Annales de pathologie (2011) 31, 18—27

ARTICLE ORIGINAL

Les carcinomes métaplasiques du sein : une étude

morphologique et immunohistochimique
Metaplastic carcinomas of the breast: A morphological and
immunohistochemical study

Guillaume Gauchotte a,∗,c, Émilie Gauchotte b,

Aude Bressenot c, Jean-Luc Verhaeghe b,
François Guillemin b, Agnès Leroux a,
Pascal Genin a

a
Laboratoire de pathologie, centre Alexis-Vautrin, 6, avenue de Bourgogne,
54511 Vandœuvre-lès-Nancy, France
b
Service de chirurgie, centre Alexis-Vautrin, 54511 Vandœuvre-lès-Nancy, France
c
Laboratoire de pathologie, hôpital Central, CHU de Nancy, 54000 Nancy, France

Accepté pour publication le 11 octobre 2010

Disponible sur Internet le 26 janvier 2011

MOTS-CLÉS Résumé
Carcinome Introduction. — Les carcinomes métaplasiques du sein sont rares et forment un groupe hétéro-
métaplasique du gène de tumeurs, définies par la présence d’une différenciation épidermoïde ou sarcomatoïde.
sein ; Patientes et méthodes. — À partir d’une série de 23 cas, nous en étudions les principaux élé-
Carcinosarcome ; ments histopronostiques, le statut hormonal (RO, RP) et HER2, l’expression de CK5/6, CK14,
Carcinome p63, EGFR, ␤-caténine, MUC1 et E-cadhérine, l’expression de ces sept derniers antigènes étant
épidermoïde ; également étudiée au niveau des métastases ganglionnaires.
Sein ; Résultats. — Les métaplasies observées sont à cellules fusiformes (35 %), épidermoïdes (26 %),
Carcinome basal ; hétérologues ostéo- ou chondrosarcomatoïdes (13 %), ou mixtes (26 %). Des emboles vasculaires
␤-caténine ; sont présents dans 30 % des lésions, des infiltrations périnerveuses dans 4 %, des métastases
MUC1 ; ganglionnaires dans 33 %. Les marquages constatés pour chaque antigène sont : RO+ : 4 % ; RP+ :
E-cadhérine 8 % ; HER2+ : 0 % ; p63+ : 74 % ; CK14+ : 83 % ; CK5/6+ : 74 % ; EGFR+ : 100 % ; E-cadhérine+ : 70 % ;
␤-caténine : expression aberrante (cytoplasmique ou membranaire faible supérieure à 5 % des
cellules) : 74 %, négative : 13 % ; MUC1 : expression aberrante (cytoplasmique ou membranaire
complète supérieure à 5 %) : 35 %, membranaire partiel pur : 22 %, négative : 43 %. Dans 43 % des
cas on constate une augmentation de la proportion d’expression aberrante de MUC1 dans les
métastases ganglionnaires par rapport à la tumeur primitive.
Conclusion. — Les carcinomes métaplasiques sont des tumeurs agressives, généralement de phé-
notype « triple-négatif » et basal. Les expressions de MUC1 et de la ␤-caténine sont souvent
absentes ou perturbées, ce qui pourrait jouer un rôle dans la dissémination métastatique.
© 2010 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

∗ Auteur correspondant.
Adresse e-mail : g.gauchotte@yahoo.fr (G. Gauchotte).

0242-6498/$ — see front matter © 2010 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
doi:10.1016/j.annpat.2010.10.007
Les carcinomes métaplasiques du sein 19

KEYWORDS Summary
Metaplastic breast Introduction. — Metaplastic carcinomas of the breast are rare and form a heterogenic group of
carcinoma; tumors, characterized by the presence of squamous or sarcomatoid differentiation.
Carcinosarcoma; Patient and methods. — In 23 cases, we study the main histoprognostic features, hormonal sta-
Squamous cell tus, and the expression of HER2, CK5/6, CK14, p63, EGFR, beta-catenin, MUC1 and E-cadherin,
carcinoma; the expression of this seven last antigens being also studied in nodal metastases.
Breast; Results. — The different metaplastic types are spindle cell carcinoma (35%), squamous cell car-
Basal-like carcinoma; cinoma (26%), osteo- or chondrosarcomatoid (11%) or mixed type (26%). Vascular emboli are seen
Beta-catenin; in 30% of the tumors and perinervous infiltration in 4%. 33% of the patients have nodal metas-
MUC1; tases. The immunohistochemical features are: RO+: 4%; RP+: 8%; HER2+: 0%; p63+: 74%; CK14+:
E-cadherin 83%; CK5/6+: 74%; EGFR+: 100%; E-cadherin+: 70%; beta-catenin: aberrant staining (cytoplasm
or weak membrane staining greater than 5%): 74%, negative: 13%; MUC1: aberrant staining
(cytoplasm or complete membrane staining greater than 5%): 35%, pure partial membrane stai-
ning: 22%, negative: 43%. In 43% of tumors, more aberrant staining for MUCI is present in nodal
metastases compared with primitive tumor.
Conclusion. — Metaplastic carcinomas are aggressive tumors, generally with a ‘‘triple-
negative’’ and basal phenotype. The expressions of MUC1 and beta-catenin are often absent or
aberrant, which could favor metastatic dissemination.
© 2010 Elsevier Masson SAS. All rights reserved.

