U.F.

R de Pharmacie de Reims

2021 – 2022
DFGSP3

U.E. GENETIQUE FONDAMENTALE ET CLINIQUE

Mme. BUACHE

Chapitre 3 – Généralités sur les mutations chromosomiques, Méthodes d’identification des mutations
chromosomiques et Pathologie 2rd à une mutation chromosomique

SECTION II
Génétique et Biologie moléculaire

II.6 – Le caryotype et les anomalies chromosomiques constitutionnelles

- Support de Référence : Livre
- Cours de 4ème années
I. Mécanisme et conséquences des mutations chromosomiques

I.1. Généralités sur les mutations (Génique et Chromosomique)

MÉCANISME ET CONSÉQUENCES DES MUTATIONS DÉLÉTÈRES À L’ORIGINE DES MALADIES HÉRÉDITAIRES MENDÉLIENNES
GÉNÉRALITÉS SUR LES MUTATIONS

 Le génome (ensemble de l’information génétique contenu dans chaques cellules de l’organisme)

présente une instabilité génique à l’origine de mutations
Contexte
o Les mutations naturelles sont aléatoires, mais leur fréquence d'apparition peut être
augmentée par des « mutagènes »
 Toutes variation dans la séquence d’ADN du génome sans préjuger de sa pathogénicité
o Mutation à échelle génique = Mutation génique
o Mutation à échelle chromosomique = Mutation chromosomique (Anomalie chromosomique)
Mutation
 Taux de mutation varie selon :
o Taille du gène
o Séquences nucléotidiques (certains enchainement de nucléotides sont + propice aux mutation)
 Variation dans la séquence d’ADN du génome entre individus de la même espèce n’ayant pas
d’effet pathologique (mutations non pathogène)
Polymorphisme
 La conséquence de ce polymorphisme est d’observer des versions  de certains gène = Allèles :
o Couleur de peau / Couleur des yeux / Groupe sanguin / …

I.2. Conséquences des mutations en fonction des cellules atteintes

MÉCANISME ET CONSÉQUENCES DES MUTATIONS DÉLÉTÈRES À L’ORIGINE DES MALADIES HÉRÉDITAIRES MENDÉLIENNES
CONSÉQUENCES DES MUTATIONS EN FONCTION DES CELLULES ATTEINTES

 Dans le cas où l’on observe une mutation dans le génome d’une cellule somatique :
o Transmission de la mutation à la descendance de la cellule (aux cellules filles somatiques)
 Mutation de l’ADN non codant (95 % du génome) : Généralement sans conséquences
Cellules somatiques
 Mutation de l’ADN codant (5 % du génome)  Mutation au sein d’un gène codant (cf. chap 1)
o Conséquences non pathologique : Polymorphisme génétique
o Conséquences pathologiques : Pathologie de type Cancer / …
 Dans le cas où l’on observe une mutation dans le génome d’une cellule germinale :
o Transmission de la mutation à la descendance de l’individu
 Mutation de l’ADN non codant (95 % du génome) : Généralement sans conséquences
Cellules germinales
 Mutation de l’ADN codant (5 % du génome)  Mutation au sein d’un gène codant (cf. chap 1)
o Conséquences non pathologique : Polymorphisme génétique du descendant
o Conséquences pathologiques : Maladie génétique héréditaire +++

I.3. Anomalie chromosomique « constitutionnelle » et « acquise »

MÉCANISME ET CONSÉQUENCES DES MUTATIONS DÉLÉTÈRES À L’ORIGINE DES MALADIES HÉRÉDITAIRES MENDÉLIENNES
ANOMALIE CHROMOSOMIQUE « CONSTITUTIONNELLE » ET « ACQUISE »

 Anomalie chromosomique / Mutation chromosomique présente à la naissance

 Résulte le + souvent :
o Anomalie avant la fécondation / Anomalie lors des 1ère divisions du zygote
Anomalie  Type « Homogène » :
« constitutionnelle » o Anomalie chromosomique présente dans toutes les cellules d’un individu ou d’un tissu
 Type « Mosaïque » :
o Anomalie chromosomique présente dans certains types cellulaires mais pas tous
o Existence de plusieurs population cellulaire dans un même tissu ou individu
Anomalie  Anomalie chromosomique / Mutation chromosomique acquise au cour de la vie de l’individu
« acquise »  Résulte le + souvent :
o Lié à un mécanisme de transformation maligne (ex : translocation dans la LMC)
 o Limité à la population cellulaire concerné
II. Anomalie chromosomique de nombre

