9-068-A-14

Syndrome de Lynch
P.-R. Benusiglio, C. Desseignés, A. Dardenne, C. Evrevin, R. Vibert

Résumé : Le syndrome de Lynch est un syndrome majeur de prédisposition au cancer. Il est associé
à une augmentation de risque de cancer colorectal (CCR) au cours de la vie. Les femmes ont égale-
ment un risque augmenté de cancer de l’endomètre. Il existe aussi un excès d’autres cancers : estomac,
intestin grêle, pancréas, voies biliaires, voies urinaires, prostate, ovaires, peau, tumeurs cérébrales. Le
syndrome de Lynch est défini par la présence d’un variant pathogène dans le patrimoine génétique de
l’individu (constitutionnel), plus précisément dans l’un des quatre gènes de mésappariement de bases
(mismatch repair [MMR]), MLH1, EPCAM-MSH2, MSH6 et PMS2. Les cancers liés au syndrome de
Lynch sont caractérisés par un phénotype MMR-déficient, mis en évidence par une perte de l’expression
des protéines du MMR ou une instabilité microsatellite. La recherche de phénotype MMRd est devenue
systématique dans le CCR. Elle est, par ailleurs, fréquemment réalisée pour les autres localisations. La
mise en évidence d’un phénotype MMRd, sous réserve d’une hyperméthylation du promoteur de MLH1,
justifie une consultation d’oncogénétique pour une analyse constitutionnelle à la recherche d’un variant
pathogène. Seule une petite proportion des cancers de ces différentes localisations est liée au syndrome de
Lynch. L’identification du petit groupe de patients avec syndrome de Lynch est néanmoins fondamentale.
Les implications pour leur prise en charge à long terme sont en effet majeures, en termes de dépistage
futur (par exemple coloscopie biennale) ou de prévention (par exemple hystérectomie). Ces implications
ne se limitent pas au patient, puisqu’il s’agit ensuite d’identifier les autres membres de la famille avec le
syndrome, et de leur proposer des mesures de dépistage et de prévention adaptées.
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technologies similaires.

Mots-clés : Syndrome de Lynch ; Cancer colorectal ; Cancer de l’endomètre ; Mismatch repair ;

Instabilité microsatellite ; Prédisposition génétique au cancer ; Variant pathogène

Plan  Introduction
■ Introduction 1 Le syndrome de Lynch est un syndrome majeur de prédisposi-
■ Bases moléculaires 2 tion au cancer. Il doit être connu du gastroentérologue car il est
Gènes « MMR », variants pathogènes constitutionnels 2 associé à une augmentation de risque de cancer colorectal (CCR)
Phénotype MMR tumoral 2 au cours de la vie. Les femmes ont également un risque augmenté
Phénotype MMRd non lié au syndrome de Lynch 2 de cancer de l’endomètre. On retrouve aussi un excès de cancers
■ Cancers associés au syndrome de Lynch 2
d’autres organes : estomac, intestin grêle, pancréas, voies biliaires,
Cancer colorectal 2
voies urinaires, prostate, ovaires, peau, tumeurs cérébrales.
Cancers gynécologiques 3
Le syndrome de Lynch est défini par la présence d’un variant
Cancers digestifs hors cancer colorectal 3
pathogène (VP, anciennement appelé mutation) dans le patri-
Cancers urothéliaux et de la prostate 4
moine génétique de l’individu, plus précisément dans l’un
Autres cancers 4
des quatre gènes de mésappariement de bases (mismatch repair
[MMR]), MLH1, EPCAM-MSH2, MSH6 et PMS2. On parle de VP
■ Parcours diagnostique 4 constitutionnel.
Consultation d’oncogénétique 5 Le syndrome de Lynch est initialement diagnostiqué dans le
Analyse génétique constitutionnelle 5 cadre de la prise en charge multidisciplinaire d’un cancer. Il est
■ Dépistage du cancer chez les patients avec syndrome de
retrouvé, par exemple, chez environ 3 % des patients avec CCR.
Lynch 6 Il est cependant très rare dans la population générale, avec par
Dépistage cancers digestifs 6 exemple une prévalence de 0,2 % parmi près de 50 000 partici-
Dépistage et prévention des cancers gynécologiques 7 pants à la biobanque du Royaume-Uni [1] .
Cancers urothéliaux et de la prostate 7 Le patient bénéficie d’un diagnostic de syndrome Lynch,
Autres cancers 7 puisque ce diagnostic permet une personnalisation de sa sur-
■ Perspectives futures et conclusion 7 veillance future, voire de son traitement. La famille est également
concernée. Il s’agit, en effet, d’identifier dans un second temps les

EMC - Gastro-entérologie 1
Volume 41 > n◦ 1 > janvier 2024
http://dx.doi.org/10.1016/S1155-1968(23)45970-6