Introduction
Les carcinomes métaplasiques du sein forment un groupe
hétérogène de tumeurs, caractérisées par l’association
d’une composante adénocarcinomateuse plus ou moins dif-
férenciée à un contingent épidermoïde ou sarcomatoïde.
Sont également inclus dans ce groupe : les carcinomes épi-
dermoïdes purs, à l’exclusion des tumeurs se développant à
partir du revêtement cutané ; les carcinomes avec matrice
ostéoïde ou chondroïde, en l’absence de cellules fusiformes
ou géantes ; les tumeurs ne contenant que des éléments
sarcomatoïdes, mais dont les caractéristiques pathologiques
ou immunohistochimiques sont en faveur d’une origine épi-
théliale (intrication avec un carcinome intracanalaire [CIC],
expression de cytokératines) [1]. Ces dernières peuvent
être composées de cellules fusiformes peu différenciées,
ou d’éléments hétérologues osseux, cartilagineux ou mus-
culaires.
Le carcinome métaplasique appartient au groupe des
cancers du sein « triple-négatifs », c’est-à-dire sans expres-
sion des récepteurs hormonaux ni amplification de HER2.
Des études récentes tendent à faire considérer le carcinome
métaplasique comme une tumeur de phénotype basal, en
raison de ses caractéristiques immunohistochimiques [1,2]
et génomiques [3].
Nous étudions les principales caractéristiques morpho-
logiques de 23 cas de cette entité rare. Nous en évaluons
également les caractéristiques immunohistochimiques, en
particulier le statut hormonal et de HER2, l’expression des
marqueurs de type basal et de molécules impliqués dans
l’adhésion cellulaire (␤-caténine, MUC1 et E-cadhérine),
l’étude concomitante de ces dernières dans les carcinomes
métaplasiques n’ayant pas à notre connaissance été rappor-
tée dans la littérature.
Patientes et méthodes
Vingt-neuf cas de carcinomes métaplasiques du sein ont été
retrouvés dans les archives du laboratoire de pathologie du
Centre Alexis-Vautrin, de 1993 à 2009, chez 28 patientes de
sexe féminin (chez une patiente, une tumeur est réséquée
dans chaque sein dans le même temps opératoire). Seules
les 23 tumeurs comportant un contingent métaplasique d’au
moins 50 % sont incluses dans cette étude, six cas compor-
tant des aspects métaplasiques focaux n’ayant ainsi pas été
retenus. Dans neuf cas, le prélèvement tumoral est fixé dans
le liquide de Bouin, 12 cas dans l’acide formol-acétique et
deux cas dans le formol.
L’analyse morphologique est réalisée sur coupe de 5 ␮m
après coloration par hématoxyline, éosine et safran (HES).
Pour chaque cas sont répertoriés : la taille tumorale, le type
histologique de la tumeur et, le cas échéant, des méta-
stases ganglionnaires (métaplasie épidermoïde, à cellules
fusiformes, mésenchymateuse hétérologue ostéo- et/ou
chondrosarcomatoïde, mixte, présence d’une composante
adénocarcinomateuse classique), le score histopronostique
selon Scarff, Bloom et Richardson (SBR), la présence de
nécrose, d’emboles vasculaires ou d’infiltrations périner-
veuses, de CIC, et le statut ganglionnaire, la survenue de
métastases ou de récidive locorégionale.
L’étude immunohistochimique, réalisée sur automate
Ventana Benchmark XT, repose sur les anticorps dirigés
contre les récepteurs des estrogènes RO (6F11, Ventana
Medical Systems, Illkirch, France, prédilué), les récepteurs
de la progestérone RP (16, Ventana, prédilué), HER2 (4B5,
Ventana, prédilué), les cytokératines CK5/6 (D5 16B4, Dako,
Glostrup, Danemark, 1/100) et CK14 (LL002, Diagnostic
Biosystems, Pleasanton, États-Unis, 1/50), l’antigène p63
(4A4, Dako, 1/100), EGFR (31G7, Zymed, San Francisco,
États-Unis, 1/25), la ␤-caténine (14/␤-catenin, Novocastra,
Newcastle, Royaume-Unis, 1/400), MUC1 (Ma695, Novocas-
tra, 1/100) et la E-cadhérine (4A2C7, Zymed, 1/50). Pour
chacun des anticorps, l’ensemble des cas est testé dans un
seul automate pendant une même séance. Le seuil de posi-
tivité pour chaque anticorps est de 5 %, le marquage étant
défini comme partiel de 5 à 90 % et diffus au-delà de 90 %.
Pour la ␤-caténine, le marquage est considéré comme nor-
mal s’il est présent et membranaire complet et intense, et
aberrant en cas de marquage nucléaire, cytoplasmique ou
membranaire faible de plus de 5 % des cellules tumorales
[4]. La recherche immunohistochimique de CK5/6, CK14,
20
p63, EGFR, ␤-caténine, MUC1 et E-cadhérine est également
réalisée sur les métastases ganglionnaires.
L’étude statistique, à la recherche d’une éventuelle liai-
son entre le type de métaplasie observée dans la tumeur
et les différentes caractéristiques morphologiques, pronos-
tiques et immunohistochimiques, ou d’une liaison entre la
␤-caténine, MUC1 et la E-cadhérine, repose sur l’utilisation
du test de Fisher et a été effectuée à l’aide du logiciel
R (www.r-project.org) avec un risque alpha égal à 5 %. En
raison des faibles effectifs, il n’est pas réalisé d’étude sta-
tistique sur les métastases ganglionnaires.
Résultats
L’âge moyen au diagnostic est de 63 ans (de 31 à 82 ans).
Les tumeurs mesurent de 0,7 à 15,5 cm de grand axe, avec
une taille moyenne de 3,4 cm. L’analyse morphologique
(Tableau 1) met en évidence des aspects métaplasiques
variés : métaplasie à cellules fusiformes 8/23 (Fig. 1),
épidermoïde 6/23 (Fig. 2), de type mésenchymateux hété-
rologue 3/23 (chondrosarcomatoïde 1/3, ostéosarcomatoïde
et chondrosarcomatoïde 2/23) (Fig. 3), aspects mixtes avec
une intrication de métaplasies à cellules fusiformes et épi-
dermoïde 5/23 ou à cellules fusiformes, épidermoïde et
ostéosarcomatoïde 1/23. Une composante minoritaire de
type adénocarcinome classique est retrouvée dans 13 cas sur
23.
Les 23 tumeurs sont de grade SBR III. En particulier, les
atypies cytonucléaires sont les plus souvent sévères (score
