9.

Médicaments anti-tumoraux :
Cancer : statistiques belges

Belgian Cancer Registry

Taux d’incidence du cancer en Belgique: un des plus élevé d’Europe !

Hommes 2ème position (33%) et femmes 3ème position (25%)
Rapport incidence/mortalité tend à diminuer 1
 Cancer : statistiques belges

Belgian Cancer Registry

2
 Cancer : statistiques belges

Belgian Cancer Registry

Principales causes de mortalité par cancer :

1. Poumon
2. Colorectal
3. Sein
3
4. Prostate
 Origines du cancer

Carcinogènes

MUTATIONS GÉNÉTIQUES :
- Activation d’oncogènes
- Inactivation des gènes
suppresseurs de tumeur

PROLIFÉRATION INCONTRÔLÉE
FAVORISE LA SURVIE
©NEJM

4
 Caractéristiques des cellules tumorales

► Prolifération incontrôlée
◄ Altération des facteurs de croissance et de leurs récepteurs
◄ Perte de contrôle du cycle cellulaire et de l’apoptose
◄ Expression de télomérases (échappent à la sénescence)
◄ Angiogénèse tumorale (favorise l’apport en oxygène et nutriments)

► Perte de fonction (dédifférentiation)

► Favorise aussi la prolifération

► Invasives

► Forment des métastases (tumeurs secondaires)

LE TAUX DE CELLULES ENGAGÉES DANS LE CYCLE CELLULAIRE EST

PLUS ÉLEVÉ DANS LES TUMEURS QUE DANS LES TISSUS SAINS
5
 But de la thérapie anti-tumorale

►ENLEVER ou TUER les cellules tumorales

►Chirurgie
►Radiothérapie
►Chimiothérapie : agents cytotoxiques
Uniquement pour les tumeurs malignes ou disséminées
Ou en association = THERAPIE ADJUVENTE

STRATÉGIE :
tirer profit des caractéristiques des cellules tumorales

6
 Sites d’action des anti-tumoraux
SPÉCIFIQUES DE LA PHASE S
Pyrimidines Purines Mercaptopurine
Méthotrexate
Inhibe la synthèse des
Inhibe la dihydrofolate Ribonucléotides
purines
réductase
Désoxyribonucléotides Fludarabine
Capécitabine → 5 FU
Inhibe la thymidylate
synthase Bléomycine
Cassure dans l’ADN
Cytarabine
Anthracyclines
Inhibe l’ADN polymérase
Intercalant
Irinotecan, Topotecan Inhibie la topoisomérase II

Inhibie la topoisomérase I
Moutardes azotées
Etoposide ADN Nitrosurées
Inhibie la topoisomérase II
Dérivés du platine
SPÉCIFIQUES DE LA PHASE M Lien covalent avec l’ADN
Vinblastine Vincristine
Inhibe la polymérisation des ARN
microtubules
Taxol Paclitaxel Docétaxel
Stabilise les microtubules
PROTEINES Anticorps
7
 Principes de la chimiothérapie anti-tumorale

► La croissance des populations de cellules tumorales n’est pas

linéaire dans le temps.

► Les agents cytotoxiques ne tuent qu’une fraction constante des

cellules tumorales et non un nombre constant.
► Administrations multiples

8
 Principes de la chimiothérapie anti-tumorale

► Les cellules peuvent avoir des périodes distinctes de vulnérabilité

vis-à-vis de certains médicaments cytotoxiques.

► Les agents cytotoxiques ralentissent la progression dans le cycle

cellulaire.

► La cytotoxicité est proportionnelle à la durée totale d’exposition au

médicament et non au pic plasmatique.

► Les médicaments cytotoxiques n’agissent pas de manière sélective

sur les cellules tumorales.
► Toxicité pour les cellules saines

9
 Toxicité de la chimiothérapie anti-tumorale

► Effets indésirables communs en relation directe avec la vitesse de

croissance cellulaire.
► Tissus à prolifération rapide : moelle osseuse, muqueuses du tube digestif,
organes reproducteurs et follicules pileux.
► Tissus à prolifération lente : trachée, épithélium bronchique, foie, reins et
glandes endocrines.
► Tissus non proliférants chez l’adulte : muscles squelettiques, cœur, os et tissus
nerveux.

► Effets indésirables spécifiques de certains agents anti-tumoraux.

