Génétique – Pr.

Kuentz Binôme 97 : Les Chméboules

03/11/23 9h-10h Binôme 99 : Melanus

Anomalie génétique à l'échelle du gène

I. Introduction
Après avoir vu la cytogénétique, on va donc étudier le
séquençage, les anomalies au niveau des bases de l’ADN.
- Génome humain : 3 milliards de paires de base.
- Chromosome : de 50 (chromosome 21) à 250
Mégabases (chromosome 1)
- Gènes : quelques centaines de bases jusqu’à 2
Mégabases
- Exons : quelques dizaines de paires de bases jusqu’à
quelques kilobases sachant qu’on a environ 10 exons
pour un gène.
- Unité de base : nucléotide (A-T-C-G)
- Gene DND : le plus long chez l’être humain (Myopathie de Duchenne / de Becker)

Les deux grands mécanismes de mutation génétiques

menants à un phénotype pathologique sont la perte de
fonction et le gain de fonction (hyperactivité/nouvelle
fonctions).

II. Mécanismes des mutations géniques

A. Définitions
1. Structure générale d’un gène (codant)
Rappel sur les étapes entre ADN et protéine :

On a d'abord un gène sur l'ADN double brin remplis de

gènes. Le gène code pour 1 protéine formée d’AA, il est
transcrit en ARN pré-messager (alternance d'exon et
d'intron).
§ L’ARN pré-messager va subir une maturation
(excision-épissage) qui enlèvent les introns pour
ne garder que les exons.
§ Cela forme l'ARN messager qui va traverser la
membrane nucléaire, passer dans le cytoplasme
et être traduit au niveau des ribosomes.

La protéine formée va se conformer dans l’espace en

différents degrés de structures :
§ Structure secondaire qui va être représentée par
des repliements locaux des hélices alpha et des feuillets Beta.
§ La structure tertiaire va être le repliement dans l'espace de la protéine.
§ Enfin la structure quaternaire va être l'association de différentes protéines pour former une protéine
multimérique.
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La définition classique d’un gène : c’est un locus à un endroit donné du génome qui va donner une protéine.
Un gène codant, est une séquence d’ADN qui code pour un ARN messager qui va ensuite être traduit en protéine.
Cependant, il y a aussi des gènes non codants : transcrits en ARN mais pas traduits en protéines. Il y a au moins autant
de gènes codants que non codants (régulation ++).

Un gène codant est composé d’une succession d’exons (contiennent les séquences codantes, celles traduites en
protéines, représentent 1 à 2% du génome), d’introns (entre les exons) et de séquences régulatrices. Les exons sont
représentés par des boites gris foncé, les introns sont des traits entre les exons.

Le premier exon commence par des séquences non traduites : Le 5’UTR (peut aller jusqu’au deuxième exon). Ces
séquences sont riches en GC donc difficile à séquencer.
Le dernier exon se termine également par des régions non traduites : 3’UTR : avec le site polyadénylation : qui sert à
la stabilisation de l’ARN messager.

La transcription débute au niveau de la première base de l’exon 1 du gène. La traduction elle démarre au niveau de
l’ARN messager sur le codon ATG (codon Start) qui donne la protéine méthionine et se termine au niveau des codons
stop (il y en a 3, TAG, TGA et TAA).
Les introns (entre les exons) des séquences importantes pour l’épissage, sont présentes au début et à la fin de ces
introns (mutation = anomalie de l’épissage).
D’autre séquence régulatrices, type Enh (enhancer) qui favorisent l'expression du gène qui est en général en amont ;
ou encore des régions silencers qui vont inhiber l’expression du gène.

Il ne l’a pas dit mais on vous le laisse pour aider à la compréhension

Éléments régulateurs non codant :

- Promoteur (TATA box et la CCAAT box) : contrôlent l’expression génique dans le temps (du développement de
l’embryon a l’adulte) et dans l’espace (en fonction des différents tissus).
- Autres séquences liant des facteurs et des cofacteurs de transcription : ce sont les séquences cis régulatrices
(enhancer qui vont augmenter l’expression du gène ou silencer qui vont le réprimer). Au niveau de ces séquences
vont se poser des facteurs trans régulateurs qui reconnaitront ces séquences (enhancer ou silencer) augmentant ou
diminuant la transcription.
• Il existent aussi des Séquences régulatrices introniques ou à distance en 5’ ou 3’. Des séquences régulatrices
peuvent être jusqu’à 1 méga du gêne (grâce aux boucles de l’ADN).
- Insulateurs : facteurs isolants, fonctionnent comme une barrière séparant zones exprimés (centre du noyau) et
réprimés (membrane nucléaire).

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2. Variations/variants du génome
Aujourd’hui on parle plutôt de variation que de mutation (terme abusif).
Un variant fait référence à un changement de séquence du génome par rapport à l’allèle de référence. On peut les
identifier grâce au reséquençage (comparaison par rapport à une séquence consensus du génome humain).
§ Terme variant, à privilégier par rapport à :
• Polymorphismes (implicite : fréquents (> 1%) et bénins).
• Mutations (implicite : rares et pathogènes)
On va donc parler de variants du génome pathogène, probablement pathogène, bénin ou de signification
indéterminée.

• Une dénomination ne présageant nullement de son éventuel effet sur le phénotype :

On à 2 types de variants :
- SNV : Sequence Nucleotide Variant au niveau de la base de l'ADN
(anciennement appelé mutation).
- CNV : Copy Number Variant gain ou perte au niveau du génome
(délétions, duplications).
Le terme pathogène pose problème aussi : cela implique qu’il crée
une maladie or il y a des situations (mucoviscidose) ou la mutation
n’est portée par qu’un seul allèle (hétérozygote) donc le porteur n’est pas malade. Il serait plus juste de parler de
mutations délétères car les mutations sont pathogènes uniquement dans un contexte donné.

Vocabulaire : mutation en trans : sur l’autre allèle nécessaire pour être pathogène dans les maladies récessives
Mutation en cis : mutation sur le même allèle.

Ces variations de séquence sont dues au changement du matériel héréditaire survenant soit :
§ Dans la lignée germinale (variations constitutionnelles dans l'ensemble des cellules, présent au niveau du
zygote), transmissibles.
§ Dans les cellules somatiques ou acquis (oncogenèses ++) (variations acquises à l’âge adulte dans une
fraction des cellules, typiquement ce qu’on retrouve en oncologie).