3 : 21/23, score 2 : 2/23), et l’activité mitotique élevée
(score 1 : 1/23, score 2 : 4/23, score 3 : 18/23). On observe
de la nécrose tumorale dans 43 % des lésions (10/23), des
emboles vasculaires dans 30 % (7/23), des infiltrations péri-
nerveuses dans 4 % (1/23). Des aspects de CIC sont associés
à 56 % des tumeurs (14/23 : bas grade nucléaire 2/13, grade
intermédiaire 4/13, haut grade 8/13).
Des métastases ganglionnaires sont présentes dans 33 %
des cas (7/21), le plus souvent avec effraction capsulaire
(6/7). Les aspects morphologiques et les caractéristiques
immunohistochimiques des métastases ganglionnaires sont
résumés dans le Tableau 2. Dans le cas no 9, la tumeur
est d’aspect chondrosarcomatoïde pur, sans composante
épithéliale identifiable, alors que les métastases gan-
glionnaires sont constituées uniquement de structures
adénocarcinomateuses. Dans le cas no 15, seul le contin-
gent adénocarcinomateux est observé dans les ganglions
lymphatiques, sans métaplasie. Pour tous les autres cas,
les différentes composantes sont retrouvées dans les méta-
stases ganglionnaires, généralement intriquées au sein des
mêmes ganglions. Dans un cas un lymphome B diffus à
grandes cellules est simultanément observé dans le curage
axillaire (cas no 11) (Fig. 2). Dans les formes pures de méta-
plasie à cellules fusiformes, aucune métastase ganglionnaire
n’est retrouvée, alors que des métastases viscérales sont
détectées chez quatre des huit patientes avec métaplasie à
cellules fusiformes.
L’étude immunohistochimique montre l’absence
d’expression dans la plupart des lésions des récep-
teurs hormonaux : RO+ 4 % (1/23), RP+ 8 % (2/23). Pour les
rares cas positifs, l’intensité de marquage reste faible.
Aucune surexpression de HER2 n’est mise en évidence. Dans
la totalité des cas un ou plusieurs marqueurs de phénotype
basal est (sont) exprimé(s), de façon diffuse ou partielle :
p63 74 % (17/23 ; diffus 11/17, partiel 6/17), CK14 83 %
(19/23 ; diffus 8/19, partiel 11/19), CK5/6 74 % (17/23 ;
G. Gauchotte et al.
diffus 11/17, partiel 6/17), EGFR 100 % (23/23 ; diffus
14/23, partiel 9/23). Dans les cas no 6 et 15, CK14 et/ou
CK5/6 n’est/ne sont exprimées que par la composante
d’aspect adénocarcinomateux, alors que dans les autres cas
les différents contingents expriment les mêmes antigènes,
l’expression des cytokératines 5/6 et 14 étant cependant
généralement plus faible et partielle dans les composantes
sarcomatoïdes (à cellules fusiformes ou hétérologues).
L’expression des marqueurs de phénotype basal au niveau
des métastases ganglionnaires est globalement comparable
à celle de la tumeur primitive, à l’exception des cas nos 9 et
15 (Tableau 2).
L’expression de la ␤-caténine est aberrante (cytoplas-
mique ou membranaire faible supérieure à 5 % des cellules)
dans 74 % des cas (17/23), négative dans 13 % (3/23, dont
métaplasie hétérologue 2/3), seuls trois cas présentant un
signal pouvant être considéré comme normal. Les anoma-
lies de signal consistent le plus souvent en une expression
membranaire affaiblie et incomplète, un marquage cyto-
plasmique d’au moins 5 % des cellules n’étant retrouvé que
dans 22 % des cas (5/23). Une expression nucléaire n’est
retrouvée que dans un cas de façon focale (cas no 11).
Concernant les métastases ganglionnaires, dans un seul cas
un signal aberrant est observé, alors qu’il est considéré
comme normal au niveau de la tumeur primitive (cas no 22).
L’expression de MUC1 est négative dans 43 % des cas
(10/23), le plus souvent en cas de métaplasie hétérologue
ou à cellules fusiformes. Parmi les cas positifs, on observe
un marquage cytoplasmique ou membranaire complet d’au
moins 5 % des cellules dans 35 % des cas (8/23), et membra-
naire partiel pur dans les autres cas. Le marquage prédomine
généralement dans la composante épithéliale. Dans 43 %
des cas (3/7), on constate davantage de signal aberrant
au niveau des métastases ganglionnaires que de la tumeur
(cas nos 11, 19 et 22 : augmentation du signal cytoplasmique)
(Fig. 2 e et f). Enfin, la E-cadhérine est exprimée dans
70 % des cas (16/23), le plus souvent uniquement par la
composante épithéliale.
Il est constaté une association significative entre la perte
de la E-cadhérine et l’absence d’expression de MUC1 et de la
␤-caténine (p < 0,001 et p = 0,02, respectivement), mais sans
lien significatif avec l’expression aberrante de MUC1 ou de
la ␤-caténine. L’analyse statistique ne met pas en évidence
de lien entre les anomalies d’expression de MUC1 et de la
␤-caténine.
Les principales caractéristiques morphologiques et
immunohistochimiques en fonction du type histologique sont
résumées dans le Tableau 3. L’étude statistique n’a pas mis
en évidence de différence entre les différentes variétés de
métaplasie, à l’exception d’une moindre expression de la
CK14 dans le groupe « métaplasie hétérologue » par rapport
aux trois autres variétés (p = 0,047).
Discussion
Les carcinomes métaplasiques présentent des aspects mor-
phologiques variés, pour lesquels de multiples classifications
on été proposées. Wargotz et al. ont défini en 1989 cinq
types de carcinomes métaplasiques : le carcinome à cellules
fusiformes, le carcinosarcome, le carcinome avec produc-
tion de matrice (osseuse ou cartilagineuse), le carcinome
métaplasique avec cellules géantes de type ostéoclastique
et le carcinome épidermoïde d’origine canalaire [5—9].
Dans la classification OMS 2003, les auteurs distinguent :
la métaplasie épidermoïde avec trois sous-types à grandes
 Les carcinomes métaplasiques du sein
Tableau 1 Aspects morphologiques et principaux éléments pronostiques.
Morphological and main prognostic features.

