Bioinformatique appliquée 1

X3BI060

L’épigénétique
Partie 1

Chrystelle Cario-Toumaniantz
2022-23
 L’épigénétique
I - Introduction
Cas des jumeaux
 Rainbow =
mère de Copy Cat

Copy Cat
Copie Conforme
Carbon Copy
 Facteurs d’influence : exemples connus
Détermination du phénotype chez les abeilles Détermination du sexe chez les reptiles

30 33 °C
TF = température féminisante
TM = température masculinisante

Métamorphose des axolotl selon leur environnement aquatique ou terrestre

Facteurs d’influence
MSH = melanocyte stimulating
hormone, Nutrition et épigénétique :
MC1R = melanocortin receptor 1
la couleur du pelage

Souris sauvage
Génotype : A/A
MSH

Protéine agouti non

exprimée
MSH Génotype : a/a

Protéine agouti sur-

exprimée
X Génotype : Avy/Avy
MSH VY = viable yellow
Génotype = Avy/a

Les différents
phénotypes Avy/a

Jaune Légèrement Tacheté Fortement Brun

tacheté tacheté (Speudo agouti)

VY = viable yellow
 Exemple d’influence nutritionnelle
la couleur du pelage
Groupe 1 : régime alimentaire normal

>
a/a
Avy/a
X Femelle

Avy/a
Male

Groupe 2 : régime alimentaire normal + acide folique, bétaine, vit B12,

chlorure de choline

>
a/a
X Femelle Avy/a
Avy/a
Male
 Exemple d’influence nutritionnelle
la couleur du pelage
Groupe 1 : régime alimentaire normal

>
a/a
Avy/a
X Femelle

Avy/a
Male

Groupe 2 : régime alimentaire normal + acide folique, bétaine, vit B12,

chlorure de choline

>
a/a
X Femelle Avy/a
Avy/a
Male
 Exemple d’influence nutritionnelle
la couleur du pelage

Jaune Légèrement Tacheté Fortement Brun

tacheté tacheté (Speudo agouti)
 L’épigénétique
I – Introduction
II - Historique
 Historique
350 av JC : Aristote, épigenèse
L’embryon se développe progressivement en devenant de
plus en plus complexe sous l’influence de forces extérieures

17ème-18ème : Théorie pré-formationiste prédominante

Développement de la microscopie
Terme de morphogenèse apparait

19ème : Théorie cellulaire

Cellule = unité de base du vivant
Notion de division cellulaire
Notion de méïose
Travaux de Mendel,

Début 20ème : Début de la génétique/confrontation avec les

embryologistes
Comment l’information génétique est-elle différemment exploitée au cours
de la différentiation cellulaire ?
 Historique
1942 : Conrad Waddington, épigénètique
comment les génotypes induisent les phénotypes au cours du
développement ?
 Historique
1942 : Conrad Waddington, épigénètique
comment les génotypes induisent les phénotypes au cours du
développement ?
 Historique
1970-80 : épigénètique et héritabilité
- Conservation de la spécialisation des cellules en culture ?
- Cellules souches et différenciation ?
- Inactivation du chromosome X ?
- Phénomènes de transmission non-Mendélien ?

1975 : Riggs et al., Holliday et al., méthylation de l’ADN,

redéfinition de l’épigénétique

Etude des changements de la fonction des gènes qui sont

transmissibles au cours de la mitose et/ou de la méïose et
qui ne peuvent pas être expliquer par des modifications de
la séquence de l’ADN
Modification chimique de la séquence d’ADN
 L’épigénétique
I – Introduction
II – Historique
III – Définition et rappels
 Définition

L’épigénétique correspond à des modulations hérités

d’expression de gènes (au cours des division cellulaire, des
générations) qui interviennent sans qu’il y ait de modification
dans la séquence d’ADN

Ces modifications ne peuvent pas être imputées à des

modifications de séquences d’ADN (mutations, gains et pertes
de matériel chromosomique, translocations chromosomiques)

Ces modifications peuvent être réversibles.

Ces modifications amènent à des modifications phénotypiques.

