République Algérienne Démocratique et Populaire

Ministère de l’Enseignement Supérieur et la Recherche Scientifique

Université Ferhat Abbas Sétif 01

Faculté de médecine

Département de pharmacie

Laboratoire de biochimie (CAC)

Profil moléculaire du
cancer colorectal

Rédigé par :

Cherif Abderrahmane Moncef

Merabet Amor Khalid

Sous la direction de Dr Djebbar Yasser, maitre-assistant en pharmacologie

Année universitaire : 2023-2024

 Abstract :

Cet article traite du cancer colorectal, une maladie répandue à l'échelle mondiale et en

augmentation rapide en Algérie, en particulier chez les hommes, à cause de l’exposition

progressive aux principaux facteurs de risque incluent l'âge, le régime alimentaire déséquilibré,

la consommation d'alcool et de tabac, l'obésité, le manque d'activité physique, des pathologies

intestinales et des prédispositions génétiques.

Le dépistage est crucial, surtout pour les personnes de plus de 50 ans, car les symptômes

apparaissent souvent dans les stades avancés. Le profil moléculaire joue un rôle majeur dans la

gestion du cancer colorectal, en identifiant des marqueurs génétiques qui servent d'indicateurs

biologiques. Deux biomarqueurs principaux, l'instabilité chromosomique (CIN) et l'instabilité

microsatellite (IMS), sont détaillés, offrant des informations essentielles pour comprendre les

mécanismes moléculaires du cancer colorectal.

En conclusion, l'importance du développement de biomarqueurs pour la cancérologie future

est soulignée, avec une nécessité accrue de comprendre en profondeur les mécanismes

biologiques des tumeurs pour améliorer la sélection des patients et les traitements.
 Table des matières

Introduction 1
Généralités 2
Généralités sur le cancer colorectal 2
Généralités sur le profil moléculaire 2
Le profil moléculaire du cancer colorectal……………………………………………………………………………………….. 3

L’instabilité chromosomique (CIN)………………………………………………………………………………………….……. 3

L’instabilité micro-satellitaire (MSI)………………………………………………………………………………………..……. 4

Méthylation de l’île CpG (CIMP)………………………………………………………………………………………………...… 5

Les techniques d’analyse moléculaire………………………………………………………………..………………………… 5

Conclusion…………………………………………………………………………………………………………………………………… 6

Bibliographie………………………………………………………………………………………………………………………………. 7
 Introduction :

Le cancer colorectal est parmi les cancers les plus courants dans le monde, occupant la 3 ème

position, après celles du sein et du poumon, en matière de taux d’incidence (1 400 000 nouveaux

cas par an), et la 2ème position en termes de mortalité (916 000 décès en 2020). Selon les derniers

chiffres publiés par l'IARC, le taux annuel standardisé de la maladie pour 100 000 est : 38,4 pour

les hommes et de 23,7 chez la femme dans le monde.

En Algérie, il est devenu le premier cancer masculin en 2017, avec une progression rapide (+

3.7% par an). Selon le registre des cancers d'Alger, l’incidence standardisée du cancer colorectal

est de 10 cas/1000000 habitants pour les deux sexes confondus, cette augmentation rapide est

due à l’exposition élevée à des facteurs de risque prouvés de ce cancer.

Ces derniers sont : l’âge (+50), le régime alimentaire déséquilibré (riche en viande rouge et en

graisses et pauvre en fibres), consommation de l’alcool et le tabac, l’obésité, manque d’activité

physique régulière, des pathologies comme la maladie de Crohn ou la rectocolite hémorragique

(MICI), et la prédisposition génétique.

Les symptômes les plus connus de cancer colorectal sont : des saignements dans les selles, une

constipation ou une diarrhée soudaine et persistante, des douleurs abdominales, une masse

palpable à l’abdomen, une perte de poids rapide et inexpliqué, une grande fatigue.

Or, ces symptômes ne se révèlent que dans les phases plus avancées de la maladie, c’est pour

cela on opte pour le dépistage par la recherche du sang dans les selles, ce dernier s’adresse

surtout aux femmes et aux hommes plus de 50 ans.

Les marqueurs tumoraux sont issus d’une meilleure compréhension des mécanismes

moléculaires impliqués dans la cancérogénèse colorectale.

 I. Généralités :
I.1 Généralités sur le cancer colorectal :

- Le cancer colorectal est un cancer qui se développe à partir de cellules qui tapissent la paroi

interne du colon ou du rectum (le gros intestin). Il existe deux types de cancers colorectaux : le

cancer du côlon (60%), lorsqu’il est situé à plus de 15 cm de l’entrée du rectum, et le cancer du

rectum (40%), lorsqu’il est situé à moins de 15 cm de l’entrée du rectum.

- Le cancer colorectal fait suite dans 60 à 80 % des cas à une tumeur bénigne, appelée polype

de type adénomateux ou festonné. Le processus de transformation d'un polype en cancer est de 5

à 10 ans.