Cas Âge Taille Nécrose Type histologique SBR Embol IpN CIC N M Suivi
(cm)
Métaplasie ADC
1 67 1,7 Non CF Non III (3+3+2) Non Non Non 0/13 Ras à 2 ans
2 71 4 Non CF Non III (3+3+3) Oui Non Non 0/9 Me (pul) Décès à 22 mois
3 33 4 Oui CF Oui III (3+3+3) Oui Oui Non 0/2 Me (hep, cer, os) Décès à 5 ans
4 59 2,3 Non OstCho Oui III (3+3+3) Oui Non CIC HG 0/11 Ras à 3,5 ans
5 71 4 Non CF Oui III (3+3+3) Non Non CIC HG 0/19 Ras à 2 ans
6 55 2,8 Non Ep Oui II (3+2+1) Oui Non CIC GI 0/15 Ras à 6 ans
7 69 3,5 Oui CF Non III (3+3+3) Non Non CIC BG 0/8 Ras à 6 ans
8 60 2 Non Ep, CF Non III (3+3+3) Non Non CIC GI 0/21 CIC homolatéral à 13 ans
9 78 0,7 Non Cho Non III (3+2+3) Non Non Non 16/18+Ec Ras à 10 mois
10 53 3,5 Non Ep Oui III (3+3+3) Non Non CIC HG 10/26+Ec Ras à 3 ans
11 82 9 Oui Ep Oui III (3+3+3) Oui Non Non 11/32+Ec+lymphome Pas de suivi
12 66 4 Oui Ep, CF Non III (3+3+3) Oui Non CIC HG 1/9+Ec Ras à 3 ans
13 57 4 Oui Ep, CF Non III (3+3+3) Non Non CIC GI 0/14 Ras à 4 ans
14 68 2 Non Ep Oui III (3+3+3) Non Non CIC HG 0/14 Pas de suivi
15 51 2,4 CF Oui III (3+3+2) Non Non CIC GI Sy (pulm) Décès à 2 ans
7 Oui CF, Ost, Ep Oui III (3+3+3) Non Non CIC BG 3/31
16 54 3,5 Oui OstCho Oui III (3+3+3) Non Non Non 0/18 Pas de suivi
17 69 3,6 Oui CF Non III (3+3+3) Non Non CIC HG Ras à 5 ans
18 49 1 Non CF Oui III (3+3+3) Non Non CIC HG 0/20 Me (hep) CCI SBR III homolatéral à 7 ans, décès à 8 ans
19 80 15,5 Non CF, Ep Oui III (3+3+2) Oui Non Non 5/30 Pas de suivi
20 70 3 Non CF, Ep Non III (3+3+2) Non Non Non 0/21 Ras à 4 ans
21 31 0,7 Oui Ep Non III (3+3+3) Non Non CIC HG 0/15 Cas récent
22 82 7 Oui Ep Oui III (3+3+3) Non Non Non 6/30 Cas récent
CF : cellules fusiformes ; Ep : épidermoïde ; ADC : présence d’aspects d’adénocarcinome au sein de la tumeur ; Ost : hétérologue de type ostéochondrosarcomatoïde ; Cho : chondrosarcomatoïde ;
OstCho : ostéochondrosarcomatoïde ; SBR : Scarff, Bloom et Richardson ; Embol : emboles vasculaires ; IpN : infiltrations périnerveuses ; CIC : carcinome intracanalaire ; BG : bas grade ; GI : grade
intermédiaire ; HG : haut grade ; N : statut ganglionnaire (curage axillaire) ; Ec : effraction capsulaire ; M : métastase viscérale ; Sy : synchrone ; Me : métachrone ; pulm : pulmonaire ; hep : hépatique ;
cer : cérébral ; os : osseux ; Ras : survie sans récidive ; CCI : carcinome canalaire infiltrant.