10
 Toxicité de la chimiothérapie anti-tumorale

► Toxicité hématologique :
► Neutropénie : diminution des polynucléaires neutrophiles
► Thrombopénie : diminution du nombre de plaquettes
► Anémie : diminution du nombre d’érythocytes
► Pancytopénie

► Toxicité digestive :
► Nausées & vomissements
► Mucites
► Diarrhées

► Toxicité sur les phanères :

► Alopécie
► Erythrodermie
► Onychopathie
11
Résistance à la chimiothérapie anti-tumorale

► Diminution de l’entrée
► Efflux
► Altération de la cible
► Inactivation
► Réparation de l’ADN accrue

12
 Prise en charge du cancer du sein

Carcinome canalaire in situ

CHIRURGIE

Mastectomie partielle Mastectomie totale

RADIOTHERAPIE

13
 Carcinome invasif sans métastases

CHIMIOTHERAPIE
néo-adjuvante
CHIRURGIE

MASTECTOMIE PARTIELLE MASTECTOMIE TOTALE

+ SNLB +/- dissection ganglionnaire

ANTHRACYCLINES
CHIMIOTHERAPIE TAXANES CHIMIOTHERAPIE
TRASTUZUMAB si HER2 +

RADIOTHERAPIE RADIOTHERAPIE
si ganglions +

TAMOXIFENE
HORMONOTHERAPIE ANALOGUE LHRH HORMONOTHERAPIE
si RH+ si RH+
INHIBITEURS AROMATASE
14
 Carcinome invasif avec métastases

RH-
RH+ ou RH? RH+ ou RH? ou réfractaire
Pré-ménopause Post-ménopause ou étendu

HORMONOTHERAPIE HORMONOTHERAPIE CHIMIOTHERAPIE

TAMOXIFENE TAMOXIFENE +/- ANTHRACYCLINES
+ suppression fct ovarienne INHIBITEURS AROMATASE +/- TAXANES

CHIRURGIE/
RADIOTHERAPIE
loco-régionale

TRASTUZUMAB si HER2 +
15
 Traitement médicamenteux du cancer du sein :
PRINCIPES GÉNÉRAUX

► En cas de chimiothérapie adjuvante elle précède généralement la

radiothérapie.
► Début 3 à 6 semaines après la chirurgie
► 4 à 6 cures espacées de 21 jours

► Une thérapie ciblant le récepteur HER2/ErbB2 n’est indiquée qu’en

association avec une chimiothérapie, sans anthracyclines, et en cas de
surexpression significative du récepteur.

► L’hormonothérapie ne peut être indiquée qu’en cas de tumeur

hormonosensible (surexprimant au moins un des 2 récepteurs à
oestrogène).
► Choix orienté selon le statut ménopausique
► Administrée après la chimiothérapie et la radiothérapie
► Peut être administrée seule si croissance lente et patiente âgée
16
 Traitement médicamenteux du cancer du sein :
ANTHRACYCLINES & ANTHACÈNEDIONES

► Antibiotiques cytotoxiques

► Mode d’action : intercalants et inhibiteurs de la topoisomérase II

Bloque la synthèse d’ADN & d’ARN Apoptose

17
 Traitement médicamenteux du cancer du sein :
ANTHRACYCLINES & ANTHACÈNEDIONES

Doxorubicine - Epirubicine - Mitoxantrone

Daunorubicine → leucémies

► Effets indésirables :
► Leucopénie suivie d’anémie et thrombopénie
► Alopécie
► Cardiotoxicité due à la formation de radicaux libres
Aigüe : arythmies
Chronique : insuffisante cardiaque (50% de mortalité)
INCOMPATIBILITÉ AVEC LE TRASTUZUMAB

Toxicité accrue si administration préalable de paclitaxel

Coloration rouge des urines 18
 Traitement médicamenteux du cancer du sein :
TAXANES

► Paclitaxel isolé à partir d’écorces d’if occidental

► Mode d’action : favorisent la polymérisation des microtubules et

empêchent leur dépolymérisation → stabilisation

+
TAXANES
-

Bloque la mitose
19
 Traitement médicamenteux du cancer du sein :
TAXANES

Paclitaxel - Docétaxel

► Effets indésirables :
► Neutropénie
► Myalgies
► Neuropathies
► Allergie due au cromophore (taxanes peu solubles)
→ Prétraitement avec anti-histaminiques ou glucocorticoïdes

Toxicité accrue si administration préalable de cis-platine

20
 Traitement médicamenteux du cancer du sein :
HORMONOTHERAPIE

► Rappel : synthèse et action des oestrogènes

ER

21
+ tissus adipeux, foie, muscle, cerveau
 Traitement médicamenteux du cancer du sein :
HORMONOTHERAPIE - PRINCIPE

CASTRATION SUR-EXPRESSION DE ERα ET/OU ERβ

ANALOGUES
LHRH
TAMOXIFENE
SERM

ER INHIBITEURS
AROMATASE

+ tissus adipeux, foie, muscle, cerveau 22

 Traitement médicamenteux du cancer du sein :
TAMOXIFÈNE

► Mode d’action : inhibiteur compétitif de la liaison de l’oestradiol sur

les récepteurs ERα et ERβ.
► Anti-œstrogène : tissu mammaire
► Œstrogène-like : tissu osseux et diminue cholestérol
► Mixte : utérus

► Effets indésirables :
► De type « pré-ménopause » : bouffées de chaleur, nausées, atrophie
vaginale, dysménorrhées
► Augmentation de l’incidence du cancer de l’endomètre
► Troubles thrombo-emboliques

23
 Traitement médicamenteux du cancer du sein :
TAMOXIFÈNE

► Posologie :
► Pré-ménopause : pendant 5 ans
► Post-ménopause : pendant 5 ans ou en alternance avec un inhibiteur
de l’aromatase

24
 Traitement médicamenteux du cancer du sein :
INHIBITEURS DE L’AROMATASE

► Mode d’action : inhibiteurs réversibles (Anastrozole - Letrozole) ou

irréversible (Exemestane) de l’aromatase.

