Mécanismes mutationnels

• Mutations de petite taille (ponctuelles …)

• Réarrangements chromosomiques
– Translocation (gènes de fusion : BCR-ABL)
• Concerne 2 chromosomes

– Réarrangements multiples et complexes

• Concernent plusieurs chromosomes

1
Fréquence des différents types de mutations

2
 Mécanismes mutationnels

• Mutations de petite taille (ponctuelles,

petites délétions/insertions …)

3
 Voie MAP Kinase - Activation des oncogènes RTK

• 2 modes
moléculaires
différents
d’activation des
RTK :
• Par mutation
ponctuelle
Her2 / Neu

Par délétion partielle

du domaine
extracellulaire
EGFR
4
Mécanismes mutationnels

• Réarrangements chromosomiques

– Translocation (gènes de fusion : BCR-ABL)

• Concerne 2 chromosomes
• (Chromosome Philadelphie / Leucémie)

5
Translocation (t9, 22)

6
Mécanismes mutationnels

• Réarrangements chromosomiques
multiples et complexes
• Concernent plusieurs chromosomes
(chromothripsis)

7
Le chromothripsis

8
Cancérogenèse sans mutation de gènes
Modifications épigénétiques
• Par «épigénétique»,
on définit des mécanismes de régulation cellulaire
qui ne sont pas codés par la séquence d'ADN,
en étant néanmoins transmissibles
lors de la mitose et de la méiose.

• En se greffant
sur l'information contenue dans la séquence d’ADN,
les modifications épigénétiques
contribuent à moduler l’expression des gènes,
c'est-à-dire définir quand, où et à quel degré,
ces gènes vont être transcrits en ARN messagers
avant d'être traduits en protéines. 9
Cancérogenèse sans mutation de gènes
Modifications épigénétiques
• Modifications épigénétiques

• Modifications de l’expression des gènes

par 3 principaux mécanismes

1- Modifications enzymatiques de l’ADN

• Méthylation des îlots CpG

2- Modifications enzymatiques des protéines

histones

3- ARNs non codants (miARNs, lncRNAs, ...) 10

Cancérogenèse sans mutation de gènes
Modifications épigénétiques

1- Modifications enzymatiques de l’ADN

• Méthylation des îlots CpG

11
Modifications du profil de méthylation dans le cancer

12
 Epigénétique et Cancer
Hyperméthylation locale
• Au niveau fonctionnel, les conséquences d'une hyperméthylation
du promoteur d’un GST sont identiques à celles d'une mutation
inactivatrice du gène :

- L’inactivation d'un GST,

lui confère un avantage de croissance
qui favorise l’expansion clonale.

• L'accumulation successive d'altérations épigénétiques et de

mutations génétiques dans des GST,
appartenant aux principales voies de régulation, notamment :
- du contrôle du cycle cellulaire,
- de l'apoptose,
- de la réparation de l'ADN,
- des interactions intercellulaires et
- de la réponse aux facteurs de croissance, 13
Epigénétique / Méthylation de l’ADN
Hyperméthylation focale et
Hypométhylation globale
• Les cellules cancéreuses se distinguent
de leurs homologues saines par
des méthylations de l’ADN de tendances opposées :
- un déficit de méthylation global,
- des foyers d'hyperméthylation aberrante
situés dans des promoteurs des GST.

• Ces deux phénomènes coexistent

dans tous les types de cancers analysés.

• Selon le type de tumeur maligne,

l'hyperméthylation focale aberrante
peut concerner un ou plusieurs GST,
parmi des dizaines identifiés.
14
Cancérogenèse sans mutation de gènes
Modifications épigénétiques

2- Modifications enzymatiques des protéines

histones

Conséquences de ces modifications enzymatiques :

Changement de la conformation chromatinienne
Transition forme ouverte (euchromatine) / forme condensée
(hétérochromatine)

Forme ouverte ou décondensée, accessible à la machinerie

transcriptionnelle;
les gènes contenus dans cette région sont exprimés;
Forme condensée ou fermée, inaccessible à la machinerie
transcriptionnelle;
les gènes contenus dans cette région sont éteints ou silencieux15
Epigénétique / Modifications des Histones

16
 Epigénétique et Cancer
Méthylation de l’ADN et Modifications des Histones

• Les cellules cancéreuses se caractérisent par :

- une hypométhylation globale de leur ADN,

- une hyperméthylation focale au niveau de promoteurs de GST et

- une déacétylation de leurs histones.