21
22 G. Gauchotte et al.

Figure 1. Cas no 2 : (a) métaplasie à cellules fusiformes (HES, ×100). Immunohistochimie (×100) : expression diffuse de p63 (b), CK14
(c), CK5/6 (d) et EGFR (e) ; (f) expression membranaire faible par les cellules fusiformes de la ␤-caténine (flèche), en comparaison aux
structures épithéliales non tumorales (tête de flèche) (×100).
Case no. 2: (a) spindle cells metaplasia (HES, ×100). Immunohistochemistry (×100): diffuse staining for p63 (b), CK14 (c), CK5/6 (d)
and EGFR (e); (f) weak membrane staining of spindle cell for beta-catenin (arrow), compared with non neoplastic epithelial structures
(arrowhead) (×100).

cellules kératinisant/à cellules fusiformes/acantholytique, osseuse et le carcinosarcome (composantes à préciser)

l’adénocarcinome avec différenciation à cellules fusi- [10]. D’autres classifications sont utilisées : carcinome avec
formes, le carcinome adénosquameux, le carcinome avec éléments hétérologues/à production de matrice/avec méta-
métaplasie chondroïde, le carcinome avec métaplasie plasie épidermoïde/à cellules fusiformes [1], épithélial

Figure 2. Cas no 11. Tumeur primitive : (a) métaplasie épidermoïde (HES, ×100) ; (b) présence focale de structures carcinomateuses
infiltrantes glanduliformes (HES, ×200). Métastase ganglionnaire : (c) métaplasie épidermoïde (à gauche) et lymphome B diffus à grandes
cellules (à droite) (HES, ×100) ; (d) dans le même ganglion lymphatique, aspect d’adénocarcinome cribriforme (HES, ×100). Immunohisto-
chimie, (e) tumeur primitive : expression membranaire complète de MUC1 dans 15 % des cellules et expression cytoplasmique focale (×200) ;
(f) métastase ganglionnaire : expression cytoplasmique de MUC1 dans 30 % des cellules (×100).
Case no. 11. Primitive tumor: (a) squamous cells metaplasia (HES, ×100); (b) focal glanduliform carcinomatous structures (HES, ×200).
Nodal metastasis: (c) squamous cells metaplasia (left) and diffuse large B-cell lymphoma (right) (HES, ×100); (d) in the same node,
cribriform adenocarcinoma (HES, ×100). Immunohistochemistry, primitive tumor: (e) complete membrane staining for MUC1 in 15% of
neoplastic cells and focal cytoplasm staining (×200); (f) cytoplasm staining for MUC1 in 30% of cells (×100).
Les carcinomes métaplasiques du sein 23

Figure 3. Cas no 19 : (a) métaplasie de type ostéo- et chondrosarcomatoïde (HES, ×100). Immunohistochimie : (b) expression perdue de
la E-cadhérine par le contingent hétérologue (à gauche), et conservée au niveau par le contingent carcinomateux (à droite) (×100) ; (c)
expression membranaire affaiblie ou focalement cytoplasmique de la ␤-caténine (×400) ; (d) expression cytoplasmique de MUC1 (×400).
Case no. 19: (a) Osteo- and chondrosarcomatoid metaplasia (HES, ×100). Immunohistochemistry: (b) loss of E-cadherin expression within
heterologous component (left), persistant staining within carcinomatous structures (right) (×100); (c) weak membrane or rarely cytoplasm
staining for beta-catenin (×400). (d) Cytoplasm staining for MUC1 (×400).