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9-068-A-14  Syndrome de Lynch
autres porteurs du VP dans la famille, et de leur proposer un suivi
adapté.
Une mise à jour des connaissances sur le syndrome de Lynch
est aujourd’hui indispensable, puisque les spécialistes y sont plus
que jamais confrontés. Il est, en effet, plus souvent diagnostiqué
qu’il y a quelques années, ceci dans un contexte par exemple
d’étude systématique dans le CCR de l’immunohistochimie (IHC)
des protéines du MMR et/ou de recherche d’instabilité microsatel-
lite (MSI). Certes, ce sont les équipes d’oncogénétique qui posent
le diagnostic sur la base d’analyses génétiques constitutionnelles.
Cependant, il revient ensuite aux gastroentérologues et aux méde-
cins des spécialités apparentées d’assurer le suivi sur le long terme.
 Bases moléculaires
Gènes « MMR », variants pathogènes
constitutionnels
Le syndrome de Lynch est causé par des VP à l’état hétérozy-
gote dans les gènes codants pour les protéines du mécanisme de
réparation des mésappariements de bases, appelé MMR en anglais.
Les VP dans les gènes MLH1, MSH2, MSH6 et PMS2 contribuent à
42, 33, 18 et 7,5 % des syndromes de Lynch respectivement [2] .
On retrouve plus rarement une délétion de l’extrémité 3 du gène
EPCAM, conduisant à l’inactivation de MSH2 par hyperméthyla-
tion de son promoteur [3] .
Phénotype MMR tumoral
Les cancers liés au syndrome de Lynch sont caractérisés par un
phénotype MMR-déficient (MMRd), mis en évidence par une perte
de l’expression des protéines MMR et/ou une MSI.
Immunohistochimie
L’immunohistochimie des protéines MMR est la méthode de
choix pour la recherche d’un phénotype MMRd, du fait de sa
sensibilité et de sa facilité de réalisation.
Les protéines du système MMR fonctionnent en binôme en
formant des hétérodimères : MSH2-MSH6, qui reconnaissent les
boucles de nucléotides surnuméraires, et MLH1-PMS2, qui aident
à exciser la boucle. Les protéines MSH2 et MLH1 sont les deux
protéines majeures. Elles sont stabilisées par leur liaison avec les
protéines mineures, MSH6 et PMS2.
Les protéines mineures dépendent de leur partenaire pour leur
expression. Ainsi, la perte d’une protéine majeure va entraîner la
dégradation de son partenaire mineur. Par exemple, une tumeur
perdant l’expression de MSH2, perd aussi l’expression de MSH6.
De même, la perte de MLH1 entraîne une perte d’expression de
PMS2. À l’inverse, un VP dans le gène MSH6 ou PMS2, induit,
le plus souvent, une perte isolée en IHC de MSH6 ou PMS2 res-
pectivement [4] . Les cellules non tumorales servent de contrôles
positifs.
Ainsi, l’IHC a pour avantage d’orienter d’emblée vers le gène
responsable de la MMRd.
L’IHC est hautement spécifique (100 %) et sensible (95 %)
pour la détection d’une MMRd [5, 6] . Elle exige cependant de
l’expérience de la part du pathologiste. La sensibilité n’est pas
de 100 %. En effet, l’expression protéique peut être conservée en
présence de VP de type faux-sens (changement d’acide aminé) [7] .
Recherche d’instabilité microsatellite
La déficience du système MMR entraîne une MSI. Les microsa-
tellites sont des parties d’acide désoxyribonucléique (ADN) dans
lesquelles un motif d’un à quatre nucléotides est répété. Le sys-
tème MMR veille au maintien du bon nombre de nucléotides
lors des réplications. En cas de défaillance du système MMR, des
courtes insertions et délétions, mono- ou dinucléotidiques, et/ou
des mésappariements de bases vont apparaître, définissant le phé-
notype MSI.
2 EMC - Gastro-entérologie
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La technique de référence pour rechercher une MSI est le test
Pentaplex® . Le test consiste en l’analyse de cinq marqueurs micro-
satellites sur l’ADN tumoral. Si au moins deux marqueurs sont
différents entre le tissu tumoral et le tissu normal, la tumeur est
dite « MSI ».
Le test Pentaplex® est sensible dans les CCR et les cancers gas-
triques [8] . Sa sensibilité est cependant moindre pour les autres
localisations, par exemple 56 % pour le cancer de l’endomètre [9] .
Indépendamment du type de cancer, la sensibilité est également
abaissée en cas de VP constitutionnel de MSH6 [10] . Son utilité est
donc très limitée en dehors des cancers du tube digestif.
Des algorithmes permettent de rechercher une MSI à partir
des données de séquençage somatique des cancers. Citons par
exemple MSISensor ou MSICare [11–13] . Ces algorithmes ne sont
pas encore utilisés en routine.
Phénotype MMRd non lié au syndrome
de Lynch
Le phénotype MMRd est évocateur, mais ne constitue pas
un diagnostic de syndrome de Lynch. En effet, il n’y est pas
toujours associé. Souvent, des événements génétiques pure-
ment somatiques sont observés. Par exemple, pour le CCR,
l’hyperméthylation somatique du promoteur du gène explique
86 % des pertes d’expression MLH1-PMS2 (cf. « Parcours diag-
nostique ») [14] . La recherche d’hyperméthylation MLH1 est donc
indispensable dans ce contexte. Deux VP acquis par la tumeur,
sans VP constitutionnel sous-jacent, sont également responsables
de phénotypes MMRd. C’est le cas pour près de 50 % des CCR
MMRd, après exclusion d’une hyperméthylation du promoteur
MLH1 [15] .
 Cancers associés au syndrome
de Lynch
Cette thématique est abordée sous deux angles
complémentaires. Tout d’abord, il s’agit de présenter la pro-
portion de cancers liée au syndrome de Lynch. Puis de quantifier
le risque de cancer pour un individu avec syndrome de Lynch
avéré. Les estimations de risque cumulé de cancer associé au
Lynch données dans ce manuscrit sont, pour la majorité, celles
de la Prospective Lynch Syndrome Database (PLSD), une cohorte
européenne de 6350 individus suivis dans des centres experts.
Les données spécifiques à PMS2 sont complétées par celles d’une
série associant des patients américains. Il existe une variabilité de
risque en fonction du gène impliqué avec, de manière constante,
des risques cumulés plus bas pour PMS2 quel que soit le cancer.
Il en est de même pour MSH6, à l’exception des localisations
gynécologiques.
Cancer colorectal
Selon les estimations les plus fiables, environ 3 % des CCR sont
associés au syndrome de Lynch. Ces chiffres sont fondés sur une
étude de 2017, dans laquelle 1058 patients non sélectionnés ont
eu directement une analyse constitutionnelle, sans passer par une
recherche de phénotype MMRd sur la tumeur [16] . Le gène le plus
représenté était MLH1. Plus récemment, Coughlin et al. ont fait de
même mais sur une série bien plus grande [17] . Parmi 34 244 indi-
vidus, 5,7 % avaient un syndrome de Lynch. La population était
cependant sélectionnée puisqu’une prédisposition génétique au
CCR était suspectée.
Comme suggéré dans les paragraphes sur les bases moléculaires,
les investigations commencent le plus souvent par une recherche
de phénotype MMRd. Dans une étude incluant 1,290 CCR, 10,6 %
des tumeurs étaient MMRd sans hyperméthylation du promoteur
MLH1 [18] . Tous ces patients auraient dû bénéficier par la suite
d’analyses constitutionnelles. Malheureusement, cela n’a été fait
que pour une minorité d’entre eux avec, par conséquent, un sous-
diagnostic. La prévalence du syndrome de Lynch était de 1,2 %.
 Syndrome de Lynch  9-068-A-14

