F A C U LT É D E M É D E C I N E D É PA R T E M E N T D E P H A R M A C I E

CMR

DR. ZAMOUM R. A N N E E U N I V E R S I TA I R E 2 0 2 1 - 2 0 2 2
RAPPELS
QU’EST-CE QU’UN CMR ?

Il s’agit d’agents ou de procédés qui peuvent avoir des effets spécifiques sur la
santé avec au moins un des trois aspects correspondant aux lettres:

C = cancérigène M = mutagène R = reprotoxique

Types d’agents
Professionnels
Agents chimiques Environnementaux/mode de vie
(multi exposition)
Rayonnements ionisants
Agents physiques
Rayonnements non ionisant
Agents CMR
Benzène, amiante, poussières de bois, nitrosamines,
amines aromatiques, métaux lourds, chlorure de vinyle,
HAP…
Tabac (HAP, benzène, arsenic), gaz d’échappement (
diesel : benzène, métaux lourds), dioxines…
Pas de seuil identifié : toute dose peut entraîner un risque
accru de cancer.
Champs électromagnétiques
. Etudes insuffisantes
Une étude épidémiologique : enfants / ligne à
haute tension
=> risque accru de leucémie: CIRC 2B
. Quid des téléphones portables, lignes à haute
tension.
Rayonnements optiques
. UV => cancers de la peau . Métiers de plein air ;
travailleurs exposés à des sources artificielles (soudeurs à
l’arc électrique, chaudronniers, imprimeurs…).

CIRC -Centre International de
Agents biologiques Recherche sur le Cancer-
uniquement
Groupe 1 . Virus d’Epstein Barr, papillomavirus
humains (type 16 et 18) ; virus des hépatites B et C ;
toxines sécrétées par certains agents (aflatoxines). a
Groupe 2 A 2 B . papillomavirus humains (type 31 et
33) ; certaines aflatoxines ou mycotoxines.

Classification et étiquetage des CMR

REACH = Registration - Evaluation - Authorisation of CHemicals

* CLP = Classification - Labelling - Packaging

Fiche de données sécurité (FDS)

DÉFINITIONS
CMR
Définitions règlementaires

 Cancérogène
. Substances ou préparations qui, par inhalation, ingestion ou pénétration cutanée,
peuvent produire le cancer ou en augmenter la fréquence.

 Mutagène
. Substances ou préparations qui, par inhalation, ingestion ou pénétration cutanée,
peuvent produire des défauts génétiques héréditaires ou en augmenter la
fréquence.

 Toxique pour la reproduction

. Substances ou préparations qui, par inhalation, ingestion ou pénétration
cutanée, peuvent produire ou augmenter la fréquence d’effets indésirables
non héréditaires dans la progéniture ou porter atteinte aux fonctions ou
capacités reproductives.
 F A C U LT É D E M É D E C I N E D É PA R T E M E N T D E P H A R M A C I E

CANCÉROGÈNES

DR. ZAMOUM R. A N N E E U N I V E R S I TA I R E 2 0 1 8 - 2 0 1 9
Les différentes phases et les événements du cycle cellulaire
La régulation du cycle cellulaire

Cdk= Kinases cyclines dépendantes

CANCÉROGÉNÈSE-DÉFINITION

Processus néoplasique résultant des

modifications de l’expression des gènes ou de
l’activité de leurs produits par modification
génétique ou épi génétique
PHÉNOTYPE TUMORAL
 Prolifération
 Survie
 Angiogenèse
 Invasion-Métastase
 TISSU CANCÉREUX

Cellules cancéreuses) Stroma

Agencement Tissu conjonctif

spécifique néoformé

Définit le type Nutrition

 CANCER ET ANGIOGENÈSE
L'angiogenèse est la formation de nouveaux vaisseaux sanguins ou
néovascularisation.

Rôle très important dans la formation des métastases et le développement du cancer

L’angiogénèse tumorale est caractérisé par une organisation et des

dimensions vasculaires anarchiques ainsi qu’une perméabilité vasculaire
accrue
CRITÈRES DE LA

CANCÉROGÉNÈSE
1. Capacité de croissance exagérée non physiologique
2. Insensibilité aux inhibiteurs physiologiques de la croissance
cellulaire
3. Échappement à l’apoptose
4. Capacité de se diviser de façon illimitée et d’échapper à la mort
par senescence
5. Capacité d’induire une néo-angiogénèse
6. Capacité d’invasion–métastase
 Modifications

Modifications du noyau Modifications du cytoplasme

Noyau en mitose Membrane

Noyau interphasique Système sécrétoire
Cytosquelette
GÈNES ET
CANCÉROGÉNÈSE
R Ô L E C RU C I A L DA N S L E P RO C E S S U S
MALIN
Proto-oncogènes

Activés de façon inappropriée => participation à la transformation

maligne (Activation mono allélique)