Ces variations peuvent être de différentes natures :

- Spontanées dans la majorité des cas : erreurs stochastiques lors de la réplication de l’ADN, effet endogène,
non identifiées par les systèmes de réparations de l’ADN (BRCA1 et 2 codent pour la réparation de l’ADN, ils
sont mutés dans les cancers du sein, donc cette mutation entraine une prédisposition)
- Induites par l'exposition à des agents mutagènes, effet exogène (UVA attaquent l’ADN, si ces dommages ne
sont pas réparés, la cellule rentre en apoptose ou peut aboutir à un cancer de la peau type névi-
melanocitaire).
- Seules les variations germinales peuvent être transmises à la descendance et sont à l’origine des maladies
héréditaires. Une personne qui a un cancer ne va pas le transmettre alors qu’une variation qui est dans
toutes les cellules, va être présente dans les spermatozoïdes et les ovocytes et par conséquent, va être
transmise à la descendance.
- Maladies génétiques (pas forcément transmises à la descendance) ≠ maladies héréditaires (transmissible à
la descendance). Une certaine partie des maladies génétiques sont sporadiques (de novo, individus isolé),
les parents ne sont pas porteurs, l’anomalie a lieu au niveau d’un spermatozoïde ou d’un ovocyte.

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- Une maladie héréditaire est une maladie que l'on va
retrouver chez plusieurs membres d'une même famille et
qui va être transmise à la descendance
- Lors d'une mutation de novo (mutation sporadique), une
mutation survient lors de l'ovogénèse mais plus souvent lors
de la spermatogénèse. Ainsi, la mutation n'est pas présente
chez les parents mais uniquement au niveau des cellules
germinales. Elles restent toujours sporadiques car elles sont
tellement invalidantes que les individus atteints ne peuvent
pas se reproduire : fitness zéro, ils n’ont pas de descendance
et ne transmettent donc pas leur maladie.

Si on fait le génome d'un individu, on a 10 à 30 SNV de novo par individu, que n’ont pas les parents. On hérite de
50% de matériel génétique maternel et 50% de matériel génétique paternel, mais il peut y avoir des recombinaisons
en méiose, des mutations qui sont apparues lors de la spermatogenèse, l’ovogenèse (gamétogenèse). La plupart du
temps, ça ne cause pas de pathologies.

3. Variations de novo
● Variations de novo, néomutations : surviennent dans la lignée germinale, soit au niveau des mitoses
goniales soit en méiose
● Pour certaines maladies, la fréquence d’apparition de mutations de novo est très importante :
○ 50% des cas pour là le syndrome de Marfan (NBN1)
○ 50% des cas pour la neurofibromatose de type 1 (NF1)
○ 80% de cas pour l’achondroplasie (nanisme)(FGFR3)
● La fréquence des néomutations paternelles est plus élevée. (Mitoses goniales plus nombreuses)

Tout dépend de la valeur adaptative (= fitness), qui est définie comme l’efficacité à produire des descendants.
Typiquement, lorsque les maladies sont très invalidantes (fitness = 0), les individus n’auront pas de descendance.
On parle de maladie génétiquement létale (les individus survivent mais n’ont pas de descendance). C'est pourquoi
ces maladies surviennent plus sur un mode de novo qu’héréditaire.

Rappel sur la méiose masculine et féminine :

- Chez la femme (stock d’ovogonies qui s’atrésie avec l’âge) : les
mitoses ont lieu principalement en anténatal donc il y a moins
de risque de mutations, mais il y a plus de problèmes de méiose
(check point qui sont plus permissifs).
- Chez l'homme (production en continu de spermatogonies) :
beaucoup de mitoses goniales (des spermatogonies), une
cellule souche se divise tous les 16 jours.
Ainsi, on a 3 fois plus de mutations de novo à cause de cette forte
activité mitotique.

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C’est pourquoi chez la femme on retrouvera surtout des anomalies chromosomiques (aneuploïdie type trisomie 21,
liée à l’âge maternel), et chez l’homme ce seront surtout des mutations car l’activité mitotique est plus importante
On note aussi la présence de signatures spécifiques chez l'homme et la femme puisque les mutations ne sont pas les
mêmes dans les 2 sexes.

En cas de mutation de novo, habituellement pas de récidives dans la fratrie :

Þ Exception : risque de mosaïque germinale : clone de cellules germinales porteuses de variations et donc
risque de récurrence avec une mutation dans les cellules souches. Si c’est une cellule souche germinale qui
est mutée, elle va continuer à donner une lignée de cellules mutées et on a un risque de récurrence tandis
que quand il s’agit d’une cellule germinale isolée, il n’y a aucun risque de récurrence.

Même devant une variation de novo, le risque de récurrence n’est pas nul.

Plus l'âge paternel est avancé, plus il y a un risque de mutations de novo et de mosaïsme germinal puisque certaines
mutations peuvent donner un avantage clonal aux spermatogonies porteuses de la mutation, et donc former un
contingent de spermatogonies mutées qui augmente avec l’âge (achondroplasie ou c’est souvent le dernier enfant
atteint).

B. Les différents types de variants

3 grandes classes de variants :
● Substitutions nucléotidiques : changement d’une base par une autre, le plus fréquent.
● Insertions-Délétions de quelques nucléotides : autrement dit Indel, répétition de variables, maladies par
expansion de triplets, syndrome de l’X fragile (Jean-Louis Mendel à Strasbourg).
● Remaniements géniques de grande taille : délétion, duplication, insertion, réarrangement complexe
(inversion, conversion génique, translocation chromosomique).

Base de données de
variations associées à
un phénotype chez
l’homme (HGMD).

1. Substitution nucléotidique (variation d’une base)

• Les transitions : substitution d'une base pyrimidique (C ou T) ou purique (A ou G) par une autre base de même
nature. (En noir sur le schéma)
• Les transversions correspondent au remplacement d'une base purique par une base pyrimidique ou inversement.
(En rouge sur le schéma)
• Paradoxe : les transitions sont en moyenne deux fois plus fréquentes que les transversions, alors que l'inverse
serait attendu si le changement de bases s'effectuait au hasard (chaque base peut théoriquement subir deux
transversions et seulement une transition).
• L’excès de transitions s'explique par 2 mécanismes :
- Au niveau des ADN polymérases : incorporations erronées plus fréquentes d'une base de même nature
lors de la réplication par la polymérase.
- Systèmes de correction : meilleure identification des transversions par rapport aux transitions.