Figure 1. Risques cumulés de

Gènes MLH1 MSH2/EPCAM MSH6 PMS2 cancer dans le syndrome de
Lynch.
Genre

Tout organe 81,0 71,4 84,3 75,2 61,8 41,7 34,1

Côlon/rectum 48,3 57,1 46,6 51,4 20,3 18,2 10,4

Digestif Estomac, intestin grêle,

voies et vésicule 11,0 21,8 12,8 19,5 4,2 7,9 3,6
biliaires, pancréas

Endomètre 37,0 48,9 41,1 12,8

Gynécologique
Ovaire 11,0 17,4 10,8 3,0

Voies urinaires
3,8 4,9 18,7 17,6 5,5 1,7 3,7
excrétrices

Estomac, intestin
grêle, voies
biliaires, pancréas
3-22 %

Endomètre
13-50 %
Côlon
10-57%

Ovaires
5-20 %
Voies Urinaires
2-19 %

En cas de syndrome de Lynch avéré, le risque de CCR est de
45-60 % entre les âges de 25 et 75 ans pour les porteurs indemnes
de VP MLH1 et MSH2 [19] (Fig. 1). Il est moindre pour MSH6 et
PMS2, entre 10 et 20 % [19, 20] . Le risque des hommes est supérieur
à celui des femmes. Il est intéressant de noter que ce risque élevé
est observé malgré un suivi régulier par coloscopie. Cette obser-
vation assez étonnante est discutée dans la section consacrée aux
modalités de dépistage.
Cancers gynécologiques
La proportion de cancers de l’endomètre et de l’ovaire est
comparable à ce que l’on observe pour le CCR, autour de
3 %. Hampel et al. ont étudié 341 cancers de l’endomètre non
sélectionnés [21] . Vingt-deux (6,5 %) étaient MMRd sans hyper-
méthylation du promoteur de MLH1. Les auteurs ont identifié un
syndrome de Lynch chez dix patientes (2,9 % du total). Concer-
nant l’ovaire, parmi 261 cancers non sélectionnés, 24 (9,2 %)
avaient un phénotype MMRd sans hyperméthylation du promo-
teur de MLH1 [22] . Un syndrome de Lynch a été identifié chez neuf
patientes (3,4 %).
Les cancers de l’endomètre sont, sauf exception, de type endo-
métrioïde [23] . Les cancers ovariens liés au Lynch sont le plus
souvent endométrioïde ou à cellules claires, alors que dans la
population générale le type séreux de haut grade est majori-
taire [22] . Les tumeurs germinales ne sont pas concernées.
Le risque de cancer de l’endomètre et de l’ovaire est estimé
respectivement à 35-50 et 10-20 %, entre 30 et 75 ans, pour les por-
teuses de VP MLH1, MSH2 ou MSH6 [19] . Pour PMS2, il est d’environ
13 % et inférieur à 5 % pour le cancer de l’endomètre et de l’ovaire,
respectivement [19, 20] (Fig. 1).
Cancers digestifs hors cancer colorectal
À la connaissance des auteurs, il y a peu de données concernant
la prévalence de MMRd et de syndrome de Lynch dans les cancers
digestifs hauts non sélectionnés. Il existe une étude de qualité sur
les carcinomes du grêle : dans une série de 332 tumeurs, 22,3 %
étaient MMRd, avec une prévalence globale de Lynch de 6,2 % [24] ,
deux fois plus élevée que pour le CCR.
Les estimations de risque cumulé de la PLSD regroupent les can-
cers digestifs hors CCR, plus précisément estomac, intestin grêle,
voies biliaires et pancréas [19] (Fig. 1). Encore une fois, le risque est
supérieur pour MLH1 et MSH2 (10-22 % entre 30 et 75 ans) que
pour MSH6 et PMS2 (3-8 %). Dans une méta-analyse regroupant
neuf études prospectives et 2356 patients sous surveillance endo-
scopique haute, la probabilité d’observer un cancer gastrique ou
duodénal pour chaque endoscopie s’élevait à 0,9 % (intervalle de
confiance à 95 % [IC 95 %] : 0,3-2,1) [25] . Les facteurs prédictifs
indépendants de cancer gastrique sont le sexe masculin, l’âge et
l’antécédent au premier degré de cancer gastrique [26] . À noter que
les cancers gastriques semblent être exclusivement de type intesti-
nal, en l’absence d’évidence pour une association entre les gènes
MMR et les cancers de type diffus (ou à cellules peu cohésives),
et compte tenu du caractère exceptionnel du phénotype MMRd
dans les cancers diffus [27] .
Peu de données sont disponibles spécifiquement pour les can-
cers biliaires et pancréatiques. Seul un odds ratio (OR) pour le
cancer pancréatique est donné dans une étude comparant la pré-
valence de syndrome de Lynch chez des patients avec cancer à des
témoins [28] . Il était estimé à 6,66 (IC 95 % : 4,62-8,17) pour un
porteur de VP MLH1, le surrisque n’étant pas évaluable pour les
autres gènes.