► Effets indésirables :
► De type « pré-ménopause » : bouffées de chaleur, nausées, atrophie
vaginale, dysménorrhées
► Généralement mieux tolérés que le tamoxifène
25
 Traitement médicamenteux du cancer du sein :
INHIBITEURS DE L’AROMATASE

Anastrozole - Exemestane - Letrozole

►Posologie :
► Pas d’indication chez la femme non ménopausée
► Post-ménopause : pendant 5 ans ou en alternance avec le
tamoxifène

26
 Conseils et suivi spécifiques
des patientes souffrant d’un cancer du sein

► Précautions à prendre après un curage axillaire du côté traité ou en

présence d’un lymphoedème :
► éviter le port de charges lourdes
► éviter les prises de sang, la prise de tension et les injections sur le bras
ayant eu le curage
► éviter les mouvements répétitifs sur une longue durée
► mettre des gants pour jardiner
► en cas de blessure, piqûre, coupure ou brûlure sur ce bras désinfecter
immédiatement

27
 Prise en charge du cancer colorectal

Cancer du colon

Non metastatique Non metastatique Metastatique

stades I & II Stades (II) III stade IV

CHIRURGIE CHIRURGIE CHIMIOTHERAPIE

30% colostomie 30% colostomie 5-FU + LEUCOVORIN
IRINOTÉCAN
BEVACIZUMAB CÉTUXIMAB
CAPÉCITABINE RALTITREXED
CHIMIOTHERAPIE OXALIPLATINE
5-FU + LEUCOVORIN
OXALIPLATINE
CHIRURGIE
28
 Traitement médicamenteux du cancer du colon :
5-FU CAPECITABINE TEGAFUR-URACIL

► Antimétabolites analogues des bases pyrimidiques

► Mode d’action : inhibition de la thymidylate synthase (TS) et

incorporation dans l’ARN et l’ADN

29
 Traitement médicamenteux du cancer du colon :
5-FU CAPECITABINE TEGAFUR-URACIL

► 5-FU + Leucovorin® (acide folinique)

► Effet synergique, inhibition de la thymidylate synthase par l’acide
folinique.
► Acide folinique également utilisé en association avec le méthotrexate
(inhibiteur de la dihydrofolate réductase) pour contrecarrer ses effets
toxiques à forte dose. Administration après le méthotrexate.

► Capecitabine (Xeloda®) et Tegafur-uracile (UFT®)

► Pro-drogues du 5-FU administrables par voie orale

30
 Traitement médicamenteux du cancer du colon :
5-FU CAPECITABINE TEGAFUR-URACIL

► Effets indésirables :
► Diarrhées

► Leucopénie

► Syndrome main-pied

31
 Prise en charge du cancer bronchique

cancers bronchiques à petites cellules

Limité Etendu

CHIMIOTHERAPIE CHIMIOTHERAPIE
CISPLATINE + ETOPOSIDE CISPLATINE + ETOPOSIDE
+ RADIOTHERAPIE CYCLOPHOSPHAMIDE DOXORUBICINE
VINCRISTINE MÉTHOTREXATE
IFOSFAMIDE TÉNIPOSIDE CARBOPLATINE
ÉPIRUBICINE VINDÉSINE
IRINOTECAN TOPOTECAN PACLITAXEL
32
 Prise en charge du cancer bronchique.

cancers bronchiques à non petites cellules

Résécables Non résécables Metastatique

stades I & II stade III stade IV

CHIRURGIE CHIMIOTHERAPIE CHIMIOTHERAPIE

CISPLATINE CISPLATINE +
+ RADIOTHERAPIE IFOSFAMIDE MITOMYCINE C
VINDÉSINE VINBLASTINE
CHIMIOTHERAPIE GEMCITABINE PACLITAXEL
DOCÉTAXEL VINORELBINE
CISPLATINE CHIRURGIE
+ TÉGAFUR URACILE
CHIMIOTHERAPIE
DOCÉTAXEL
ERLOTINIB 33
 Traitement médicamenteux du cancer bronchique :
DÉRIVÉS DU PLATINE

Cisplatine - Carboplatine - Oxaliplatine

► Mode d’action : liaison covalente à l’ADN (intra- et inter-brins)

34
 Traitement médicamenteux du cancer bronchique :
DÉRIVÉS DU PLATINE

► Effets indésirables :
► Néphrotoxicité (Cisplatine) due à une accumulation dans les reins et
stabilisation par les ions Cl-
→ augmenter la diurèse

► Thrombocytopénie (Carboplatine)

► Neuropathies périphériques (Cisplatine et Oxilaplatine)

© I. LANGER 2020
35