I.2 Généralités sur le profil moléculaire :

- Le profil moléculaire est l’ensemble des caractéristiques génétiques et moléculaires

spécifiques à un type de cancer. Il englobe des informations sur les altérations génétiques, les

mutations, les changements dans l’expression des gènes, et d’autres aspects moléculaires

impliquées dans le développement et la progression de ce dernier.

- Le profilage moléculaire permet d’identifier l’ADN, l’ARN ou la molécule de protéine qui est

liée à un cancer donné, par une série de technologies afin de comprendre la nature des cellules

cancéreuses.

- Les objectifs du profilage moléculaire sont :

 Mis en œuvre des stratégies de détection précoce (dépistage)

 Explorer les marqueurs de diagnostic, de pronostic et de suivi thérapeutique.

 Concevoir des thérapies personnalisées.

 Prédire la réponse, la résistance ou l’absence de réponse du malade à certains traitements.

- Parmi les technologies de profilage moléculaire :

 Immunohistochimie (IHC)

 Hybridation in situ par fluorescence (FISH/CISH)

 Séquençage nouvelle génération (NGS)

 Réaction en chaine de polymérase quantitative (qPCR)

 Biomarqueurs du cancer

 Analyse de fragments (FA/Frag. Analysis)

II. Le profil moléculaire du cancer colorectal :

La gestion du cancer colorectal est influencée par des marqueurs génétiques, qui servent de

marqueurs biologiques. Ces marqueurs peuvent être classés comme étant basés sur le sérum (les

exemples incluent l'ACE, les cellules tumorales circulantes et l'ADN circulant), tumoraux (comme

l’IMS, RAS et BRAF) ou constitutionnels (l’exemple de DPD, UGT1A1 et FcgRIIA).

Les principaux biomarqueurs tumoraux, que sont l'instabilité chromosomique (CIN :

Chromosomal INstability ou LOH : Loss Of Heterozygoty) et l'instabilité microsatellite (IMS), sont

corrélés à une meilleure compréhension des mécanismes moléculaires impliqués dans la

carcinogenèse colorectale. La CIN, qui implique une instabilité chromosomique, est impliquée

dans environ 80 % des cancers colorectaux, tandis que l'IMS est impliquée dans 12 à 15 %

seulement.

Or, ces deux types d’instabilités génomiques peuvent coexister dans les cancers colorectaux

II.1 L’instabilité chromosomique (CIN) :

L’instabilité chromosomique (CIN) est un type d’instabilité génomique qui se traduit par des

gains ou des pertes de chromosomes dans leur entier ou de larges fractions de celui-ci. La CIN a
notamment pour conséquence un déséquilibre du nombre de chromosomes (aneuploïdie) et une

fréquente perte d’hétérozygotie (LOH).

L’instabilité chromosomique est caractérisée par des pertes alléliques sur le bras court du

chromosome 17 et 8 et sur le bras long du chromosome 5, 18 et 22. Ces pertes alléliques sont

associées à des mutations inactivatrices des gènes suppresseurs de tumeurs TP53, APC, SMAD2 et

SMAD4.

La délétion ou mutation du gène de la Polypose Adénomateuse Familiale (APC : Adenomatous

Polyposis Coli) initie le processus en déclenchant le développement de l’adénome. Sa croissance

est favorisée par l’inactivation des gènes portés par le chromosome 18. Les mutations de Ki-ras, et

la transformation carcinomateuse interviennent ensuite sous l’effet de l’altération de l’expression

de la protéine p53. Cette voie est le plus souvent localisée sur le côlon gauche.

II.2 L’instabilité micro-satellitaire (MSI) :

La voie de l'MSI est caractérisée par une instabilité des microsatellites, qui sont des

séquences répétées de l'ADN exposées à des erreurs de mésappariement lors de la réplication.

Normalement, ces erreurs sont corrigées à l’aide d’un complexe de protéines appartenant au

système MMR (Mismatch Repair), qui comprend les protéines MLH1, MSH2, MSH6 et PMS2.

L'MSI est liée à un défaut de réparation des mésappariements de l'ADN qui se produisent

pendant la réplication. Ce défaut de réparation est causé par une inactivation bi-allélique des

gènes du système MMR (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2), qui est souvent due à une

hyperméthylation de la région promotrice du gène MLH1. Cette déficience du système de

réparation entraîne une accumulation de mutations secondaires dans des gènes impliqués dans

le contrôle tumoral (TGFßRII, BAX, TCF-4...)

 La protéine BRAF est activée par RAS et elle va activer à son tour MEK, elle-même activant

ERK qui induit, après translocation, l’expression de gènes impliqués dans la prolifération et

l’apoptose, les mutations du gène BRAF sont retrouvées dans 5 à 10 % des CCR. Dans plus de

95 % des cas, il s’agit d’une mutation à type de transversion T > A (remplacement d’une

thymine en une adénine) appelée communément mutation BRAF V600E. Cette mutation est

activatrice : elle mène à une forme activée de la protéine BRAF. Elle induit donc une activation

de la voie RAS - MAPK similaire à l’activation provoquée par les mutations de gènes RAS.