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Immunohistochimie des protéines MMR
Expression conservée Perte de MLH1/PMS2
Recherche
Non évocateur d’un
d’hyperméthylation
Syndrome de Lynch
du promoteur MLH1
Attention : Si CCR < 40 ans
ou antécédents familiaux, Hyperméthylation
d’hyperméthylation
une consultation
d’oncogénétique reste
recommandée
Non évocateur
d’un d’Oncogénétique
Syndrome de
Lynch constitutionnelle
Cancers urothéliaux et de la prostate
Metcalfe et al. ont identifié un phénotype MMRd dans 13/115
(11,5 %) carcinomes urothéliaux hauts (hors carcinomes de la ves-
sie) [29] . Les analyses étaient réalisées dans le cadre du soin sur des
tumeurs tout venant. Six patients (5,2 %) avaient un syndrome de
Lynch après analyses constitutionnelles. Dans une étude incluant,
cette fois aussi, des cancers de la vessie, un syndrome de Lynch
n’était diagnostiqué que chez 9/586 (2 %) patients avec carci-
nome urothélial [30] . Les auteurs ont procédé directement à un
séquençage constitutionnel d’une série de gènes de prédisposition
au cancer, sans recherche de phénotype MMRd. Un aspect frap-
pant dans cet article était le fait que huit/neuf patients avaient un
VP MSH2, observation illustrant un tropisme de ce gène pour les
cancers hors spectre digestif et gynécologique.
Le risque de cancer du bassinet et des uretères variait entre 2
et 19 % dans la PLSD entre les âges de 40 et 75 ans, avec un
risque maximal pour les porteurs de VP MSH2. Les estimations
sont plus difficiles pour le cancer de la vessie, compte tenu des
facteurs de risque confondants (tabac) et des difficultés à prouver,
sur des pièces de résection endoscopique, que le cancer est bien
lié au syndrome (phénotype MMRd).
Le cancer de la prostate est un sujet d’intérêt depuis peu. Dans
IMPACT, une étude prospective portant sur 644 hommes inclus
dans un programme de dépistage, les auteurs ont observé lors du
premier bilan un excès de cancers à risque intermédiaire et à haut
risque parmi les porteurs de VP MSH2 et MSH6 comparé à des
témoins (respectivement 3,8 et 2,2, versus 0 %), avec des cancers
diagnostiqués parfois à la quarantaine [31] .
Autres cancers
D’autres cancers peuvent être associés au syndrome de Lynch
avec, comme pour les cancers urologiques, une prépondérance de
VP MSH2 chez les patients concernés. On retrouve par exemple
un syndrome de Lynch chez 29 % des patients avec adénome
ou carcinome sébacé, des tumeurs dermatologiques rares [32] . Des
associations entre corticosurrénalome, gliome et syndrome de
Lynch sont vraisemblables, avec cependant des séries trop petites
pour estimer la proportion de tumeurs liées au syndrome, ou le
risque cumulé pour des patients avec Lynch avéré [33, 34] .
 Parcours diagnostique
En pratique, on procède d’abord le plus souvent à une recherche
de phénotype MMRd sur la tumeur avant de se lancer dans les
analyses constitutionnelles. L’IHC est la méthode à réaliser en
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Figure 2. Arbre décisionnel. Syndrome de
Lynch, parcours diagnostique. CCR : cancer colo-
rectal ; MMR : mismatch repair.
Perte de MSH6/MSH2
Consultation
d’Oncogénétique pour
analyse constitutionnelle
PAS
Consultation
pour analyse
priorité. Elle permet de déterminer les gènes impliqués dans le
phénotype MMRd. Elle est aussi plus sensible pour les localisations
hors CCR que la recherche de MSI par la méthode Pentaplex® [9, 29] .
Si l’IHC montre une perte d’expression de MLH1 et/ou PMS2,
il s’agit d’abord de rechercher une hyperméthylation du pro-
moteur de MLH1. En l’absence d’hyperméthylation, ou alors
en cas de perte d’expression de MSH2 et/ou MSH6, une ana-
lyse constitutionnelle des gènes MMR est prescrite dans le cadre
d’une consultation d’oncogénétique (Fig. 2). En présence d’une
hyperméthylation, un syndrome de Lynch est improbable. Si le
patient est âgé de moins de 40 ans, s’il a déjà des antécédents
personnels de cancer, ou s’il existe des antécédents familiaux,
il faut néanmoins envisager la possibilité d’une hyperméthy-
lation d’origine constitutionnelle et présenter le cas à l’équipe
d’oncogénétique [35, 36] .
Pour les cancers perdant MLH1-PMS2, l’alternative à
l’hyperméthylation d’emblée est la recherche du variant tumoral
BRAF V600E. Le variant est en effet prédictif d’une hypermé-
thylation. En l’absence du variant, on ne peut cependant rien
conclure.
L’Institut national du cancer (INCa) recommande une
recherche systématique de phénotype MMRd par IHC pour
tous les cancers gastriques, grêles et colorectaux, les cancers de
l’endomètre, les cancers ovariens endométrioïdes et à cellules
claires, les cancers urothéliaux et les tumeurs sébacées, cela dans
le cadre d’une recherche de syndrome de Lynch [37] . Pour les autres
cancers, sont suggestifs principalement le jeune âge au diagnostic
ou les antécédents familiaux.
Une recherche de Lynch est parfois indiquée, même en présence
d’un phénotype tumoral MMR-proficient, compte tenu d’une sen-
sibilité de l’IHC élevée, mais n’atteignant pas 100 % [38] . Ainsi,
tous les cancers du spectre Lynch diagnostiqués avant 40 ans
(hors gliomes) justifient d’une demande d’avis à une équipe
d’oncogénétique. Dans ce cas, les auteurs proposent une consul-
tation en parallèle avec la recherche de phénotype MMRd. Il en
va de même en cas de lourds antécédents familiaux.
Ce chapitre est axé sur l’oncogénétique, plus précisément le
syndrome de Lynch. Il est essentiel de rappeler cependant deux
points :
• il existe d’autres syndromes de prédisposition aux cancers,
qu’ils soient notamment digestifs ou gynécologiques. Dans
ces cas, le phénotype tumoral MMR n’est pas informatif. Par
exemple, un CCR survenant sur un terrain de polypes mul-
tiples justifie une consultation d’oncogénétique d’emblée, dans
l’hypothèse d’une polypose liée à APC ou MUTYH. Il en est de
même pour un cancer gastrique diffus chez un patient de moins
de 50 ans, ou en cas d’antécédents familiaux de cancer gastrique