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• Les transitions C>T (C donne T) et G>A (G donne A) sont largement surreprésentées dans presque toutes les
maladies génétiques.
Elles rendent compte en moyenne d'un tiers des substitutions de bases.
Le dinucléotide CpG (répétition de CG avec méthylation possible de cytosine) est donc un véritable point chaud de
mutation = hotspot de mutation.

On note également au niveau de ces dinucléotides CpG, une marque

épigénétique de type méthylation de l'ADN avec l'ajout d'un groupe CH3
au niveau du carbone 5 donnant donc une 5-méthylcytosine. Ces
cytosines méthylés correspondraient presque à une 5ème base de l'ADN
au niveau de l'information génétique.

De façon physiologique on peut avoir des désaminations oxydatives,

elles vont entraîner un changement de cytosine contre un uracile, qui va
alors être reconnu efficacement par les systèmes de réparation.
Cela pose un problème pour les cytosines méthylées, car le processus de
désamination va remplacer la 5-méthylcytosine par une thymine au lieu
d’un uracile.

Du coup, cette mutation est moins bien reconnue par

les systèmes de réparation, et va donc perdurer dans la
descendance.

- On peut ainsi expliquer qu'une séquence nucléotidique qui va inclure

un dimère CG peut subir après une désamination oxydative de la 5
methyl-cytosine donner une transition Cà T lorsque que c'est le brin
codant qui est concerné par la modification.
- Pour le brin transcrit (matrice, antisens), on retrouve une transition de
type Gà A (même si la modification se produit sur le brin transcrit on prend en compte le changement du brin codant)
(Pour la compréhension)

Nature des variants codant : exons

Les différentes variations :
● Variation silencieuse (synonyme) : même acide aminé (code
dégénéré = plusieurs troisièmes bases peuvent donner le même
acide aminé). Elle n’a pas d’impact sur la protéine mais elle peut
quand même avoir des conséquences sur l’épissage et perturber la
séquence protéique indirectement et être délétère.
● Variation faux-sens : changement d’acide aminé. Elle peut entrainer
un changement d’acide aminé qui peut ne pas avoir d’impact sur la
protéine mais avoir un effet sur l’épissage. Le plus difficile à
interpréter.
● Variation non-sens : apparition d’un codon stop prématuré (protéine
tronquée : protéines trop courtes qui seront souvent dégradées pour
éviter d’altérer sa fonction d’origine).
● Attention, une mutation d’un exon ou d’un intron et une variation silencieuse peuvent quand même entraîner un
saut d’exon et avoir un effet possible sur l’épissage.

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Nature des variants : épissage

- Schéma pour comprendre l’épissage (la première situation est normale, les autres sont délétères) : Tout au-dessus
on a un épissage normal qui fait intervenir des sites canoniques d’épissage (sites donneurs en 5’ ou accepteur en 3’).
Dans la situation normale, seuls les exons sont retenus.
(En orange : variation intronique / en bleu : variation exonique).

Tous ces exemples ne sont pas à retenir, c’est pour la compréhension de ce qui peut se passer.

● Dans le cas A : Site consensus (canonique) d’épissage (saut d’exon) : (au niveau des 2 premières bases de
l’intron et les 2 dernières bases de l’intron). On a un G qui devient par mutation T ce qui entraîne un saut de
l’exon 2 donc on aura un ARN qui va passer directement de l’exon 1 à l’exon 2 ce qui conduit à la formation
d’une protéine trop courte (tronquée). Suivant le nombre d’acides aminés, les sauts d’exons peuvent être en
phase ou non et alors décaler le cadre de lecture (frameshift), et fait apparaitre un codon stop prématuré.
● Dans le cas B : Activation d’un site cryptique d’épissage (variation intronique) : dans ce cas, il y a intégration
d’un exon cryptique qui permet un allongement de la protéine si on maintient le cadre de lecture. On aura
donc un exon1 puis un exon1bis puis un exon2, … Mais si on décale le cadre de lecture, on peut avoir
l’apparition d’un codon stop prématuré et donc finalement une protéine tronquée. Cela peut être
physiologique, car un gêne peut donner différentes protéines en fonction du tissus, de la période
embryonnaire : transcription alternatif.
● Dans le cas C : Nouveau site consensus d’épissage et rétention d’une séquence intronique : on a une
mutation intronique qui permet à l’exon 2 de s’allonger grâce à une partie de l’intron (on récupère de
l’intron 2 pour le mettre dans l’exon 2).
● Dans le cas D : Nouveau site consensus d’épissage et épissage d’une séquence exonique : mutation au
niveau de l’exon qui entraîne l’apparition d’un nouveau site d’épissage, ce qui provoque une perte d’une
partie de l’exon (ex : variant silencieux).
● Enfin dans la dernière situation (E) : Saut d’exon (exonic Splicing Enhancer) : on a une séquence promotrice
de l’épissage qui entraîne de la même manière que la situation A un saut de l’exon 2 avec l’exon 1 et 3 qui
sont conservés.

è Impact sur la protéine seulement si le cadre de lecture est conservé.

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2. Petites délétions ou insertions

Surviennent souvent au niveau de courtes répétitions en tandem (ici dinucléotide ou

séquence microsatellite ou homopolymère = hotspot des petites délétions/insertions)
par un mécanisme de dérapage (slippage) de l'ADN polymérase lors de la réplication
de l'ADN.
Insertion : formation d’une boucle au niveau du brin codant avec ici un CA dans la
boucle, pendant la réplication un CA sera donc en plus.
Délétion (rétraction) : formation d’une boucle au niveau du brin répliqué (antisens)
qui fera une boucle et sera donc répliqué une fois de moins.
Ces insertions/délétions de dinucléotides/microsatellites (CA, GT) donnent des
marqueurs microsatellites, qui sont utilisées en médecine légale et judiciaire
comme empreinte génétique pour identifier les individus, car on a tous une
combinaison d’allèles différentes
En fonction de nombre de nucléotides le cadre de lecture peut être décalé ou non.

Expansion de triplets – Découvert par des Français

Découvert en 1991 : mutations instables (mutations dynamiques) par expansion de triplets lors des méioses.
• Sont souvent associées à des maladies neurodégénératives (X-fragile, dystrophie myotonique de
Steinert ou chorée de Huntington).
• Biais de transmission parentale des formes les plus sévères (plutôt de la mère vers l’enfant).
• Au fur et à mesure des générations, la maladie est de plus en plus précoce avec des manifestations
cliniques de plus en plus graves (anticipation).