Anti-oncogènes

Gènes suppresseurs de tumeurs (P53, Rb, …) inactivés : il faut une

inhibition bi allélique
 MÉCANISME D’ACTION
+ -

Oncogènes Anti-oncogènes
 Conséquence Mode d’action

Mutation Substitution (Transition G T, transversion A T)

Délétion (Perte de bases)
Insertion (Ajout de bases)
Amplification Production anormale par la cellule de multiple copies d’une portion
Mécanisme génétique génique d’ADN (Proto-oncogène) => gènes amplifiés LAM
Translocation - Fusion d’un proto-oncogène avec un autre gène => protéine
chimérique anormale
- Juxtaposition d’un oncogène et des séquences régulatrices d’un
autre gène fortement exprimée
Inactivation B A G S Perte d’hétérozygotie par délétion ou par mutation faux sens (m. P53)
T
Méthylation des Méthylation de gènes : Suppresseurs de tumeur
gènes Sup de l’invasion métastasique
de réparation
- Stimulation anormale d’une voie de transduction donnée qui
aboutit à la transactivation de l’expression de ce gène ou
l’activation de son produit (pour proto-oncogène)
Mécanisme épi génétique - Inhibition anormale d’une voie de signalisation qui aboutit à la
diminution ou à l’extinction de l’expression d’un gène (Pour anti-
oncogène) ou à l’inhibition de son produit
B A G S T: bi allélique gènes suppresseurs de tumeurs LAM: leucoses aigues myéloïdes
GÈNES CIBLES
G. Impliqués dans la régulation de la prolifération cellulaire

- Facteurs de croissance
- Inhibition de la transduction des signaux antiprolifératifs
- Altération de la transduction des signaux émanant des systèmes d’adhésion cellulaire
- G. impliqués dans la régulation du cycle cellulaire

G. Impliqués dans la différenciation -Senescence cellulaire

Différenciation

Perte de leur capacité de différenciation

Senescence

Potentialité de croissance tumorale indéfinie

=> prolifération des cellules transformées
ayant un défaut de maturation (Cancers)
 G. Impliqués dans le maintien de l’intégrité du génome

Lésions non réparées

G. de réparation de l’ADN
mutation fixée

Chromosomes inhibés au
G. de la surveillance de l’intégrité e l'ADN niveau check points G1-S
et G2-M

Survie de cellules
porteuses d’altération
G. de l’apoptose géniques P53
TYPES D’AGRESSIONS GÉNOTOXIQUES
- Initiation : pré néoplasie silencieuse
- Promotion : mécanisme non génotoxique => prolifération cellulaire
- Progression : croissance autonome
Cancérogénèse chimique
- Exemples: Nitrosamines, agents alkylants, cible codon 12 du gène ras.
HAP: formation d’adduits au niveau de l’ADN (transversion)

- Radiations ionisantes: Cassure simple ou double brin

Altération ou perte de bases
Formation de Cross-links ADN-ADN, ponts
Cancérogénèse physique ADN-protéine chromosomique
- Rayons UV: Liaison covalente entre 2 molécules pyrimidiques: rupture des
liaisons hydrogènes avec les bases opposées « transition » Cancer cutané

- Expression d’un oncogène viral

- Expression de protéine virale inhibant l’activation de g. suppresseurs
Cancérogénèse virale
- Stimulation de l’expression d’un proto-oncogène cellulaire normal
CLASSIFICATION C.I.R.C
•Groupe 1 : agent cancérogène (parfois appelé cancérogène
avéré ou cancérogène certain),
•Groupe 2A : agent probablement cancérogène,
•Groupe 2B : agent peut-être cancérogène (parfois appelé
cancérogène possible),
•Groupe 3 : agent inclassable quant à sa cancérogénicité,
•Groupe 4 : agent probablement pas cancérogène.
CRITÈRES DE CLASSEMENT DES AGENTS SELON
LE DEGRÉ D'INDICATION DE CANCÉROGÉNICITÉ
CLASSE CRITERES Nombre d'agents
classés
Agent cancérogène pour l'homme Indications suffisantes de cancérogénicité pour 107 agents Ex : amiante
(groupe 1) l'homme.
Agent probablement cancérogène pour Indications limitées de cancérogénicité chez l'homme 58 agents
l'homme (groupe 2A) et suffisantes chez l'animal. Ex :
Tétrachloroéthylène
Agent peut-être cancérogène pour Forme 1 : Indications limitées de cancérogénicité 249 agents
l'homme (groupe 2B) chez l'homme et insuffisantes chez l'animal.
Forme 2 : Indications insuffisantes chez l'homme et Ex : plomb
suffisantes chez l'animal.
Agent inclassable quant à sa Indications insuffisantes chez l'homme et insuffisantes 512 agents
cancérogénicité pour l'homme ou limitées chez l'animal Ex : caféine
(groupe 3)
Agent n'est probablement pas Indications suggérant une absence de 1 agent
cancérogène pour l'homme cancérogénicité chez l'homme et chez l'animal de
(groupe 4) laboratoire. Ex : caprolactame
MUTAGÈNES
 M U TAG É N È S E

ÉTUDE DES MÉCANISMES ET

DES AGENTS MUTAGÈNES
PARTICIPANT À
L ’ I N D U C T I O N D E M U TAT I O N S
 Mutation

Modification stable et irréversible du patrimoine

génétique (apparition ou perte de caractères)

transmissible de division cellulaire en division

cellulaire
 Mutations géniques Mutations chromosomiques

• modification d’une seule base • aberrations structurales (au niveau du

= mutation ponctuelle chromosome)
• modification de plusieurs nucléotides • variations numériques (au niveau du
(délétion, inversion, transversion) génome)
Test de comètes
 Pas de cancers sans mutations.