Décédé accident
28 ans
Cancer du côlon 45 ans
Perte MLH1/PMS2 en IHC
Absence d’hyperméthylation
du promoteur MLH1
12 ans 8 ans
“ Mise au point
Syndrome de Lynch : quand le rechercher ?
• Une recherche de syndrome de Lynch s’impose pour
tout patient avec tumeur du spectre MMRd (perte
d’expression de protéines MMR à l’IHC et/ou instabilité
microsatellite), et sans hyperméthylation du promoteur
MLH1 si la perte d’expression concerne MLH1/PMS2.
• Pour les patients de moins de 40 ans ou ayant des
antécédents évocateurs, l’intérêt d’analyses génétiques
constitutionnelles doit néanmoins être discuté avec une
équipe d’oncogénétique.
• Des phénotypes particuliers, par exemple CCR sur ter-
rain de polypose, cancer gastrique diffus, sont suggestifs
d’autres syndromes de prédisposition au cancer.
diffus ou de cancer lobulaire du sein, situations qui font évo-
quer une prédisposition de type CDH1 (cancer gastrique diffus
héréditaire) ;
• les indications à une recherche de phénotype MMRd sont de
plus en plus souvent thérapeutiques, dans l’optique d’un trai-
tement par immunothérapie, et donc indépendamment de la
recherche d’un syndrome de Lynch.
Consultation d’oncogénétique
Lors de la première consultation d’oncogénétique, le médecin
généticien ou le conseiller en génétique reprend les antécédents
médicaux du patient, notamment la localisation du cancer, l’âge
au diagnostic et les résultats des analyses anatomopathologique et
moléculaire. Un arbre généalogique est dessiné : tous les membres
de la famille sont représentés, avec leurs éventuels antécédents de
cancer (Fig. 3).
L’analyse génétique comprend les gènes MMR, mais également
d’autres gènes de prédisposition aux cancers digestifs inclus dans
un même panel. Le patient est informé qu’il est possible de trouver
un VP hors gènes MMR.
Si le patient souhaite faire le test génétique, il signe un consen-
tement libre et éclairé. L’analyse génétique est réalisée par le
laboratoire via un prélèvement sanguin ou salivaire.
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Syndrome de Lynch  9-068-A-14
Figure 3. Syndrome de Lynch,
exemple d’arbre généalogique.
IHC : immunohistochimie.
Cancer endomètre
62 ans
Le patient est revu quelques mois plus tard pour le rendu et
l’interprétation des résultats. En cas de VP dans un des gènes MMR,
le diagnostic de syndrome de Lynch est posé. Une prise en charge
adaptée est alors mise en place, avec propositions de dépistage,
voire de chirurgie prophylactique (par exemple, hystérectomie-
annexectomie, cf. infra). Le patient doit aussi prévenir sa famille,
il s’agit là d’une obligation légale. Il informe en premier lieu ses
enfants majeurs, ses frères et sœurs et ses parents. La transmission
du variant est autosomique dominante, c’est-à-dire qu’un patient
porteur a un risque sur deux de transmettre l’anomalie génétique
à chacun de ses enfants, garçon ou fille. De manière plus générale,
chaque apparenté au premier degré a 50 % de risque d’être porteur
du VP.
La démarche de test génétique chez des personnes indemnes
de cancer à la recherche d’un VP familial est appelée dépistage
présymptomatique (DPS). Le DPS se déroule en deux parties : une
consultation de conseil génétique permettant d’aborder le risque
de transmission et la surveillance à adopter en fonction du résul-
tat, puis une consultation avec le psychologue afin d’anticiper
l’éventuel impact psychologique du test pour le patient et dans
sa famille. L’analyse génétique se fait sur deux prélèvements indé-
pendants et le résultat est rendu quelques semaines plus tard.
Analyse génétique constitutionnelle
En pratique, même si le tableau clinique oriente vers un
syndrome de Lynch, l’analyse constitutionnelle est plus large
puisqu’elle inclut toute une série de gènes impliqués dans les
cancers du tube digestif, et pas seulement les gènes MMR : APC,
BMPR1A, CDH1, EPCAM, MLH1, MSH2, MSH6, MUTYH, PMS2,
POLD1, POLE, PTEN, SMAD4 et STK11. On parle d’une analyse
d’un panel de gènes de prédisposition au cancer, devenue pra-
tique de routine grâce au développement du séquençage à haut
débit. L’analyse en panel permet de séquencer plusieurs gènes à la
fois avec une grande profondeur de lecture.
Pour rappel, on rencontre des patients avec un cancer MMRd,
sans hyperméthylation du promoteur MLH1 et sans VP des gènes
MMR au niveau constitutionnel. Le laboratoire d’oncogénétique
doit, dans ce contexte, pouvoir réaliser un séquençage tumoral.
Dans la majorité des cas, en effet, ce sont deux événements géné-
tiques purement tumoraux qui sont responsables du phénotype
MMRd. Un diagnostic de Lynch ne doit alors pas être retenu, et
la surveillance du patient et de ses proches définie au cas par cas.
Le cas très particulier d’un phénotype MMRd qui resterait
inexpliqué après séquençage constitutionnel et tumoral doit être
discuté en réunion de concertation pluridisciplinaire (RCP) à
5
9-068-A-14  Syndrome de Lynch