Les expansions de triplets peuvent survenir à tous les niveaux de la séquence : Juste retenir que les expansions
peuvent être partout dans le gène
- Région 5' non codante (5’UTR) du gène (CGC et X fragile)
- Région 3’ non codante (3’UTR) (CTG et dystrophie myotonique de Steinert)
- Dans un exon avec apparition de polyglutamines associées à des manifestations cliniques neurologiques
(CAG dans la maladie de Huntington, le syndrome de Kennedy et les ataxies spinocérébelleuses)
- Dans un intron (GAA et ataxie de Friedreich)

Pourquoi ces expansions de triplets sont-elles délétères ?

Au-delà d'un certain seuil de longueur (environ 50 répétitions), les

répétitions forment des structures anormales de type épingles à
cheveux, perturbant la réplication et favorisant les dérapages ou
glissements réplicatifs.
Typiquement, les expansions (brins sens) ont plutôt lieux lors
d’une méiose maternelle, et les contractions (brin antisens) lors
d’une méiose paternelle.
Pour l’X fragile, si une femme est porteuse d’une prémutation, le
risque c’est qu’il y ait une expansion et donc une mutation
complète apparaisse chez l’enfant, à l’inverse, si c’est le père qui
est porteur d’une prémutation, souvent on aura une contraction
et plutôt une régularisation dans la descendance.

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3. Délétions de grande taille (plusieurs exons)

Exemple du cytosquelette : la dystrophine (empêche les forces de cisaillement pendant la contraction musculaire) a le
gène le plus grand du génome humain (2,3 Mb, 79 exons), sur le chromosome X. Elle donne fréquemment des maladies
comme la dystrophie musculaire de Duchenne/Becker.

Duchenne est la plus sévère, apparaît avant 6 ans, avec des individus qui vont être en fauteuil avant 12 ans.
Becker donne des troubles musculaires moins sévères.
Quand on a une délétion qui n’est pas en phase avec le cadre de lecture, on a un Duchenne (on délète plusieurs
codons, on a un codon STOP précoce). Si elle reste dans le cadre de lecture on a plutôt un Becker, donc une forme
moins sévère car la protéine est trop courte mais le cadre de lecture est conservé.

4. Mécanismes rares (insertions, conversion génique)

Insertion de séquences répétées dispersées :

• 60 % du génome humain est de l’ADN répété de différents types et 40% de séquences spécifiques.
• Génome humain : grand nombre de séquences répétées dispersées notamment les rétrotransposons
= séquences mobiles dans le génome (séquences rétrovirale).
Ces rétrotransposons sont les cicatrices des infections virales (par rétrovirus avec une insertion dans le
génome) que l’homosapiens a eu depuis des milliers d’années.

• Ces rétrotransposons sont des séquences mobiles dans le génome. On peut avoir une transcription en
ARNm, puis une reverse transcription en ADN, pour ensuite se réintégrer sur le même chromosome ou
sur un autre. Aujourd’hui, il reste seulement une centaine de
rétrotransposons qui auraient une capacité de mobilité dans le génome
humain car ces séquences sont très contrôlées par des mécanismes
épigénétique (méthylation de l’ADN).

• Leur déplacement peut générer des variations :

− Directement par insertion dans un gène (ou dans une séquence
codante, ou encore dans une séquence intronique qui va
perturber le gène) qui risque de le casser et donc
éventuellement de causer une maladie.
− Indirectement : si on a des rétrotransposons qui se dupliquent
sur la même séquence, ça donne des NAHR.

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Conversion génique :
• Transfert localisé non réciproque (on prend un allèle
qu’on remplace par un autre allèle)
- Implique la présence de séquences paralogues
(issues d’une duplication et qui ont presque la
même séquence) à proximité l'une de l'autre.
- Mécanisme de recombinaison particulier avec
remplacement d’une courte séquence d’ADN par
une matrice issue d’un pseudogène (= C’est un
gène qui va se dupliquer, à force il va acquérir des
mutations (variations tronquantes en général) et
au final, il ne va plus être transcrit donc plus exprimés).
• Mécanisme physiologique lors de la méiose = recombinaison
- Réparation de 300 cassures double brin (CDB) par conversion génique (présente à chaque méiose 300
sur 300CDB) et crossing-over (environ 50 sur 300CDB).

De manière physiologique :
- Pour qu’il y ai recombinaison, il faut une
cassure DB, dans ce cas du chromosome
d’origine paternel (violet, plus foncé).
- Intervention d’une exonucléase qui digère
une partie de cette ADN qui vient d’être
cassée.
- Réparation à partir de brin d’origine
maternel.
- On a donc une perte d’information, on a :
Soit une partie de l’adn maternelle s’est intégrée
à l’adn paternel, sans crossing over = c’est la
conversion génique.
à Soit présence de crossing-over et conversion
génique

De manière pathologique :

Il y a le gène normal (ancestral) fonctionnel (bleu : celui de

droite), et le pseudogène (rouge : à gauche), qui a acquis
plein de mutations avec le temps, qui n’est plus
fonctionnel.
Les séquences sont proches donc la conversion génique
est possible, La conversion génique peut être en trans
ou en cis :

En trans : entre chromosomes homologues ou chromatides sœurs.

On peut avoir une conversion génique, le rouge va aller s’insérer dans le bleu (car leurs séquences sont très proches, ils
peuvent donc s’appareiller entre eux), et on se retrouve avec plus de rouge, donc plus de gène muté, non fonctionnelle.
En cis : sur la même chromatide (avec une boucle), il y a une conversion génique : la matrice anormale répare la partie du
gène normal.
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Conversion génique exemples :

• Impliquée dans une maladie fréquente due à un déficit en 21 hydroxylase codé par (CYP21A2) qui cause
hyperplasie congénitale des surrénales (HCSR). Il existe un pseudogène (CYP21AP) à proximité du gène et qui a
acquis de nombreux variants perte de fonction.

Il existe 3 mécanismes différents qui peuvent se produire durant la méiose et aboutir à une HCSR :
- 50% causée par la conversion génique (en trans) conduisant à l’introduction
unidirectionnelle de variants perte de fonction CYP21AP vers CYP21A2.

- 25% des cas par les NAHR méiotique donne un gène hybride
non fonctionnel

- 25 % des cas par une mutation particulière (d’épissage).

C. Conséquences des variations : perte/gain de fonction

Perte de fonction :
- Variations affectant la régulation de la transcription.
o Anomalie de régulation en cis.
o Anomalie de régulation en trans.
- Variations affectant la maturation du pré-messager ARNm (épissage).
- Variations affectant la traduction (faux-sens, non-sens, indels).