 Rappels

Différents niveaux
d’organisation
structurale avant
d’accéder à l’ADN au
sein du noyau
 Rappels

L’unité de base de la chromatine est le

nucléosome
Mécanismes des modifications épigénétiques

- Modification de l’ADN : La méthylation de l’ADN

- Modifications de la structure de la chromatine/des protéines :
Modifications des Histones/réorganisation du nucléosome
- Implication des ARNs non-codants
 L’épigénétique

I – Introduction
II – Historique
III – Définition et rappels
IV – Modifications de l’ADN : la méthylation
 La méthylation de l’ADN
- Les gènes transcriptionnellement inactifs = souvent méthylés

- Eucaryotes : cibles de méthylation = résidus cytosine précédant une guanine

cytosine CH3 5-methyl cytosine

DNMT

+ SAM

Les sites de méthylation sont les dinucléotides CpG chez les vertébrés

DNMT = DNA MethylTransferase, SAM = S-adenosyl Méthionine = donneur de CH3

 La méthylation de l’ADN

Méthylation des cytosines Inactivation des îlots CpG

Méthylation des îlots CpG

 Exemple d’influence nutritionnelle
Génotype AVY/a Agouti gene
Région de méthylation
variable

Agouti gene Agouti gene

Région méthylée Non méthylée
ARNm

ARNm

L’ARNm du gène agouti a été produit brièvement Le gène agouti est actif,Il permet la production
au cours du développement. Le gène étant d’ARNm tout au long de la vie de la souris. Le
silencieux, il n’y a plus d’expression au cours de pelage est jaune. La souris peut développer
la vie de la souris. Le pelage est brun. une obésité et un diabète à l’âge adulte.

Waterland et Jirtle, mol cell Biol, 2003

 La méthylation du génome humain
Rouge = nbre de CpG dinucléotides par 100 pb

SINE : short interspersed element, LINE : long interspersed element, LTR = long terminal repeat, ICR = imprinting control
regions, DMR = differentially methylated regions
 Les DNA MéthylTransférases

= DNA méthyltransférase de maintenance

DNMT = De Novo méthyltransférases, peuvent former un complexe

DNMT3L DNMT3A/3B/3L
DNMT2 = méthylation ADN/ARN – rôle post-transcriptionnel
La méthylation de l’ADN
Méthylation due aux Cytosine methyl transferases
ou DNA methyl transferases .
Substrat préférentiel de dnmt1 = cibles à demi-
méthylées

Lors de la synthèse de nouveau brin d’ADN,

le profil de méthylation sera conservé à
l’image des brins parents

La DNA (cytosine-5) méthyltransférase 1 ou

DNMT1 est une enzyme qui maintient la
méthylation et qui coordonne la répression
des gènes en partenariat avec les histones
déacétylases.
 Le complexe de DNMT1

DNMT = DNA MethylTransferase,

PCNA = proliferating cell nuclear antigen
 Le complexe de DNMT1

DNMT = DNA MethylTransferase,

PCNA = proliferating cell nuclear antigen
 Le complexe de DNMT1

DNMT = DNA MethylTransferase,

PCNA = proliferating cell nuclear antigen
HDAC = Histone DeACetylase
histone méthytransférase, MBD = methyl binding domain
histone chaperone protein
 Les DNA MéthylTransférases

= DNA méthyltransférase de maintenance

DNMT = De Novo méthyltransférases, peuvent former un complexe

DNMT3L DNMT3A/3B/3L
DNMT2 = méthylation ADN/ARN – rôle post-transcriptionnel
 Recrutement des DNA MéthylTransférases
La séquence du site cible ADN
ou son état (± méthylation)
(DNMT1 +++)
Des modifications post- L’accessibilité du site cible
traductionnelles comme = remodelage de la
des phosphorylations chromatine

Les DNA binding proteins,

Des molécules comme les facteurs de
d’ARN transcription

Les modifications des

Changement
queues des histones
conformationnel par des
protéines de liaison

Selon l’accessibilité des zones ilôts CPG,

bloquées ou non par des protéines de liaisons
La DéMéthylation de l’ADN

Processus passif

DNMT = DNA MethylTransferase,

La DéMéthylation de l’ADN
Processus actif
 La DéMéthylation de l’ADN
Processus actif

TET = Ten-Eleven
Translocation proteins (1-3)