Estomac-duodénum
- EOGD tous les 4 ans dès
30-40 ans a

Intestin grêle
- NFS et dosage ferritine
1 fois/an dès 40 ans
- Imagerie si antécédents
familiaux

Côlon
- Coloscopie tous les 2 ans
dès 20-30 ans a

Endomètre et ovaires Pancréas

- Échographie pelvienne avec Si antécédents familiaux
biopsie endomètre 1 fois/an - Échoendoscopie, IRM dès
dès 30-35 ans 50 ans
- Hystérectomie totale 40-50
ans a Voies urinaires b
- Cytologie urinaire annuelle
dès 40 ans
- Discussion imagerie si
antécédents familiaux ou
Lynch associé à MSH2
Peau
Lynch associé à MSH2
uniquement
- Suivi dermatologique
annuel ou biennal
Figure 4. Dépistage et prévention du cancer dans le syndrome de Lynch. EOGD : endoscopie œso-gastro-duodénale ; NFS : numération formule sanguine ;
IRM : imagerie par résonance magnétique.
a L’âge recommandé varie en fonction du gène avec, par exemple, un âge toujours plus tardif pour PMS2 (cf. texte).
b Cancers urothéliaux : pratiques locales (Île-de-France) ou nationales, mais absence d’évidence pour un dépistage.