Gain de fonction :
- Effet dominant négatif.
- Acquisition d’une nouvelle fonction.
- Surexpression.
- Production d’une protéine toxique.

Gain et perte de fonction du même gène = pléiotropie.

1. Variant perte de fonction

On peut avoir un variant avec une perte totale ou partielle d'expression de la protéine, ou à l’inverse une synthèse
d'une protéine partiellement ou totalement inactive. Ainsi, soit la protéine est peu ou pas exprimée soit elle perd de
sa fonctionnalité.
o Allèles « amorphes » ou « nuls » : perte d’expression totale de la protéine ou une protéine avec une
fonction totalement perdue.
o Allèles « hypomorphes » : soit une expression partielle, soit on continue d’exprimer un petit peu la
protéine et elle va garder une petite fonction (activité plus faible). Fonction altérée

Ces pertes de fonctions sont le mécanisme majoritaire des maladies récessives, où il faut une mutation des deux
allèles. Le répertoire de variants de type perte de fonction est très important, puisqu’il y a pleins de variants
différents qui peuvent causer une perte de fonction d’un gène, notamment tous les variants non-sens, d’épissage,
frameshift, faux-sens.

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Exemple de la mucoviscidose : mutation sur le gène CFTR (maladie demandée au EDN) : il y a 2000 mutations
possibles, une des plus sévère (la muco classique) correspond à des allèles amorphes (DeltaF58, prot marche plus du
tout) et d’autres mutations (mucoviscidose génitale ABCD Agénésie Bilatérale des Canaux Déférents) de type
hypomorphe, donc il reste une fonction résiduelle de la protéine F58.

CFTR code pour le canal chlore, qui permet au mucus de ne pas être visqueux et donc de ne pas boucher les petites
bronches, ce qui empêche les infections. Les variants sévères sont les I, II et III sur le schéma, qui sont des allèles
amorphes. Les cas IV, V et VI sont des allèles hypomorphes, qui donnent des protéines moins fonctionnelles. En
fonction de ça on aura des mucoviscidoses plus ou moins sévères (infections, sinusites à répétition, agénésie
bilatérale des canaux déférents, …).
Le variant p.Phe508del est un variant sévère tronquant à variant STOP (non-sens)
c.2657+5G>A est un variant d’épissage (le +5 est en fait dans l’intron) donc la protéine est normale mais moins
produite.
Tout cela est utile aujourd’hui car en fonction du type de mutation on peut trouver un traitement.
Dans le cas VI on a un codon STOP (car présence du symbole *) à la fin de la protéine, vers la queue polyA qui
contient les domaines de stabilisation de la protéine, donc n’est pas dégradée par le protéasome. La protéine
marche mais n’est pas stable.
On peut parfois se tromper en se disant qu’avec un gène haplo-insuffisant la protéine perd sa fonction. En fait elle
est là mais elle n’est pas dégradée.

En rouge on a les variants tronquants (stop, frame shift, mutation d’épissage) et en jaune les variants faux-sens.
Ceux qui sont remplis en rouge sont ceux étiquetés comme étant pathogènes. Celles qui ne sont pas pleines sont
celles pour lesquelles c’est incertain.
On a beaucoup de pathogènes qui sont tronquants. Pour les faux-sens c’est plus compliqué car un faux sens peut
altérer la protéine tout comme ne rien faire.
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Dosage génique : la forme hétérozygote est beaucoup moins sévère que la forme homozygote. Exemple typique :
hypercholestérolémie familiale est une maladie dominante, dont la forme hétérozygote (nous avons qu’un seul
allèle muté) est beaucoup moins sévère que la forme homozygote à 2 allèles atteints. La forme hétérozygote suffit à
entrainer une maladie mais la forme homozygote donnera une forme plus sévère de celle-ci. Il suffit juste de penser
au % de protéines : si on a 50% de protéines normales, on va avoir une forme hypercholestérolémie mais non
sévère. Si on a les 2 mutations, on aura peut-être que 5-10% de protéines normales et donc une forme très sevère.

Il y a un grand nombre de mutations différentes pouvant affecter les différentes étapes de l'expression d'un gène :
on parle d’hétérogénéité mutationnelle ou allélique. Pour un gène donné, il existe pleins de mutations différentes
qui vont causer la maladie. Plus de 2000 mutations pour le CFRT.

a) Variations affectant la régulation de la transcription

Mécanismes de variants qui peuvent affecter la régulation de la transcription de la séquence d’ADN en
ARNmessager.
Si on a une mutation au niveau du premier site d’initiation de la transcription, on imagine bien qu’à cet endroit-là,
elle va perturber la synthèse d’ARNm.

Ø Anomalies de régulation en cis (sur la molécule d’ADN, sur la séquence)

C’est une mutation qui touche la molécule d’ADN.
o Site d’initiation : la méthionine arrive trop tard, ce qui équivaut à un codon STOP.
o Promoteur : diminution/absence d’expression du gène
● Altération d’un site de liaison à un ou plusieurs facteurs de transcription
(= promoteur), diminuant voire abolissant l'expression génique. Mutations
qui ne sont pas dans des séquences codantes, ici ce sont dans des
séquences régulatrices.
● Altération de la structure du promoteur, entraînant la modification
négative ou positive de l'expression du gène par l’intermédiaire de
structures secondaires (le plus souvent on aura des pertes de fonction).
o Séquences régulatrices pouvant se situer à plusieurs centaines voire plusieurs milliers de paires de bases (en
pathologie humaine la distance maximum trouvée était de 1 Méga) en 5’ (avant le gène) ou 3’ (après le gène) du
gène (long range regulatory elements), qui peuvent aussi avoir une modulation sur la régulation d’expression du
gène.
o Enhancers ou silencers (séquences qui favorisent ou au contraire répriment
l’expression du gène) : séquences capables de fixer des facteurs de
transcription, souvent tissu-spécifiques (permet l’expression différentielle
dans l’espace du gène), et entraînent respectivement l'activation ou
l'inhibition de la transcription en participant à l'assemblage de la machinerie
transcriptionnelle. Ces séquences vont réguler l’assemblage pour la synthèse
d’ARN messager.
Ex : Sox9 = en aval de SRY qui détermine la différenciation testiculaire à délétion
et duplications décrites qui donnent des réversions sexuelles (discordance sexe
chromosomique et phénotypique). Si perte de l’enhancer on a un phénotype
féminin, si on a un gain d’enhancer on a un phénotype masculin (= réversion
sexuelle).