pur/carcinome sarcomatoïde mono- ou biphasique [11,12].
En pratique, différents aspects métaplasiques sont fréquem-
ment intriqués, et les différences entre toutes ces entités
semblent souvent peu explicites, rendant ces classifica-
tions difficilement applicables. Nous avons ici utilisé une
classification simplifiée en fonction du type de métaplasie
rencontrée (épidermoïde, à cellules fusiformes, mésenchy-
mateuse hétérologue). D’autres aspects morphologiques ont
par ailleurs été ponctuellement décrits : métaplasie rhab-
doïde [13], neurogliale [14] et mélanocytaire [15]. Par
ailleurs, le carcinome adénosquameux de bas grade est une
entité très rare qu’il est important d’individualiser, son pro-
nostic étant excellent, contrairement aux autres formes de
carcinome métaplasique. Il s’agit d’une lésion constituée de
structures glandulaires et de cordons épithéliaux pour cer-
tains de type épidermoïde, sans atypie, disposés au sein d’un
tissu fibreux dense avec un infiltrat inflammatoire périphé-
rique.
Le relevé des principaux critères histopronostiques
montre que les carcinomes métaplasiques sont le plus sou-
vent des tumeurs de haut grade et agressives, avec une
fréquence élevée d’emboles vasculaires et de métastases
ganglionnaires. Ces données rejoignent globalement celles
décrites dans la littérature [5—9,12,16,17]. Les tumeurs
avec métaplasie à cellules fusiformes ont tendance à dissé-
miner par voie hématogène plutôt que lymphatique [5,18],
point également constaté dans notre étude.
Dans le cas no 15, une tumeur étant réséquée dans chaque
sein, les deux tumeurs n’ont pas les mêmes caractéristiques
morphologiques et immunohistochimiques, ce qui peut lais-
ser penser qu’il s’agit de deux tumeurs primitives, plutôt
qu’une tumeur primitive avec métastase controlatérale syn-
chrone. Kung et al. ont réalisé une étude génétique de deux
cas bilatéraux métachrones de carcinome métaplasique.
Ils ont mis en évidence, d’une part, que les composantes
sarcomateuse et carcinomateuse partageaient les mêmes
altérations chromosomiques au sein d’une même tumeur,
et d’autre part, que les caractéristiques des deux tumeurs
étaient différentes, et donc qu’il s’agissait de deux tumeurs
primitives distinctes [19].
Comme les cancers de phénotype basal, les carci-
nomes métaplasiques sont dans la grande majorité des cas
« triple-négatifs » (absence de récepteurs hormonaux ou de
surexpression de HER2) [20,21], et expriment un ou plu-
sieurs marqueurs de type myoépithélial ou basal tels que
p63, 34␤E12, CK5/6, CK14, la protéine S100, l’actine et
l’EGFR [1,2,5,7—9,18,22—26]. Weigelt et al. ont étudié en
biologie moléculaire 20 cas de carcinome métaplasique du
sein, comparés à 79 cas de carcinome de phénotype basal
[3], retrouvant dans 95 % des cas un profil transcription-
nel de type basal. Leur étude montre également que,
par rapport aux carcinomes de phénotype basal, les car-
cinomes métaplasiques comportent une régulation négative
(down-regulation) significativement plus importante de cer-
tains gènes impliqués dans la réparation de l’ADN (dont
BRCA1), de PTEN (gène dont la perte de fonction est asso-
ciée à une chimiorésistance) et de TOP2A (cible moléculaire
des anthracyclines). Ces anomalies pourraient expliquer
la faible réponse à la chimiothérapie rapportée dans cer-
taines études [27]. Lien et al. [28], de même que Weigelt
et al., ont également constaté dans ces tumeurs un pro-
fil de transition épithéliomésenchymateuse (epithelial to
mesenchymal transition [EMT]), ce profil moléculaire étant
souvent retrouvé dans les carcinomes de phénotype basal
et favorisant probablement la dissémination métastatique
[29,30]. En particulier, la perte d’expression de E-cadhérine,
fréquemment retrouvée dans notre étude, est l’une des
caractéristiques du profil de transition épithéliomésenchy-
mateuse, et pourrait relever de divers mécanismes, faisant
intervenir en particulier des modifications épigénétiques et
 24
Tableau 2 Aspects morphologiques et caractéristiques immunohistochimiques des métastases ganglionnaires.
Morphological and immunohistochemical features of nodal metastases.
Cas Type histologique P63 CK14 CK5/6 EGFR ␤-caténine MUC1 E-cadhérine

Global Mb I (%) Mb f (%) Cyt Nuc Global Mb part Mb comp Cyt

(%) (%) (%) (%) (%) (%) (%)
9 G ADC + part + diff + part + part 100 100 10 10 + diff
T Cho — — — + part — — —
10 G Ep, ADC + part + part + part + diff 90 80 10 90 80 3 7 + part
T Ep, ADC + part + part + part + diff 90 75 10 5 90 70 10 10 + diff
11 G Ep, ADC, lymphome + part + part + part + diff 95 90 5 50 10 10 30 + diff
T Ep, ADC + diff + diff + diff + diff 100 90 8 2 15 14 1 + part
12 G Ep, CF + part + part + part + part 70 50 20 40 5 10 30 + part
T Ep, CF + part + part + part + part 50 20 30 60 20 20 20 + part
15 G ADC + part + part + part + part 100 100 60 60 + diff
T CF, Ost, Ep, ADC — + part — + diff 20 20 — —
19 G ADC, CF + part + part + part + part 90 50 40 45 35 10 + part
T CF, Ep, ADC + diff + part + diff + diff 40 40 — + part
22 G Ep, ADC + part + part + part + part 90 80 2 8 70 35 5 30 + part
T Ep, ADC Trab + diff + diff + diff + diff 92 90 2 40 30 5 5 + diff
G : métastase ganglionnaire ; T : tumeur primitive ; CF : cellules fusiformes ; Ep : épidermoïde ; ADC : aspects classiques d’adénocarcinome ; Ost : hétérologue de type ostéosarcomatoïde ; Cho :
chondrosarcomatoïde ; — : absence de marquage ; + diff : marquage diffus ; + part : marquage partiel ; + x % : marquage de x % des cellules ; Mb : membranaire ; I : intense ; f : faible ; part : partiel ;
comp : complet ; Cyt : cytoplasmique ; Nuc : nucléaire.

G. Gauchotte et al.
Les carcinomes métaplasiques du sein 25

Tableau 3 Principales caractéristiques immunohistochimiques en fonction du type histologique.