l’initiative de l’oncogénétique. En cas de contexte très évocateur,
il faut envisager la possibilité d’un VP constitutionnel non iden-
tifiable par les techniques à disposition.
 Dépistage du cancer chez
les patients avec syndrome
de Lynch
La Figure 4 résume dans ses grandes lignes les modalités de
dépistage des cancers dans le syndrome de Lynch.
Dépistage cancers digestifs
Cancer colorectal
La surveillance colorectale endoscopique est au cœur de la
prévention des cancers gastro-intestinaux chez les patients avec
syndrome de Lynch.
Dans le syndrome de Lynch, la coloscopie a un impact sur la
survie, car elle permet de détecter les lésions à des stades pré-
coces (polypes adénomateux) [39, 40] . Elle doit être réalisée tous les
2 ans, avec un temps de descente de plus de 15 minutes. Selon les
recommandations du réseau de suivi d’Île-de-France, les colosco-
pies doivent débuter à 20-25 ans pour les porteurs de VP MLH1 et
MSH2, et à 30 ans pour les porteurs MSH6 et PMS2 avec possibilité
de coloscopie initiale à 25 ans (Fig. 4).
La coloration à l’indigo carmin, longtemps utilisée en France,
n’apporte pas de bénéfice par rapport à une coloscopie haute défi-
nition en lumière blanche [41, 42] .
Pourtant, et malgré un suivi régulier, l’incidence cumulée de
cancers coliques reste élevée dans le syndrome de Lynch. Elle est,
par exemple, de l’ordre de 50 % chez les porteurs VP MLH1 et
MSH2, avec cependant des cancers diagnostiqués vraisemblable-
ment à des stades précoces [19] .
Différentes hypothèses pourraient expliquer ce risque persistant
de CCR chez des patients bien suivis :
• une séquence adénome-carcinome plus rapide que dans les CCR
non Lynch, avec des CCR pouvant apparaître entre deux colo-
scopies normales [43] ;
• des CCR qui ne passent pas par la phase de polype adé-
nomateux, mais apparaissent plutôt à partir de cryptes
MMR-déficientes avec altérations génétiques somatiques des
gènes TP53 et CTNNB1 [44] .
Le tabac, l’obésité et la sédentarité favorisent la survenue
d’adénomes et de cancers coliques également chez les porteurs
d’un syndrome de Lynch [45, 46] . Agir sur ces facteurs environne-
mentaux est nécessaire.
Autres cancers de la sphère digestive
La surveillance des autres organes digestifs est moins consen-
suelle. Elle repose sur des avis d’experts car les niveaux de risque
sont moins bien établis.
Pour l’estomac, une endoscopie œso-gastro-duodénale (EOGD)
est proposée dès 30 (MLH1, MSH2) ou 40 ans (MSH6, PMS2) selon
le gène, et tous les 4 ans (Fig. 4). Le rythme peut être intensi-
fié si les constatations endoscopiques le justifient (par exemple
adénome, carcinome) ou en cas d’antécédents familiaux de can-
cer gastrique. Des biopsies à la recherche d’Helicobacter pylori sont
recommandées, avec traitement si biopsies positives, compte tenu
de l’augmentation de risque de cancer associée à la bactérie. Une
EOGD de base systématique à 25 ans doit être discutée, spécifi-
quement pour la recherche d’Helicobacter, avec éradication le cas
échéant.
Il n’existe pas de surveillance systématique du grêle. Un dépis-
tage par entéro-imagerie par résonance magnétique (IRM) ou
vidéocapsule doit être discuté chez les porteurs d’un VP MLH1
ou MSH2 avec antécédent familial. À savoir que la majorité de
ces cancers se développent sur le duodénum proximal et sont
donc accessibles à une endoscopie haute [47] . La pratique en France
veut aussi que l’on réalise annuellement une numération formule
sanguine (NFS) et un dosage de la ferritine.
Un dépistage du cancer pancréatique est proposé en cas
d’antécédent familial au premier ou deuxième degré. La sur-
veillance débute vers l’âge de 50 ans. Le dépistage consiste en une