II.1. Rappel sur la Méiose

DYNAMIQUE DU GÉNOME HUMAIN

RAPPEL SUR LA MEIOSE

 Division cellulaire spécifique des cellules reproductrice (cellules germinales)

o Chez l’homme : Spermatogénèse
Principe o Chez la femme : Ovogénèse
 Succession de 2 divisions elles même divisé en stade (identique à la mitose) permettant la division
d’une cellule mère (cellule germinale) en 4 cellules filles haploïde (= gamètes) génétiquement =
 Phase G1 : Synthèse des protéines nécessaire à l’accroissement de la cellule + croissance cellule
Interphase  Phase S : Accroissement de la cellule + réplication de l’ADN (cf. III.2.)
 Phase G2 : Préparation de la méiose
 Condensation de la chromatine en chromosomes
Prophase I  Migration des centrosomes cytoplasmique au niveau des pôles opposée de la C
o Chaques centrosome organise son propre réseau dynamique de MT
Pré-métaphase  Désassemblage du noyau = Rupture de la mbrn nucléaire
I  Liaison des MT aux chromosomes via le kinétochore (localisé au niv du centromère)
 Appariement des chromosomes homologues
Métaphase I o Risque de « crossing-over » : Echange de matériel génétique entre les 2
Méiose I
 Alignement des chromosomes sur la plaque équatoriale de la cellule par les MT
Division
 Ségrégation d’un exemplaire de chaques chromosomes de part et d’autre de la C
réductionnelle Anaphase I
o Via la Dépolymérisation des MT
 Régénération de la membrane nucléaire
Télophase I
 Décondensation des chromosomes
 Formation de 2 cellules filles haploïdes génétiquement identiques
o 1 seul exemplaire de chacun de leur chromosome (2 chromatide)
Cytodiérèse I
o Via la formation d’un sillon de clivage par un anneau contractile
o Sépare la cellule en 2
 Condensation de la chromatine en chromosomes
Prophase II  Migration des centrosomes cytoplasmique au niveau des pôles opposée de la C
o Chaques centrosome organise son propre réseau dynamique de MT
Pré-métaphase  Désassemblage du noyau = Rupture de la mbrn nucléaire
II  Liaison des MT aux chromosomes via le kinétochore (localisé au niv du centromère)
Métaphase II  Alignement des chromosomes sur la plaque équatoriale de la cellule par les MT
Méiose II
 Ségrégation d’une chromatides de chaques chromosomes vers chaques pôles
Division Anaphase II
 Via la Dépolymérisation des MT
équationnelle
 Régénération de la membrane nucléaire
Télophase II
 Décondensation des chromosomes
 Formation de 2 cellules filles haploïdes génétiquement identiques
o 1 seul exemplaire de chacun de leur chromosome (1 chromatide)
Cytodiérèse II
o Via la formation d’un sillon de clivage par un anneau contractile
o Sépare la cellule en 2
 II.2. Polyploïdie (Anomalie de la fécondation)

ANOMALIE CHROMOSOMIQUE DE NOMBRE

POLYPLOÏDIE (ANOMALIE DE FECONDATION)

 Présence d’un multiple du nombre de chromosomes dans les cellules

Polyploïdie o Souvent incompatible avec la survie à long terme de l’individu
 Polyploïdie chez l’Homme : Présence d’un nombre de chromosomes multiple de 23 dans les cellules
 Pathologie caractérisé par la présence de 3 copies de chaques chromosomes dans certaines cellules
(Homogène ou Mosaïque)
 Epidémiologie : 1 naissance / 10 000
Triploïdie  Etiologies :
o Digynie : Fécondation d’un ovocyte diploïde (suite au non rejet du globule polaire) par un
spermatozoïde (gamète haploïde)
o Dispermie : Fécondation d’un ovocyte (gamète haploïde) par 2 spermatozoïdes en même temps
 Pathologie caractérisé par la présence de 4 copies de chaques chromosomes dans certaines cellules
(Homogène ou Mosaïque)
 Epidémiologie : + rare que la triploïdie
Tétraploïdie
 Etiologies :
o Fécondation d’un ovocyte + spermatozoïde : Formation d’un zygote diploïde
o Anomalie mitotique : Absence de séparation en 2 cellules filles suite à la 1ère division mitotique
 II.3. Aneuploïdie autosomique (Anomalie méïotique)

ANOMALIE CHROMOSOMIQUE DE NOMBRE

ANEUPLOÏDIE AUTOSOMIQUE (ANOMALIE MÉÏOTIQUE)

 Une cellule dite « aneuploïde » contient un nombre de chromosomes non multiple de 23

 Pathologie caractérisé par la présence d’un nombre de chromosome non multiple de 23 dans
Aneuploïdie
certaines cellules de l’organisme (Homogène ou Mosaïque)
o Cad que les cellules présente 1 chromosome surnuméraire ou absent
 Pathologie caractérisé par la présence d’une seule copie d’un chromosome particulier dans
Monosomie
certaines cellules de l’organisme (Homogène ou Mosaïque)
autosomique
 Effet bcp + délétère que les trisomies : Non compatible avec la vie
 Pathologie caractérisé par la présence de 3 copies d’un chromosome particulier dans certaines
cellules de l’organisme (Homogène ou Mosaïque)
o Trisomie 13 : Syndrome de Syndrome de Patau
95 % des zygotes avortent
 Epidémiologie : 1 naissances / 10 000 spontanément
Trisomie
 Anomalies physiques et physiologiques importantes
autosomique
o Trisomie 18 : Syndrome de Syndrome d’Edwards Parmi les 5 % d’enfant :
 Epidémiologie : 1 naissances / 6 000 95 % ne survive pas