II.3 Méthylation de l’île CpG (CIMP) :

Le phénotype de méthylation de l’île CpG (CIMP) est un sous-type moléculaire des cancers

colorectaux (CCR) caractérisé par une hyperméthylation de l’ADN dans les îles CpG. Les îles CpG

sont des régions de l’ADN riches en cytosine et guanine qui sont souvent situées près des

promoteurs des gènes. L’hyperméthylation des îles CpG peut entraîner la suppression de

l’expression des gènes suppresseurs de tumeurs et la promotion de la prolifération cellulaire, ce

qui peut contribuer au développement du cancer. Un échantillon est considéré comme CIMP-

low si un à cinq marqueurs sur huit sont méthylés. En revanche, le CIMP-high si six à huit

marqueurs sont méthylés. Les régions promotrices des gènes ACTB et COL2A1 ont été utilisées

pour la normalisation.

III. Les techniques d’analyse moléculaire :

Les techniques d’analyse ensuite utilisées (phase analytique) sont variables d’une plateforme

à l’autre mais sont toutes basées sur de l’amplification d’ADN. Pour la recherche de mutations,

la technique classique de séquençage Sanger est de plus en plus remplacée par des techniques

plus sensibles, soit de séquençage amélioré « pyroséquençage » ou dérivé « Snapshot » ou bien

par des techniques dites ciblées car seul le brin d’ADN muté sera amplifié (amplification allèle
spécifique, discrimination allélique, etc.). La sensibilité de ces techniques est de l’ordre de 5 %

(détection de 5 % de mutants dans un échantillon).

Parmi les méthodes utilisées couramment :

Séquençage : Cette méthode consiste à déterminer l’ordre des nucléotides dans l’ADN. Le

séquençage peut être effectué sur l’ADN tumoral ou l’ADN normal d’un patient pour détecter

des mutations somatiques ou germinales.

PCR en temps réel : cette méthode permet de détecter les mutations des gènes dans l’ADN

tumoral en utilisant des amorces spécifiques pour les mutations de ces gènes.

Hybridation d’oligonucléotides : cette méthode utilise des sondes d’oligonucléotides

spécifiques pour les mutations des gènes pour détecter les mutations de ces gènes.

Analyse ARMS (amplification refractory mutation system) : cette méthode utilise des

amorces spécifiques pour les mutations des gènes pour détecter les mutations de ces gènes

dans l’ADN tumoral.

Immunohistochimie (ICH) : une technologie de pointe qui tire parti de l'association

spécifique entre un anticorps et un antigène particulier pour identifier et localiser des antigènes

spécifiques dans les cellules et les tissus.

Séquençage de nouvelle génération (NGS) : La mise en œuvre du NGS est considérée

comme une avancée significative et améliorera considérablement notre compréhension du rôle

des fonctions des acides nucléiques. L'étude du cancer a commencé à utiliser cette méthode

innovante et efficace, des résultats intéressants ont été observés dans l'analyse du CRC.

IV. Conclusion :

La cancérologie de demain est étroitement liée au développement de biomarqueurs. La

recherche dans ce domaine se développe et une meilleure sélection des patients et des
traitements entraînera sans aucun doute des améliorations significatives. Une compréhension
plus approfondie des mécanismes biologiques des tumeurs reste importante pour la poursuite
du développement de biomarqueurs.

BIBLIOGRAPHIE :
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résultats d’une étude rétrospective ; Heba Nassiba, Yahia Bey Fares, Boucheham
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 Types of Molecular Profiling | My Cancer
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 Instabilité chromosomique et cancer, enfin des CIN révélateurs | médecine/sciences
(medecinesciences.org)
 Littérature scientifique en santé (LiSSa) ; Oncogenèse colorectale, Auteurs : Laurent-
Puig P, Agostini J1, Maley K1 Affiliations : 1Université Paris-Descartes, UMR-S775, Pôle
de Biologie, Hôpital Européen Georges Pompidou AP-HP, 45, rue des Saints-Pères,
75006 Paris, France, Date 2010 Novembre 1, Vol 97, Num 11, pp 1311-1321
 Notions récentes sur la cancérogenèse intestinale, leurs implications dans le dépistage
du risque génétique et l’action préventive des anti-inflammatoires non stéroïdiens –
 Académie nationale de médecine | Une institution dans son temps (academie-
medecine.fr)
 The CpG island methylator phenotype (CIMP) in colorectal cancer - PMC (nih.gov)
 Unique characteristics of CpG island methylator phenotype (CIMP) in a Chinese
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(biomedcentral.com)
 Four Molecular Subtypes of Colorectal Cancer and Their Precursor Lesions | Archives
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 Next-generation sequencing: recent applications to the analysis of colorectal cancer -
PMC (nih.gov)