmentation
de la prolifération et de la survie des cellules. La mutation du gène BRAF entraine la formation d’une kinase constructivement activée.

Inhibiteur Cible Indications

Dabrafénib (TAFINLAR®) Mélanome malin avec mutation BRAF V600E
Inhibiteur de BRAF Vémurafénib (ZELBORAF®) BRAF CBNPC (Dabrafénib) avec mutation BRAF V600E
Encorafénib (BRAFTOVI®) Cancer colorectal métastatique (Encorafénib) avec mutation BRAF V600E

Remarque : la mutation BRAF V600E est la + couramment observée.

 EI les + communs : toxicité digestive et cutanée, tumeurs bénignes.
 Vémurafénib : atteintes ophtalmiques.
Inhibiteur Cible Indications
Cobimétinib Mélanome malin avec mutation BRAF V600E
Inhibiteur de MEK
Tramétinib MEK 1 et 2 CBNPC (Dabrafénib) avec mutation BRAF
Binimétinib V600E
 Inhibiteur de protéine kinase et sérine-thréonine kinase
mTOR = mammalian target of rapamycin
La voie mTOR joue un rôle dans la prolifération et le métabolisme mais aussi la ∑ de facteurs d’angiogenèse notamment le VEGFR => Sa suractivation entraine un
mécanisme cancérogène. VEGF agit sur son récepteur VEGFR => Activation de la voie PI3K => Activation d’Akt puis de mTOR => Angiogenèse.

Utiles dans le cancer du sein résistant à l’hormonothérapie : car PI3K, AKT et mTOR font partis des mécanismes d’induction des voies de signalisation impliquées.

Inhibiteur de phosphatidyl
inositol 3 kinase et de Inhibiteur Cible Indications
mTOR Idélalisib (ZYDELIG®) PI3K ∂ LLC, LNH folliculaire
Cancer du rein, TNE, Cancer du sein RH+, HER2-,
Évérolimus (AFINITOR®, VOTUBIA®, CERTICAN®) en association avec l’exémestane
mTOR
Transplantations rénales, cardiaques, hépatiques
Temsirolimus (TORISEL®) Cancer du rein, lymphome à cellules du manteau
 EI : toxicité hématologique et digestive / Hyperlipidémie.
Les CDK sont une famille de sérine-thréonine-kinase. Ces kinases s’associent à des cyclines (CDK4/6) afin de réguler une partie spécifique du cycle cellulaire.
 Le couple CDK4 Cycline D1 ou CDK6 CyclineD1 induit la transition G1 => S dans le cycle cellulaire.
 Dans le cancer du sein : il existe une surexpression de la cycline D1 notamment dans le cancer du sein qui possèdent des récepteurs aux œstrogènes. La cycline D1 et
CDK4/6 est en aval de multiples voies de signalisations conduisant à une prolifération au sein de la cellule.
Inhibiteur des kinases
 C’est donc intéressant de bloquer le CDK4/6 en plus de l’hormonothérapie dans le cancer du sein ER+ (=présence de récepteurs à œstrogènes).
dépendantes des cyclines
(CDK) Inhibiteur Cible Indications
Palbociclib (IBRANCE®)
Cancer du sein HER2-, RH+ en association avec une
Ribociclib (KISQALI®) CDK 4/6
hormonothérapie.
Abémaciclib (VERZENIOS®)
 EI majeur : neutropénie.

Interactions médicamenteuses des inhibiteurs de protéine kinase (à retenir car ce sont des traitements que l’on voit de plus en plus en officine) :
 Inducteurs enzymatiques diminuant les concentrations plasmatiques et donc l’efficacité des inhibiteurs de la tyrosine kinases
 Inhibiteurs puissants du CYP3A4 augmentant les concentrations plasmatiques et donc les EI des inhibiteurs de la tyrosine kinase
 Anti sécrétoires antihistaminiques H2 et IPP : Diminution de la biodisponibilité de ces composés en raison d’une absorption pH dépendante altérée par ces médicaments (à prendre en compte)
 AUTRES INHIBITEURS
Inhibiteur du récepteur SMO Inhibiteurs des PARP = Poly ADP-ribose Inibiteurs de Bcl2
Inhibiteurs du protéasome « zomib »
Smoothened « dégib » polymérases « parib » B-cell lymphoma 2
Protéasome = complexe protéique dégradant les
protéines ubiquitinylées
SMO = proto-oncogène analogue des protéines G  Voie essentielle dans régulation du
Action sur la résistance à l’apoptose
 Régule positivement la voie Hedgehog (Hh) renouvellement des protéines + maintien de
Généralités

des cellules tumorales

PARP = réparateurs des lésions simple brins l’homéostasie
Il active et libère des facteurs de transcription GLI qui  Rôle important dans la réparation de
La protéine BCL-2 est associée à une
migrent dans le noyau et induisent la transcription de l’ADN Dans les cellules tumorales :
résistance à la chimiothérapie : donc
gènes impliqués dans la différenciation, prolifération - Dégradation des protéines nécessaires à
on inhibe BCL-2.
et survie. l’apoptose
- Activation de NF-kB participant à la genèse
tumorale
Piège la PARP qui reste fixée sur l’ADN :
Mutations impliquées dans le carcinome
 Blocage des mécanismes de réparation de Fixation au R BH3 de BLC-3 : Inhibition de l’activité protéolytique de la SU 20S du
basocellulaire :
l’ADN utilisé par cellules tumorales. perméabilisation de la membrane protéasome :
Mécanisme