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o « Effet de position » : changement de l’environnement chromatinien

habituel. Ce sont des remaniements chromosomiques tels que translocations
(essentiellement), délétions, insertions ou inversions. Le réarrangement
peut séparer le gène d'éléments régulateurs distants de type enhancer ou
silencer ou bien, au contraire, placer à proximité d'un gène l’enhancer ou le
silencer d'un autre gène.

Imaginons que l’on a ici un chromosome A et un chromosome B.

Au niveau du chromosome A on a ici le gène qui est transcrit avec son enhancer Enh, qui est en amont, en 5’.

① Si jamais on a une translocation (les translocations coupent souvent dans des régions sans gène, mais peuvent par
moment couper dans des régions où il y a des gènes et on aura donc une séparation d’un enhancer et de son gène) au
sein de la séquence enhancer, ce que l’on voit avec le bout du chromosome B qui va venir se fixer sur le chromosome
A. C’est un échange réciproque et équilibré, on a un bout de chromosome A qui se fixe au niveau du dérivé B. La
séquence de type enhancer a été coupée en deux, et un morceau est resté sur le dérivé A et l’autre qui est fixé sur le
dérivé B. Peut entrainer un enhancer qui n’est plus fonctionnel, et donc le gène qui devait être exprimé ne l’est plus.
Les translocations récurrentes (gènes de fusion/chimériques) donnent un nouveau gène oncogène.

➁ Autre situation : le point de cassure peut avoir lieu entre l’enhancer et le gène, le morceau de chromosome B se
fixe sur le dérivé A, l’autre morceau de chromosome se fixe sur le dérivé B, le point de cassure sépare l’enhancer, et
donc il est coupé de son gène, on a une perte de fonction. En plus de la dérégulation de ce gène-là, on peut imaginer
que l’enhancer puisse faire exprimer des gènes sur le chromosome B qui ne devraient pas être exprimés. On peut
perturber de deux manières : soit perturber le gène qui était en lien avec cet enhancer, soit perturber les gènes qui ne
devraient pas être en lien avec cet enhancer. C’est l’effet de position.

C’est ce que le schéma de droite récapitule, on a la séquence normale avec l’enhancer qui a son rôle et donc expression
du gène (flèche = expression du gène). Délétion de l’enhancer → pas d’expression du gène. Mutation au sein de
l’enhancer → pas d’expression du gène. Translocation qui coupe l’enhancer en deux → souvent pas d’expression du
gène. Translocation qui sépare l’enhancer du gène → pas d’expression du gène. D et E correspondent aux situations
vues juste avant.
Ces séquences régulatrices en cis servent à la fixation de facteurs de transcription qui viennent se fixer en trans.

Exemple de SHOX (région PAR X et Y) : on beaucoup de régions régulatrices à côté. On identifie au niveau de ces régions
des pertes ou des gains de copies au niveau de ces régions régulatrices qui vont impacter SHOX. Donc on voit que
même des gains ou des pertes à distance des gènes peuvent moduler SHOX.

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Ø Anomalies de régulation en trans (touchant une protéine)

C’est directement une mutation qui touche le facteur de transcription lui-
même, au sein du facteur. Souvent variation très bruyante, entraine des
phénotypes très sévères, des maladies très invalidantes.
o Variations de gènes codant des facteurs de transcription.
o Variations létales (avec des fœtus qui ne vont jamais naitre) ou vitales
mais associées à des anomalies du développement très sévères.
o Ex : MECP2 - syndrome de Rett, maladie neuro-développementale très
sévère, mécanisme lié à X. Il y a une régression rapide du
développement dans la petite enfance (avec un développement
psychomoteur normal au début puis une régression avec perte des
acquisitions). Elle est létale chez le garçon donc cette maladie n’existe
que chez les filles. Puisque les filles ont deux X et les garçons un seul chromosome X, si les garçons ont une mutation
sur le chromosome X ils n’ont pas d’autres copies normales, et cela entraine forcément une létalité. Il y a alors une
viabilité chez la fille puisqu’il existe une inactivation aléatoire d’un chromosome X, nous allons donc avoir une copie
normale au sein du deuxième chromosome X. La situation qui peut exister chez les garçons est la mutation en
mosaïque, on se retrouve dans la situation de la fille, puisque chez les filles c’est une sorte de mosaïque fonctionnelle,
on a à la fois des X exprimés avec la mutation et sans la mutation.
MECP2 code pour une protéine qui se lie aux îlot CpG des promoteurs de nombreux gènes, donc agit comme
répresseur transcriptionnel. Donc certains gènes qui ne devraient pas être exprimés le sont finalement. Ca
abolit la régulation négative de MECP2.
Parfois ça peut être viable chez le garçon : potentiellement en cas de Klinefelter, sinon en cas de variant en
mosaïque, ce qui donnerait un phénotype proche d’une fille.

b) Variations affectant la maturation du pré-messager en ARNm

C’est globalement tout ce qui concerne les mutations de l’épissage.

c) Variations affectant la traduction (faux-sens, non-sens, indels)

Le nonsense-mediated decay (NMD) : lorsqu’il y a un non-sens, on va avoir une protéine tronquée, mutation stop
prématurée. Cependant la cellule ne le tolère pas et va la dégrader car cette protéine peut avoir une nouvelle
fonction qui est délétère ou toxique pour la cellule.
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2. Gain de fonction
a) Effet dominant négatif
On se retrouve à la frontière entre perte et gain de fonction. Ce sont des allèles antimorphes. En pratique, la
protéine mutée perd sa fonction et interfère avec la fonction de l’allèle normal chez les hétérozygotes (50% de
protéine normale et 50% de protéine anormale, qui vient empêcher la fonction de cette première).

Cela concerne très classiquement les gènes codant des protéines de structure ou capables de former des
homodimères (2 ssu identiques) ou des hétérodimères (2 ssu différentes) (notamment les récepteurs membranaires
qui se dimérisent). On a des modifications conformationnelles qui affectent la fonction de la protéine normale en
empêchant sa dimérisation.
Ce qui est un peu paradoxal, c’est qu’une mutation affectant la structure d'une protéine peut exercer à l'état
hétérozygote (1 seule mutation sur 1 seul allèle) un effet plus délétère (type dominant) qu'une perte totale
d'expression (mutations récessives). En biologie cellulaire on parle de redondance de l’information : si une protéine
ne peut plus exercer sa fonction, cette même fonction peut être assurée par d’autre protéine car elles font parties
d’une même famille génique.