- Ces deux derniers mécanismes inhibent l’expression des GST.

• Ces mécanismes impliqués très tôt dans la carcinogenèse

constituent également une cible thérapeutique,
ouvrant ainsi une voie prometteuse dans la thérapie anticancéreuse
par la modulation du profil d'expression génique et donc
du phénotype des cellules tumorales.

17
Epigénétique / ARNs non codants

3- ARNs non codants (miARNs, lncRNAs, ...)

• Sont des éléments régulateurs de l’expression des
gènes

– Stimulent l’expression des oncogènes

– Inhibent l’expression des GST

18
 miARN
Homologie parfaite :
clivage de l’ARNm cible ;

Homologie imparfaite :
blocage de la traduction suivi
d’une dégradation des ARNm
au sein des corps P.

19
 Le Code Epigénétique

Ces informations épigénétiques provoquent

une expression différentielle des gènes,
par un remodelage
ou un changement de conformation
de la chromatine autour des gènes concernés
avec modification de l’accessibilité
des facteurs transcriptionnels
à ces domaines chromatiniens.
20
The many different faces of epigenetics

21
Les différents mécanismes épigénétiques

22
Remodelage de la chromatine entre un état ouvert et un état plus ou moins compact

23
Jean Zwiller M/S Avril 2015
 Génome et Epigénome dans le Cancer

24
E. Heard, 2016
 Cancérogenèse
Facteurs de Risque et Hérédité
HEREDITE
POLLUTION
5 – 10 %

ALCOOL CANCER ALIMENTATION

STRESS
TABAC
SURPOIDS ERREURS DE
REPLICATION25
26
Les facteurs de risque de cancer
• Génétiques
– 05 à 10 % des cancers ont une prédisposition génétique

• Personnels :
– hormonaux, nombre d’enfants…

• Modes de vie (comportement) :

– alcool et tabac (important et bien mesuré), alimentation (important mais mal
mesuré), exercice physique …

• Facteurs exogènes ou environnementaux dont

certains sont modifiables

• Les risques se multiplient :

– tabac x 4; alcool x 4 la combinaison des 2 donne x 16 !

• Facteurs endogènes : défaut de correction des

erreurs de réplication 27
 Cause endogène :
insuffisance de correction des erreurs de réplication

• Défauts de réparation des erreurs introduites lors de la

réplication par le système MMR
(Mis Match Repair)

• « la faute à pas de chance »

28
 Sein : 05% Sein : 66% Sein : 29%
Pancréas : 05% Pancréas : 77% Pancréas : 18%
Poumon : 0% ? Poumon : 35% Poumon : 65%
Prostate, Cerveau, Os /
95%

Les 03 principales
causes des mutations
« driver » des cancers
Etiology of driver gene mutations in women with cancer
29
Quelles sont les différentes classes de gènes
qui interviennent dans la cancérogenèse ?

• Oncogènes
– Gènes dont le produit protéique
stimule la prolifération cellulaire

Mutations activatrices / Gain de fonction

• Gènes suppresseurs de tumeurs (GST)

ou anti-oncogènes
– Gènes dont le produit protéique
inhibe la prolifération cellulaire

Mutations inactivatrices / Perte de fonction

• Cas particulier des gènes de réparation des lésions de l’ADN

30
 ABCs of DNA Repair

31
Mehta A, Haber JE. Cold Spring Harbor Perspect Biol. 2014; 6:a016428
 Système de réparation des
mésappariements de l’ADN
(MMR).

Les couples de protéines

MSH2/MSH6 et MLH1/PMS2
jouent un rôle central.

32
DNA Repair Defects in Cancer

33