 Gain de fonction de SMO

mitochondriale + activation voie des - Accumulation de protéines mal repliées
 Perte de fonction de PTCH (molécule régulatrice
 Accumulation d’erreurs = mort cellulaire. caspases => Mort cellulaire - Accumulation de protéines induisant
négative qui fixe les ligands Hedgehog)
 Destruction sélective des cellules l’apopotose
cancéreuses ayant un défaut de réparation Levée de l’inhibition de Bcl2 sur les - Inhibition activité NF-kB
 Potentialisation de la voie Hh
de l’ADN. protéines apoptotiques - Arrêt du cycle cellulaire
Cible : liaison SMO + inhibition voie Hh
Actif ++ sur tumeurs avec mutation BRCA1
Liste I - PO
Liste I
Liste I - PO  Niraparib
Liste I – PO = BH3 mimétique  Bortézomib
Spé

 Sonidégib  Olaparib
Vénétoclax  Calizomib
 Vismodégib  Rucaparib
 Ixazomib
 talazoparib
‣ Cancer du sein HER2-
‣ Cancers : ovaire, trompes de Fallope,
‣ Carcinome basocellulaire péritonéal sensibles à une CT à base de platine ‣ LLC, Cancers résistants à la ‣ Myélome multiple
Indic

chimiothérapie ‣ Lymphomes à cellules du manteau

⚠︎Mutation BCR1 nécessaire pour Olaparib

‣ Toxicité hématologique
‣ Toxicité digestive
‣ Toxicité hématologique ‣ Infections ++
‣ Toxicité digestive
‣ Toxicité digestive ‣ Toxicité hématologique et ‣ Neuropathies périphériques
‣ Alopécie
EI

digestive ‣ Troubles de la tension

‣ Spasmes musculaires
Nipararib : HTA
Cafilzomib : troubles cardiaques
Ixazomib : troubles cutanés
II- EI DES THÉRAPIES CIBLÉES
Toxicité cardiovasculaire
Toxicité cutanée
Toxicité métabolique et endocrinologique
HTA induite par les ttt à activité anti-angiogéniques notamment les inhibiteurs ciblant le domaine TK des VEGFR : Axitinib, Srafénib, Sunitinib
Mécanisme : A/n e la cellule endothéliale, le VEGF a tendance à entraîner de l’hypotension car il entraine l’activation de la NO-synthase ce qui provoque la
vasodilation. Les anti-VEGFR diminuent donc la vasodilatation, augmentant ainsi le risque d’HTA
Surveillance : tension artérielle
Parfois mise en place ttt antihypertenseur (signes cliniques HTA : vertiges, céphalées, troubles de la vision)
Risque thromboembolique : sunitinib, panopanib
Mécanisme : anti-VEGFR entrainent apoptose des cellules endothéliales  perte intégrité barrière endothéliale
Folliculite : éruption papulopustuleuses d’intensité variable (prurigineuse, touchant le visage, le tronc et le cuir chevelu)
Fréquentes, rarement graves mais souvent handicapantes
Médicaments impliqués : inhibiteurs ciblant le domaine TK des HER : Erlotinib, Osimertinib
Sd mains-pieds :
Médicaments impliqués : CT classiques, inhibiteurs ciblant le domaine TK de EGFR/HER2, Anti-angiogéniques, Imatinib
Sd se manifestant en 3 grades :
Modifications cutanées ou  Fourmillements, sensation déplaisant au toucher, sensation brûlure, picotements,
dermatites minimes sans douleur gonflement, rougeur
Grade 1
 Pas de douleur
 Symptômes n’affectent pas l’activité de la personne
Modifications cutanées ou  Rougeurs, gonflement, cloques, oedèmes
Grade 2 dermatites avec douleurs, sans gêne  Apparition de douleurs sans gêne fonctionnelle
fonctionnelle  Symptômes n’affectent pas l’activité de la personne
Modifications cutanées ou  Epaississement et desquamation de la peau, cloques
Grade 3 dermatites ulcératives avec douleurs  Douleurs sévères
entrainant une gêne fonctionnelle  Le patient est incapable de faire ses activités quotidiennes
Conseils aux patients : mousse réfrigérée, Chaussons réfrigérés, Favoriser l’aération a/n chaussures, Se protéger les mains quand on fait la vaisselle, Bien se
sécher les mains et pieds sans frotter, Favoriser les soins de pédicure avant le ttt, privilégier les bains tièdes voire frais plutôt que les chauds
Xérose cutanée : =sécheresse cutanée : inhibiteurs du domaine TK de EGFR et anti-angiogéniques  peut être traité avec des émollients
Toxicité ungéale :
o Hémorragies sous unguéales sous anti-angiogéniques : indolores et l’apparition et la disparition sont spontanées
o Périonyxis sous inhibiteurs ciblant le domaine TK de EGFR induisant un risque de surinfection
Modification des poils : pouvant induire :
o Hypertrichose (erlotinib)
o Signe du drapeau a/n des cheveux (Sunitinib) avec des zones de dépigmentation des cheveux (après 4-6 semaines) montrant les périodes de
ttt et d’arrêt
Dysthyroïdies : avec anti-angiogéniques (Sorafénib, Sunitinib)
Dyslipidémies : inhibiteurs de mTOR (évérolimus), inhibiteurs de JAK
Hyperglycémies : inhibiteurs de mTOR (évérolimus), Brigatinib, Céritinib