Par exemple : si on a deux mutations récessives on peut imaginer avoir une perte légère de fonction de la protéine
mais que celle-ci arrive encore à se dimériser et donc à avoir une activité résiduelle. Avec un effet dominant négatif la
dimérisation n’est plus possible : la mutation hétérozygote est donc plus délétère.

Ex de l’ostéogénèse imparfaite ou maladie des os de verre : anomalie du collagène de type 1

(chaînes α1 (COL1A1) et α2 (COL1A2) qui se trouve dans les tissus conjonctifs. Mutations
hétérozygotes qui donnent un effet dominant négatif, ce qui rend le collagène de type 1 non
fonctionnel. Les patients qui en souffrent sont sujets à des fractures récurrentes.
Ce sont des variants faux-sens du collagène (type 1 qui est majeur dans l’os)

Maladie d’Ehlers Danlos : hyper-extensibilité de la peau et hypermobilité articulaire généralisée. Elle est
due à une mutation du collagène 1 et 2 mais pas le même mécanisme, c’est de la perte de fonction.

b) Acquisition d’une nouvelle fonction

Allèle néomorphe : la mutation va entraîner une nouvelle fonction qui peut être totalement différente de celle
normale du gène.

Exemple de la variation p.(Met358Arg) (faux sens) du site actif de l’alpha-1-antitrypsine : Cette enzyme inhibe
normalement l'élastase leucocytaire (GB). Le variant (mutation unique très spécifique) entraine une perte des
propriétés anti-élastase pour devenir un puissant inhibiteur des facteurs de coagulation, ce qui peut donner un
syndrome hémorragique chez les patients.
Globalement, c’est plutôt décrit en oncologie/cancérologie.
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On en a par exemple pour les FGFR (Fibroblast growth factor receptor) :

certains variants très spécifiques (là où c’est très large pour les pertes de
fonction) vont donner différents types de phénotypes : variation de
l’affinité pour un substrat ou un partenaire protéique, altération de sites
nécessaires aux modifications post-traductionnelles modifiant les
possibilités d’activation ou d’inactivation de la protéine, ...
Ex : Augmentation ou diminution de l’affinité pour l’O2

Typiquement, les mutations de FGFR2 donnent les craniosténoses, comme le syndrome d’Apert (fusion
prématurée des deux sutures coronales, qui conduit à une déformation du crâne qui devient plat et large.
Une mutation de FGFR3 donne une internalisation diminuée du récepteur et une augmentation de la
phosphorylation en intracellulaire. Cela donne l’achondroplasie.
Au niveau de FGFR3 on peut avoir des variants indépendants du ligand (pont disulfure au niveau de
différents domaines). Cela donne la dysplasie thanatophore. Le type 1 ou 2 dépend de l’endroit où le pont
disulfure se fait (en IC ou en EC)

Pour résumer : perte de fonction = variants tronquants, STOP, frame-shift, épissage, répartis sur
l’ensemble de la séquence, alors que bien souvent les variants gain de fonction sont très particulières, très
spécifiques, limitées à un domaine très particulier, qui donnent un phénotype particulier.

c) Surexpression
Allèle hypermorphe : ce sont des mutations qui vont entrainer une surexpression du gène.
• En constitutionnel : on le trouve de manière exceptionnelle (effet dosage génique). Globalement, c’est plutôt
décrit en oncologie/cancérologie.
o Ex de la Neuropathie de Charcot-Marie-Tooth de type 1A (CMT1A) : due à une surexpression de PMP22
(duplication au sein du chromosome 17, 3 copies au lieu de 2 ; si on a 50% de protéine -> on a un phénotype ;
si on a 150% de protéine -> on a un autre phénotype) -> triplosensibilité (parallèle à l’haploinsuffisance, ici
sensibilité du génome triploïde). Elle provoque une myélinogenèse anormale -> ici effet un peu toxique qui
va entraîner cette maladie. Extrêmement rare qu’il suffise que d’un gène en surexpression en peu de fois
pour exprimer la maladie.
o Exemple de la trisomie 21 : Chromosome supplémentaire donc tous les gènes du ch21 vont être
surexprimés
Remarque : souvent, le fait d’avoir une surexpression de gène n’aura pas forcément d’impact, en tous cas
beaucoup moins fréquemment d’impact d’avoir trop de gènes exprimés que pas assez.
• En oncogénétique somatique : la surexpression d'oncogènes est décrite dans de nombreux types tumoraux
(variants qui entraînent une activation constitutive de récepteurs aux facteurs de croissance, donc de voies
métaboliques, souvent impliquées dans le cycle cellulaire, la croissance cellulaire et autres) sans avoir besoin que le
ligand se fixe sur le récepteur, ce qui aboutit à la perte de régulation de ces voies cellulaires.
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Þ Ces allèles hypermorphes sont la règle en cancérogénèse.

❖ Ex : environ 15% des cancers du sein s’accompagnent d’une surexpression de HER2 qui est associée à un
pronostic plus défavorable.
❖ Expression somatique anormale de gènes drivers de la tumorigénèse (mécanismes épigénétiques, mutations
somatiques récurrentes du promoteur). Ce sont des mutations qui entraînent la cancérisation plus ou moins
progressive ≠mutations passengers, qui elles sont plutôt présentes du fait que la cellule est anormale, sans
avoir forcément d’impact direct dans la cancérogénèse, en gros elles ne sont pas à l’origine de la
cancérisation mais arrive pendant.

Þ Il existe donc, en cancérologie, un certain nombre de mécanismes épigénétiques qui entraînent la

surexpression de gènes qui normalement, ne devraient pas être exprimés (notamment des mutations
somatiques au niveau du promoteur, qui par exemple empêchent la répression de ce dernier ce qui aboutit à
une surexpression d’un gène et donc d’une voie métabolique).

d) Production d’une protéine toxique

● Ex de la drépanocytose et mutation unique de la β globine :
1/2300 (très fréquent)
Mutation homozygote (codon 7 de la β globine : Glu à Val, faux sens), qui entraine une nouvelle
fonction avec un effet toxique : avec une morphologie anormale des GR
Le portage hétérozygote de cette mutation protège contre le paludisme, ce qui lui confère un rôle
de facteur protecteur (sélection génétique positive) qui permet sa conservation dans les ethnies,
malgré qu’elle soit délétère à l’état homozygote.

Les maladies à connaitre pour EDN sont la mucoviscidose, l’X fragile et trisomie 21.

● Exemple de l’X fragile : on peut avoir un allèle normal, pré-muté ou muté.