 Anomalies physiques et physiologiques importantes

o Trisomie 21 : Syndrome de Down (cf. après)
 Les trisomies et monosomies résultent d’un phénomène de « non disjonction méïotique » au
cours de la division méïotique I ou II : Très fréquent +++
 Non disjonction méïotique au cours de la division réductionnelle (méiose I) :
o Lors de l’Anaphase I : Absence de ségrégation de chaques chromosomes issu d’un lot de
chromosome homologue de part et d’autre de la cellule mère
o Méiose I abouti à la formation de 2 cellules filles :
 1 cellule fille présentant 1 exemplaires de chaques chromosomes sauf pour le
chromosome ayant subi la « non disjonction » présent en 2 exemplaires
 1 cellule fille présentant 1 exemplaires de chaques chromosomes sauf pour le
chromosome ayant subi la « non disjonction » absent de la cellule
o Méiose II abouti à la formation de 4 cellules fille (gamètes)
 2 cellule fille présentant 1 exemplaire de chaques chromosomes (1 chromatide)
sauf pour le chromosome ayant subi la « non disjonction » présent en 2 exemplaires
(1 chromatide issu chacun du 1er exemplaire du chromosome et 1 autre chromatide
issu du 2ème exemplaire du chromosome)
 2 cellule fille présentant 1 exemplaire de chaques chromosomes (1 chromatide)
sauf pour le chromosome ayant subi la « non disjonction » absent
Mécanisme
o Après fécondation, engendrent des zygotes soit avec monosomie, soit avec trisomie du
physiopathologiqu
chromosome ayant subit le processus de « Non disjonction méiotique »
e
 Non disjonction méïotique au cours de la division équationnelle (méiose II) :
o Lors de l’Anaphase I : Ségrégation d’un exemplaire de chaques chromosomes issu d’un lot
de chromosome homologue de part et d’autre de la cellule mère
o Méiose I abouti à la formation de 2 cellules filles :
 2 cellule fille présentant 1 exemplaires de chaques chromosomes à 2 chromatides
o Lors de l’Anaphase II : 1 des 2 cellules filles présente une « Non disjonction méïotique »
pour 1 des chromosomes : Absence de ségrégation d’une chromatide de ce chromosome
à 2 chromatides de part et d’autre de la cellule
o Méiose II abouti à la formation de 4 cellules fille (gamètes) : 2 normales / 2 anormales
 2 cellule fille présentant 1 exemplaire de chaques chromosomes à 1 chromatide
 1 cellule fille présentant 1 exemplaire de chaques chromosomes à 1 chromatide
sauf pour le chromosome ayant subi la « non disjonction » absent
 1 cellule fille présentant 1 exemplaire de chaques chromosomes à 1 chromatide
sauf pour le chromosome ayant subi la « non disjonction » présent en 2 exemplaires
(1 chromatide issu de l’unique exemplaire de la cellule mère et 1 autres chromatide
issu de ce même exemplaire)
o Après fécondation, engendrent des zygotes ayant une chance sur 2 pour être normal
 ANOMALIE CHROMOSOMIQUE DE NOMBRE - ANEUPLOÏDIE AUTOSOMIQUE (ANOMALIE MÉÏOTIQUE)
TRISOMIE 21 – GENERALITES ET DEPISTAGE

 1ère anomalie chromosomique mise en évidence par l’Homme en 1959

 Trisomie 21 ou Syndrome de Down :
Généralités
o Dans 90 % des cas, le chromosome 21 surnuméraire est d’origine maternelle
o Risque de trisomie 21 augmente avec l’âge de la mère
 Yeux en amande
 Visage large
 Replis de la paupière près du nez
Symptôme
 Malformation cardiaque
 Retard mental
 Sensibilité aux infections
DPNI  Dépistage Pré-Natal Non Invasif des trisomies 13, 18 et 21
 Basé sur la découverte d’ADN fœtal libre circulant dans le sang maternel :
o Provient des cellules en apoptose du cytotrophoblaste
o Représente 10 % de l’ADN total présent dans le plasma maternel
o ADN de petite taille (< 200 pb)
o Présent dès 5 SA avec une augmentation au cours de la grossesse
o Disparait qq h après l’accouchement
 Test de dépistage réalisé à partir d’un simple prélèvement sanguin : Réalisé à partir de 12 SA
o Amplification de l’ADN fœtal
o Séquençage haut débit de la totalité de l’’ADN libre sanguin : fœtal + maternel
o Bioanalyse informatique : Afin de mettre en évidence une surreprésentation potentiel des
copies de chromosome 13,18 et 21 en mesurant le nombre de fragment de séquence
 provenant de ces chromosomes
 Détection d’un excès de séquence issu du chromosome 21 : Forte suspicion trisomie 21
 Sensibilité et spécificité > 99 %