EPIGENETIQUE

INTRODUCTION
Le terme « épigénétique » est inventé en 1942 pour nommer la branche de la biologie qui étudie les relations de
cause à effet entre les gènes et leurs produits, faisant apparaître le phénotype.
Après la seconde guerre mondiale, l’observation que des changements dans le patrimoine génétique d’enfants issues
de mères sous-alimentées au fil des générations a mis en évidence l’impact de l’environnement sur l’expression
génique.
Dans les années 1970, le terme « Epigénétique» a été repris dans un sens plus restreint pour désigner les
mécanismes moléculaires qui contrôlent l'expression des gènes par modification chimique de l'ADN ou des
composants de la chromatine sans altération de la séquence du DNA.

Définition
L’étude des changements transcriptionnels lors de la division cellulaire, mais qui ne découlent pas de
modifications dans la séquence d’ADN.
Mécanisme de modification de l’expression du génome, sans modification de la séquence ADN.

Nature des Modifications épigénétiques

Ces modifications portent sur l’ADN et les histones
Elles ont une influence sur l’expression des gènes
Elles sont potentiellement transmissibles et réversibles

Nature des Modifications épigénétiques

ADN :
 Méthylations
 Déméthylations
HISTONES :
 L’acétylation+++  La sumoylation,
 La méthylation+++  L’ADP‐ribosylation,
 L’ubiquitination,  La biotinylation,
 La phosphorylation,

I. La méthylation de l’ADN
 Un élément clé de la régulation épigénétique de l’expression
des gènes.
 Impliquée dans plusieurs processus fondamentaux :
La régulation de l’expression des gènes
La formation de la chromatine
Le développement embryonnaire
 Elle ne s’effectue que sur le C5 de Cytosine (C) précédant une
Guanine (G) : dinucléotide CpG
 Enzymes : méthyl transférases

Réaction de méthylation de l’ADN

DMNT : ADN méthyltransférase
SAM : s-adénosyl méthionine (Donneur de groupement méthyl)
La déméthylation de l’ADN
Des groupements méthyl sont enlevés de l’ADN, elle existe sous 2 formes :
Déméthylation passive : liée à un manque de maintien de la méthylation de l’ADN suite à la réplication.
Une diminution de l’expression ou de l’activité de DNMT1 conduit à l’obtention d’un ensemble de cellule dont l’ADN
est hypo méthyle.
Déméthylation active :
C’est un processus qui résulte de plusieurs réactions enzymatiques successives qui utilisent plusieurs enzymes,
plusieurs mécanismes de déméthylation,
 Déméthylation par hydroxylation et oxydation
 Déméthylation par hydroxylation et déamination
 Déméthylation par déamination
• Conséquences biochimiques :
La méthylation de l’ADN réprime l’expression des gènes
Beaucoup d’observations montrent que la méthylation des cytosines est associée à la diminution de l’expression
génétique :
 Les transposons et les rétrotransposons sont riches en CG uniformément méthylés
 Le DNA des cellules cancéreuses (dont la transcription est très active) est hypométhylé
 Les régions promotrices des gènes domestiques contiennent des ilots CpG non méthylés
 Conséquences Génétiques
 Empreinte parentale :
C’est l’expression inégale des allèles parentaux portés par les autosomes (certains gènes ne s’expriment que s’ils
sont d’origine paternelle alors que d’autres doivent être portés par un chromosome maternel)
C’est un phénomène épigénétique en rapport avec un taux de méthylation différent causant l'expression d'un gène
par un seul des deux allèles parentaux. Elle s’établie au cours de la gamétogenèse selon le sexe de l’individu
Exemple de gène soumis à emprunte parentale
Une région du chromosome 15 (15q11-q13) qui contient 2 gènes
:
•Le gène PW, impliqué dans syndrome de Prader-Willi est
soumis à empreinte maternel,exprimé/X paternelle.
•le gène A, impliqué dans le syndrome d'Angelman est soumis à
empreinte paternelle,exprime/X maternelle.
•Une région du chromosome 11 (11p15) qui contient au mois le
gène IGF-2,
Pathologies liées aux modifications épigénétiques de l’empreinte parentale
Syndrome de Beckwith Wiedmann et de Silver : perturbation dans l’expression de la région 11p15
Syndrome de Prader – Willi et d’Angelman : perturbation dans l’expression du locus 15 q 11 q13
II. Modifications des histones
Elles se font sur la région NH2 terminale des histones qui sont
accessibles à l’extérieur du nucléosome
 a. ACÉTYLATION DES HISTONES
C’est le transfert d’un groupement acétyle provenant de l’Acétyl-CoA sur le groupement ε-amino de certains aa
lysine, catalysé par des enzymes spécifiques HAT : Histones Acétyl-Transférases, La réaction est réversible et le clivage
est catalysé par des Déacétylases.
Conséquences De L’acétylation
L’acétylation des histones favorise l’expression des gènes.
 L’acétylation permet la décompaction de la chromatine en provoquant une neutralisation de la charge sur la
lysine et induisant ainsi une diminution de la force d’interaction histone-ADN et donc une ouverture de la
chromatine.
 Elle permet le recrutement de facteurs (complexes d’activation de transcription) Ainsi :
L’hyper-acétylation des histones est associée à l'activation de la transcription. la déacétylation des histones est
associée à la répression de la transcription.
b. Méthylation des histones
Consiste en l’ajout de groupements méthyles (–CH3) à partir de SAM (S-Adénosyl-Met) sur certains résidus Lys et Arg
des queues N-terminales.
 Catalysée par des enzymes spécifiques qui sont classées selon l’AA modifié (R/K) :
o Protéines arginine méthyltransférases = PRMT
o Histones lysines méthyltransférases (HKMT)
 Réversible grâce à l’action d’autres enzymes de déméthylation :
o Histones déméthylases (HDMT)