Mutation des cellules germinales : affectera les descendants.

Mutation des cellules somatiques: affectera seulement l’individu.
Mutation ponctuelle Mutation chromosomique

un seul nucléotide un ensemble de nucléotides

silencieuse Enjambement
contresens
Pertes de séquences régulatrices ou structurelles
non-sens
TÉRATOGÉNÈSE
T É R ATO G É N È S E

L A T É R AT O G E N È S E
DÉSIGNE LES
MÉCANISMES DE
G É N É R AT I O N D E S
M A L F O R M AT I O N S .
 Congénital Héréditaire
un caractère , que possède un caractère transmissible à la
l’individu à la naissance descendance.
 CLASSIFICATION DES MALFORMATIONS

1. Agénésie : absence d'un organe, pouvant être la conséquence d’une absence de différenciation ou de

prolifération cellulaire.

2. Hypoplasie : insuffisance du développement d'un organe, souvent secondaire à une insuffisance de

prolifération cellulaire.

3. Dysplasie: organisation anormale des cellules composant un tissu ou un organe.

4. Atrésie : absence de lumière d'un organe creux.

5. Atrophie: diminution d'une masse cellulaire consécutive à une dégénérescence cellulaire.

6. Déformation : anomalie due à une action mécanique externe.

7. Ectopie : anomalie de la position d’un organe à l’intérieur du corps.

La carence en acide folique anomalies de la fermeture du tube neural

La carence en vitamine D rachitisme

Les carences nutritionnelles

hypotrophie fœtale ou retard de croissance intra-utérin (RCIU)
globales (malnutrition) et
l'hypoxie fœtale chronique

macrosomie fœtale : gros fœtus

L'excès de glucose

Agents tératogènes nutritionnels

exogènes
Le syndrome d'alcool fœtal

Le Mercure
 MECANISMES DES MALFORMATIONS
Les mécanismes qui aboutissent au développement des malformations congénitales sont multiples. Nous citons à
titre d’exemple les plus simples :
1 - DEFAUT DE PROLIFERATION CELLULAIRE
Il conduit à des agénésies totales ou partielles d’une ébauche embryonnaire, ou à des hypoplasies
. Exemples :
- amélie : absence d'un membre
- anophtalmie
: absence de l'ébauche optique
- Micromélie , et microphtalmie correspondent respectivement à des insuffisantes de développement du membre ou
de l’œil
2 - DEFAUT DE MIGRATION CELLULAIRE
L’absence de migration des cellules de la crête neural e peut conduire l'agénésie des structures qui en dérivent
normalement.
3 - ABSENCE DE MORT CELLULAIRE PHYSIOLOGIQUE
Au cours du développement normal de nombreuses cellules meurent par apoptose.
Ces cellules sont devenues inutiles, voire indésirables, pour l'une des raisons suivantes :
1) Elles ont été produites en excès : c'est le cas pour de
nombreux neurones dans le
système nerveux central et périphérique.
Elles ont rempli une fonction à un stade donné du développement (ou de l'évolution de l'espèce), puis elles sont devenues inutiles.
C’est le cas, chez l’embryon humain, du pronéphros et du mésonéphros qui sont des vestiges évolutifs.
3) Elles sont utiles dans un sexe, mais pas dans l'autre :
cas des cellules des canaux de Müller qui sont maintenues chez la femelle, mais pas chez le mâle.
4) Elles doivent être « sacrifiées » pour permettre le modelage (ou sculpture) d'une structure, c'est-à-dire permettre à cette structure
d'acquérir sa forme définitive. Dans ce contexte, la mort cellulaire aboutit par exemple au creusement des sillons
interdigitaux. L'absence de mort cellulaire au niveau des sillons interdigitaux est responsable de syndactylies cutanées (doigts
palmés).
5) Elles doivent être éliminées parce qu'elles n'ont pas migré dans la bonne structure embryonnaire. Par exemple, les cellules
germinales primordiales migrent de la vésicule vitelline, à travers le méso du tube digestif primitif jusqu’à la gonade. Les
cellules germinales qui s'égarent lors de cette migration doivent être éliminées sinon, elles peuvent donner naissance à des
tumeurs, les tératomes embryonnaires
.
4 -LES ANOMALIES ACCIDENTELLES
Elles sont dues à la destruction de structures déjà constituées. Il s'agit le plus souvent de nécroses cellulaires d’origine vasculaire.