Main immunohistochemical features classified by histological subtype.
Type Emb IpN CIC N M P63 CK14 CK 5/6 EGFR ␤-cat : aberrant MUC1 E-cadh
histologique ou absent
Métaplasie à 2/8 0/8 5/8 0/7 4/8 5/8 6/8 5/8 8/8 8/8 4/8 4/8
cellules
fusiformes
Métaplasie 2/6 0/6 4/6 3/6 0/6 6/6 6/6 6/6 6/6 4/6 6/6 6/6
épidermoïde
Métaplasie 1/3 0/3 0/3 1/3 0/3 1/3 1/3 1/3 3/3 3/3 1/3 1/3
hétérologue
Métaplasie 2/6 1/6 4/6 3/6 1a 6 5/6 6/6 5/6 6/6 5/6 2/6 5/6
mixte
Total 7/23 1/23 9/23 7/22 4/22 17/23 19/23 17/23 23/23 20/23 13/23 16/23
␤-cat : bêta-caténine (marquage aberrant : marquage nucléaire, cytoplasmique ou membranaire faible de plus de 5 % des cellules
tumorales ; absent : absence totale de marquage) ; E-cadh : E-cadhérine.
a Chez une patiente ayant une tumeur controlatérale avec métaplasie à cellules fusiformes (cas no 15).