Conséquences De la méthylation
La méthylation n’influe pas sur la charge des histones et donc n‘a pas d’effet direct sur la structure du
nucléosome.
Les différents résidus méthylés constitueront une zone de recrutement de facteurs protéiques contenant des
domaines de reconnaissance particuliers,
La méthylation des histones joue un rôle essentiel dans de nombreux et divers processus biologiques, allant
de la régulation transcriptionnelle à la formation d’hétérochromatine.
La méthylation des histones réprime l’expression des gènes
c. Autres Modifications des histones
1. La phosphorylation :
La phosphorylation des histones consiste en l’ajout d’un groupement phosphate de l’ATP au groupement hydroxyle
(OH) de la chaine latérale des sérines, des thréonines et des tyrosines ciblées.
Les niveaux de phosphorylation sont contrôlés par l’action antagoniste des kinases et phosphatases, qui vont
respectivement ajouter ou retirer cette modification.
Conséquences :La phosphorylation des histones est associée à des processus nucléaires très différents :dans la
régulation transcriptionnelle, dans la mitose, condensation des chromosomes, ainsi que dans laréparation de l’ADN
ayant subi des cassures double brin,
2. L’ubiquitination :
Consiste en la fixation covalente sur les histones H2A et H2B, d’une petite protéine très conservée, l’ubiquitine (76
aa/8,5 kDA) catalysée par des ubiquitine ligases, L’activité inverse étant assurée par des déubiquitinylases.
Conséquences : Elle exercerait une fonction dans la formation de l’hétérochromatine et la régulation de la
transcription.
 3. La SUMOylation :
Consiste en l’ajout d’un polypeptide de 100 AA : protéine SUMO (Small Ubiquitin Related Modifier) sur une lysine
acceptatrice de l’extrémité N-term des histones H4 (régions subtélomerique) catalysée par des E3 ligases spécifiques
Conséquences :
Réprimer la transcription, en recrutant des corépresseurs par l’intermédiaire de domaines de reconnaissance
présents dans ces co‐répresseurs, appelés domaines SIM (SUMO interacting motif).
4. La poly(ADP) ribosylation des histones:
C’est le transfert de plusieurs ADP-ribose provenant du NAD+ sur des résidus spécifiques des protéines substrats,
catalysée par des familles d’enzymes dont les protéines PARP (poly-ADP-ribose-transférases),
Conséquences : Cette modification ajoute une charge négative à la protéine affectant ainsi sa structure.
5. La biotinylation des histones :
C’est l’attachement par liaison covalente de la vitamine Biotine (B8) sur certains résidus lysine, catalyse par des HCS «
Holo Carboxylase Synthèse »,
La réaction inverse catalysée par « Biotinidase ».
Conséquences : La biotinylation est associée à la répression d’un certain nombre de gènes, au maintien de la stabilité
du génome et a un rôle dans la réparation de l’ADN

Epigénétique et cancers
ll est désormais largement admis que des anomalies épigénétiques contribuent au développement et à la
progression de maladies humaines, en particulier de cancers.
Trois catégories de gènes développement des cancers:
Ces modifications épigénétiques entrainent :
 Activation des oncogènes
 Inhibition des gènes "suppresseurs de tumeurs"
 Inhibition des gènes de "réparation de l’ADN »
LA THÉRAPIE ÉPIGÉNÉTIQUE
Contrairement aux causes génétiques du cancer, qui affectent la séquence ADN, les modifications
épigénétiques sont réversibles ; ce qui ouvre des perspectives, prometteuses, en thérapie.
Les inhibiteurs des HDAC (HDACi), ou des DNMT (DNMTi), sont capables, dans des modèles tumoraux, de ré-
exprimer les gènes suppresseurs de tumeurs (p53, p21, pRB, etc…) et de diminuer l’expression, ou l’activation
des oncogènes (SRC, HIF-Iα, HER2, etc…).
L’association de ces agents avec des cytotoxiques, ou d’autres thérapies moléculaires ciblées, se révèle
encourageante.