- Chez un individu normal (avec un nombre de répétition de la
séquence CGG de l’exon 1 <45), on se retrouve au niveau de l’ATG
start du 5’UTR, comprenant cette amplification de CGG à le
promoteur fonctionne, on a une expression du gène CFMR1 qui code
pour la protéine FMRP.
- Dans la situation intermédiaire, pas de phénotype.
- Dans une situation de pré-mutation (55<n<200 répétitions) : effet
gain de fonction toxique avec augmentation de la transcription
(plus (+) d’ARNm) mais diminution de la traduction (donc moins de
protéine fonctionnelle).
- Lorsqu’on a un allèle muté = mutation complète (>200
répétitions) : méthylation du promoteur du gène et donc une
diminution/absence de l’expression du gène (ou très très
faible) et donc de la protéine -> perte de fonction.
- Cette pré-mutation est associée au risque de développer les
phénotypes de type FXPOI (Insuffisance ovarienne précoce
liée à l’X fragile) et FXTAS (femme, homme +++, Syndrome de
tremblement-ataxie liée à l’X fragile). On a une accumulation
d’ARNm qui va être toxique pour les cellules. Le risque d’une
pré mutation est que le nombre de répétition augmente lors
d’une méiose maternelle. Elles peuvent donc avoir une insuffisance ovarienne précoce, un risque de donner des
enfants X, et de dvlper un FXTAS.
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3. Gain et perte de fonction du même gène (pléiotropie = hétérogénéité phénotypique)

Pléiotropie : pour le même gène, on a une mutation complète, avec un effet de perte de fonction (absence
d’expression de la protéine). On est niveau du même gène mais en fonction du mécanismes mutationnels (gain ou
perte) ou sous mécanismes mutationnels (amorphes ou hypomorphes), on n’a pas la même maladie.

• Exemple du gène RET :

o Code un récepteur de la membrane cellulaire.
o 2 maladies très différentes en fonction du type de mutation :
- Si on a des variations perte de fonction au sein de ce gène (répertoire très varié) -> Maladie de Hirschsprung
(sur un mode autosomique dominant), qui est une immaturité au niveau des plexus du colon et du rectum
entraînant des constipations très sévères.
- Cancers familiaux médullaires de la thyroïde ; rares variations faux-sens très spécifiques entrainant un gain de
fonction. En pratique, il s’agit d’une liaison de manière excessive au ligand ou d’une activation constitutive et
dimérisation même en l'absence de ligand du gène RET.

4. Variations uniques ou prépondérantes (hotspot)

• Modification fonctionnelle très précise de la protéine ou de l'expression du gène (par exemple : drépanocytose,
achondroplasie (mutation du codon 380 du gène FGFR3), maladie de Huntington).

• Hotspot mutationnel dans le gène du fait d’une architecture particulière (ex : hyperplasie congénitale des
surrénales) de la chromatine avec des séquences proches, type duplication segmentaire ou pseudo gène, qui entraine
de manière récurrente des remaniements et donc une modification fonctionnelle de la protéine.

• Effet fondateur : typiquement, on donne l’exemple de la mutation p.Phe508del

de la mucoviscidose (dans 80% des cas), qui possède un effet fondateur dans la
population finlandaise, thalassémie.
La diversité génétique diminue au fur et à mesure de la migration des peuples. Le
berceau de l’humanité a eu lieu en Afrique. On trouvait alors chez les hommes
primitifs qui s’y trouvaient une diversité génétique maximale (et c’est encore le
cas aujourd’hui). On observe que seulement une partie de la population d’origine
migre, ce qui aboutit donc à la diminution progressive de cette diversité.

Si on imagine qu’un individu est porteur d’une mutation, et qu’il a une capacité reproductive importante, il transmettra
alors facilement sa variation : c’est la notion d’isolat géographique.
Notion d’isolat géographique (taux de consanguinité important, et donc variations fortement représentées) et
d’ancêtre commun (qui a transmis sa mutation dans un espace géographique). C’est ce qui s’est passé pour la
mucoviscidose : des vagues migratoires de la population finlandaise ont eu lieu, et un individu qui se trouvait dans un
isolat géographique a transmis progressivement sa variation, qui est restée très fréquente aujourd’hui dans la
population caucasienne.

Þ Une nouvelle population est créée à partir d'un nombre restreint d'individus (fondateurs) provenant d'une
population existante. Par simple effet d'échantillonnage, la composition génétique de la nouvelle population
peut fortement différer de celle de la population d'origine. On parle de goulot d’étranglement pour désigner
cette perte de diversité.

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5. Variations hétérogènes
C’est le plus fréquent en génétique, les variations hétérogènes représentent un vaste répertoire.
• Maladies sévères liées à l'X ou maladies autosomiques dominantes, affectant l'efficacité reproductrice des patients
(variation sporadique, de novo). Mutations perdues en une ou plusieurs générations (dû à une mauvaise
reproduction), qui font qu’elles se perdent avec le temps et qu’il ne reste plus que des mutations privées spécifiques
de chaque famille.
• Le plus fréquent (hors effet fondateur) dans les maladies par perte de fonction : on parle d'hétérogénéité allélique
ou mutationnelle, c’est à dire que l’on peut avoir un répertoire de variations très important pour une même
maladie :
o Une maladie, plusieurs variations délétères différentes d'un même gène.
o Maladies récessives (ex : mucoviscidose, >2000 variations différentes du gène CFTR qui peuvent entraîner des
pertes de fonction plus ou moins graves).
o Maladies dominantes par haplo-insuffisance (50% de la protéine entraine la maladie).

• Hétérogénéité génétique ou hétérogénéité de locus : pour un phénotype apparemment identique ou du moins

chevauchant (caractéristiques communes), on retrouve plusieurs variations délétères siégeant dans des gènes
différents ; une maladie = plusieurs gènes différents.
Cela peut par exemple correspondre à plusieurs gènes de la même voie de signalisation cellulaire. Si on atteint
plusieurs protéines différentes de cette même voie, on obtiendra le même phénotype lié à la même dérégulation
finale de cette voie (car ces protéines sont affectées à différents endroits pour un même résultat).
Une autre possibilité est par exemple la déficience intellectuelle qui peut être du énormément de choses car il y a
pleins de gènes donc de protéines dans le cerveau qui peuvent mutés et causés une déficience.

Donc c’est soit les mêmes acteurs d’une voie moléculaire soit un phénotype pas du tout spécifique (la déficience
intellectuelle).

POV : Les P3 devant la génétique

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