des micro-ARNs [31]. Nous avons constaté pour les cas no 9 et
15 une expression paradoxale diffuse de la E-cadhérine dans
les métastases ganglionnaires, alors que la tumeur primitive
ne présente pas d’expression de la E-cadhérine. Ce phé-
nomène a déjà été décrit dans les carcinomes mammaires
métastatiques, et constituerait un mécanisme d’adaptation
des cellules tumorales à un nouvel environnement par une
variabilité du profil de méthylation du promoteur de la E-
cadhérine : sa perte d’expression dans la tumeur primitive
favoriserait l’invasion, alors que sa réexpression permet-
trait de promouvoir la survie des cellules tumorales dans
les dépôts métastatiques [32].
La moindre expression de la CK14 dans le groupe
« métaplasie hétérologue », non rapportée dans la littéra-
ture, doit être confirmée par une étude avec des effectifs
plus importants : en effet, la significativité de ce résultat
peut être pondérée par la faiblesse des effectifs dans ce
sous-groupe comparativement aux trois autres.
La ␤-caténine est une molécule liée au domaine cyto-
plasmique de la E-cadhérine, stabilisant cette dernière
et participant ainsi à l’adhésion intercellulaire. Dans sa
forme intracytoplasmique ou nucléaire, elle intervient éga-
lement dans la voie de signalisation Wnt, impliquée dans
la différenciation et la prolifération cellulaire [33]. L’étude
immunohistochimique de la ␤-caténine montre un signal
membranaire complet et intense au niveau de l’épithélium
mammaire normal et dans la majorité des carcinomes
canalaires infiltrant classiques [34]. Dans les carcinomes
lobulaires infiltrant, le signal est le plus souvent absent
[35,36]. Hayes et al. [4] ont mis en évidence dans les car-
cinomes métaplasiques une dérégulation de la voie Wnt, se
manifestant par une expression immunohistochimique aber-
rante de la ␤-caténine dans 92 % des cas, parmi lesquels
ont été décrits des mutations des gènes CTNNB1 affectant
le domaine NH2-terminal de la béta-caténine (25,9 %), APC
(7,4 %) ou WISP3 (18,5 %). L’interprétation du signal immu-
nohistochimique seul semble néanmoins délicate, dans la
mesure où la perte de la E-cadhérine, dont l’expression est
dans notre étude le plus souvent partielle, s’accompagne
d’une altération du signal de la ␤-caténine, sans que l’on
puisse affirmer qu’il y ait une dérégulation de la voie Wnt.
Il serait donc pertinent de compléter notre étude par une
analyse des gènes impliqués dans la voie Wnt. Par ailleurs,
on ne constate pas de différence significative de marquage
entre la tumeur primitive et les métastases ganglionnaires.
MUC1, également connue sous le nom d’epithelial
membrane antigen (EMA), est une mucine transmembra-
naire exprimée au pôle apical des cellules de nombreux
épithéliums glandulaires normaux, intervenant dans les
phénomènes de morphogénèse, d’adhérence et de différen-
ciation cellulaire. Le domaine intracytoplasmique interagit
en particulier avec la ␤-caténine de façon compétitive vis-à-
vis de la E-cadhérine au niveau des jonctions adhérentes, la
surexpression de MUC1 déstabilisant ainsi les jonctions inter-
cellulaires, ce qui favoriserait la dissémination métastatique
[37]. Dans les carcinomes mammaires infiltrant, une expres-
sion aberrante de MUC1, c’est-à-dire non limitée au pôle
apical des cellules carcinomateuses, ainsi que son absence
d’expression, seraient associées à un plus mauvais pronos-
tic [38]. Une expression cytoplasmique a notamment été
constatée dans les carcinomes mammaires inflammatoires.
L’expression de cette molécule n’a à notre connaissance
pas été étudiée dans les carcinomes métaplasiques du sein.
Notre étude montre une fréquence relativement élevée de
marquage aberrant ou absent, ce qui pourrait expliquer en
partie le mauvais pronostic de ces tumeurs. L’augmentation
de la proportion de marquage aberrant constaté dans notre
étude au niveau des métastases ganglionnaires par rapport
à la tumeur primitive semble être un argument supplé-
mentaire quant au rôle de MUC1 dans la dissémination
métastatique, et n’a pas été rapporté dans la littérature.
MUC1, la E-cadhérine et la ␤-caténine semblent donc
interdépendantes, et l’altération de l’une de ces trois
molécules pourrait donc avoir des conséquences sur la loca-
lisation intracellulaire et l’état fonctionnel des deux autres.
Des travaux sur des lignées cellulaires ont en particulier
montré que l’inhibition de MUC1 augmente l’expression glo-
bale de la E-cadhérine et de la ␤-caténine, et en particulier
l’expression membranaire de la E-cadhérine et la formation
de complexes E-cadhérine—␤-caténine [39]. Les travaux sur
les tissus tumoraux humains sont néanmoins peu concluants.
Dans les carcinomes mammaires, Rahn et al. ne retrouvent
pas de lien significatif entre les profils d’expression de ces
molécules, mais constatent dans un nombre limité de cas
une co-expression membranaire diffuse de MUC1, de la E-
cadhérine et de la ␤-caténine [38]. Nous constatons au
contraire une association significative entre l’absence totale
d’expression de ces trois protéines.
26
La survie globale des patientes atteintes de carcinome
métaplasique serait moins bonne que pour les autres types
de carcinome mammaire [16,40], mais les études pronos-
tiques sont peu nombreuses. Gibson et al. ont rapporté que
les carcinomes métaplasiques se présentent souvent à un
stade avancé et comportent un risque élevé de récidive
local, mais qu’à stade égal, le pronostic serait similaire
aux formes classiques d’adénocarcinome mammaire [40].
Dans notre étude, les quelques décès surviennent unique-
ment dans les cas de métaplasie à cellules fusiformes, sans
qu’il soit mis en évidence de différence significative avec les
autres sous-types, mais les effectifs sont faibles. Wargotz
et al. rapportent une survie meilleure dans les carcinomes
à cellules fusiformes, et au contraire une moins bonne
survie dans le groupe des carcinosarcomes, mais, comme
nous l’avons abordé plus haut, la distinction entre ces deux
groupes semble délicate [5,7].
Les carcinomes métaplasiques sont traités comme
des carcinomes canalaires infiltrants de haut grade, à
l’exception du carcinome adénosquameux de bas grade,
traité par chirurgie seule. La surexpression d’EGFR, dont
l’amplification du gène a été retrouvée en hybridation
in situ [21], pourrait suggérer une réponse favorable de ces
tumeurs aux traitements ciblant EGFR. D’autres thérapeu-
tiques envisageables sont les sels de platine et les inhibiteurs
de poly-ADP ribose polymerase (PARP), qui pourraient être
efficaces dans les tumeurs avec défaut de réparation de
l’ADN par recombinaison homologue [3]. À notre connais-
sance, aucun essai clinique n’a pour le moment été réalisé
spécifiquement dans ce sous-groupe de carcinome mam-
maire.
Les principaux diagnostics différentiels dépendent du
type de métaplasie. Dans tous les cas, la présence même
focale d’une composante adénocarcinomateuse permet de
faire le diagnostic de carcinome métaplasique du sein.
L’intrication avec un CIC est également un argument en
faveur d’une origine mammaire. En cas de métaplasie épi-
dermoïde pure, il faut éliminer la possibilité d’un carcinome
d’origine cutanée ou d’une métastase. Devant une tumeur
à cellules fusiformes du sein, plusieurs diagnostics peuvent
être évoqués. Du fait de sa fréquence et de perspec-
tives thérapeutiques différentes (avec notamment l’absence
de curage ganglionnaire), le principal diagnostic différen-
tiel à éliminer est la tumeur phyllode maligne. Il s’agit
d’une tumeur mixte constituée de deux composantes, l’une
épithéliale bénigne se présentant comme des fentes bor-
dées par des structures épithéliales parfois hyperplasiques,
généralement sans atypie, et l’autre maligne à cellules
fusiformes. Contrairement au carcinome métaplasique, les
cellules fusiformes expriment CD34, sans expression de cyto-
kératines [23]. De nombreux types de sarcomes peuvent
théoriquement siéger au niveau mammaire, les plus fré-
quents étant l’angiosarcome et le liposarcome. Un large
échantillonnage de la lésion et une étude immunohistochi-
mique comprenant des cytokératines permet généralement
d’en faire le diagnostic. Le diagnostic différentiel comprend
également de multiples lésions bénignes, généralement
dépourvues d’atypie, comme la fasciite nodulaire, la fibro-
matose desmoïde ou le myofibroblastome.
Conclusion
Les carcinomes métaplasiques constituent un groupe hété-
rogène de tumeurs, ayant pour la plupart en commun un
mauvais pronostic, l’absence de récepteurs hormonaux et
G. Gauchotte et al.
de surexpression de HER2 et un phénotype basal. Notre
étude montre par ailleurs que l’expression de marqueurs
impliqués dans l’adhésion cellulaire comme la E-cadhérine,
MUC1 et la ␤-caténine est souvent perturbée, les anomalies
d’expression de cette dernière pouvant être liée notam-
ment à des mutations de gènes impliqués dans la voie de
signalisation Wnt. Les patientes atteintes de ce sous-type de
carcinome mammaire pourraient bénéficier de traitements
ciblés, ce qui reste à confirmer par des essais cliniques.
Conflit d’intérêt
Aucun.
Remerciements
Nous remercions tous les membres de l’équipe du labo-
ratoire de pathologie du Centre Alexis-Vautrin pour leur
précieuse aide.
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