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mesure de la glycémie et une alternance entre IRM pancréatique et
échoendoscopie, l’objectif étant de réaliser un examen d’imagerie
une fois par an.
Dépistage et prévention
des cancers gynécologiques
Une prise en charge dédiée auprès d’un gynécologue familier
du syndrome et recommandée. Il s’agit de discuter des autres fac-
teurs associés aux cancers de l’endomètre (par exemple obésité)
et de l’ovaire, d’informer sur les symptômes ou signes cliniques
suggestifs, et de mettre en place les stratégies de dépistage et de
prévention.
En France, un dépistage annuel du cancer de l’endomètre par
échographie pelvienne par voie transvaginale couplée à une biop-
sie endométriale à la pipelle de Cornier est préconisé dès l’âge de
35 ans. Il faut noter un niveau de preuves bas pour ces mesures de
dépistage. Par ailleurs, les biopsies endométriales sont invasives et
jugées douloureuses pour 30-40 % des femmes [48] . De nouvelles
méthodes par prélèvement mini-invasif (comme les autoprélève-
ments vaginaux) sont à l’étude [49] . Il n’existe pas, à ce jour, d’outil
performant de dépistage du cancer de l’ovaire.
La prévention consiste en une hystérectomie totale avec
annexectomie bilatérale prophylactique, à partir de 40 ans et une
fois le projet parental accompli [50] . L’incidence cumulée de can-
cer gynécologique étant variable en fonction du gène MMR, la
chirurgie peut être différée pour les porteuses d’un VP PMS2. Afin
de pallier les effets délétères de l’annexectomie sur les plans osseux
et cardiovasculaire, un traitement hormonal substitutif par estro-
gènes naturels est recommandé jusqu’à l’âge physiologique de la
ménopause (51 ans).
La contraception estroprogestative est un autre moyen de pré-
vention, à envisager en amont de l’hystéro-annexectomie. Elle
entraîne, en effet, une réduction significative du risque de can-
cer de l’endomètre et de l’ovaire dans la population générale (de
l’ordre de 30 à 50 %), avec un effet proportionnel à la durée. Il en
est de même pour les contraceptions par progestatifs, en particu-
lier pour les systèmes intra-utérins au lévonorgestrel, cela du fait
de leur action antiproliférative sur l’endomètre [51, 52] .
Dépistage des cancers dans le syndrome de Lynch : chronolo-
gie des examens essentiels et à proposer systématiquement. L’âge
de début de la surveillance varie en fonction du gène impliqué,
et parfois des antécédents familiaux. Un dépistage plus large est
proposé en routine, mais avec une évidence ou présomption de
bénéfice moindre (Fig. 4) :
• 20-30 ans : coloscopie ;
• 35 ans : échographie endovaginale et, dans la mesure du pos-
sible, biopsie de l’endomètre ;
• 30-40 ans : EOGD.
Cancers urothéliaux et de la prostate
Il n’existe pas de dépistage reconnu des carcinomes urothéliaux,
en l’absence d’évidence pour un bénéfice. La cytologie urinaire
continue d’être proposée, mais sans évidence scientifique. Une
étude danoise estimait, par exemple, que sa sensibilité n’était que
de 29 %, elle était associée à un grand nombre de faux positifs [53] .
La question de l’intérêt d’examens radiolologiques de dépistage
de type échographie, uroscanner ou IRM devrait être explorée
dans le cadre d’études prospectives, plus particulièrement chez
les porteurs de VP MSH2.
Concernant la prostate, sur la base des conclusions de l’étude
IMPACT, un dépistage par dosage annuel paraît indiqué chez les
porteurs de VP MSH2 et MSH6 dès 40-45 ans, avec une limite supé-
rieure abaissée à 3 ng/ml [31] . Cette proposition de dépistage est à
revoir en fonction de l’évolution des connaissances.
Autres cancers
Un suivi dermatologique est indiqué chez les porteurs de VP
MSH2 compte tenu du risque de tumeurs sébacées et du carac-
tère non invasif de la surveillance. Il n’existe ni données, ni
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Syndrome de Lynch  9-068-A-14
recommandations concernant un éventuel dépistage des cortico-
surrénalomes ou des gliomes.
 Perspectives futures
et conclusion
La recherche systématique de phénotype MMRd semble être
entrée dans les mœurs, du moins pour les cancers majeurs du
syndrome de Lynch, CCR et cancer de l’endomètre. L’analyse
constitutionnelle au décours permet de poser un diagnostic géné-
tique chez tous les patients concernés. Dans le domaine du
diagnostic, d’énormes progrès ont été ainsi faits ces dernières
années. Quant au futur, c’est dans la prévention et le dépistage
du cancer chez les patients Lynch que les perspectives sont le plus
prometteuses :
• prévention par immunothérapie, traitement à l’efficacité spec-
taculaire par exemple dans les CCR MMRd [54] ;
• dépistage non invasif, par exemple du cancer de l’endomètre,
pour épargner aux femmes les biopsies souvent doulou-
reuses [55] .
Aujourd’hui plus que jamais, le diagnostic et la prise en charge
du syndrome de Lynch nécessitent une approche pluridiscipli-
naire impliquant oncologues, gastroentérologues, gynécologues
anatomopathologistes et oncogénéticiens. À nous de favoriser
un dialogue permanent entre spécialités pour nos patients et,
dans cette discipline si particulière qu’est la génétique, pour leurs
familles.
Déclaration de liens d’intérêts : P.-R. Benusiglio a reçu des honoraires des
sociétés pharmaceutiques suivantes : AstraZeneca, BMS, MSD.
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P.-R. Benusiglio (patrick.benusiglio@aphp.fr).

Département de génétique médicale, Institut universitaire de cancérologie, Hôpital Pitié-Salpêtrière, AP–HP, Sorbonne Université, 47-83 boulevard de l’Hôpital,
75013 Paris, France.
Sorbonne Université, Inserm, Unité mixte de recherche scientifique 938 et SIRIC CURAMUS, Centre de recherche Saint-Antoine (CRSA), Équipe instabilité des
microsatellites et cancer, Équipe labellisée par la Ligue nationale contre le cancer, 184 rue du Faubourg-Saint-Antoine, 75012 Paris, France.
Service de chirurgie digestive, Hôpital Saint-Antoine, AP–HP, Sorbonne Université, 184 rue du Faubourg-Saint-Antoine, 75012 Paris, France.
C. Desseignés.
Département de génétique médicale, Institut universitaire de cancérologie, Hôpital Pitié-Salpêtrière, AP–HP, Sorbonne Université, 47-83 boulevard de l’Hôpital,
75013 Paris, France.
A. Dardenne.
Service de chirurgie digestive, Hôpital Saint-Antoine, AP–HP, Sorbonne Université, 184 rue du Faubourg-Saint-Antoine, 75012 Paris, France.
C. Evrevin.
Département de génétique médicale, Institut universitaire de cancérologie, Hôpital Pitié-Salpêtrière, AP–HP, Sorbonne Université, 47-83 boulevard de l’Hôpital,
75013 Paris, France.
R. Vibert.
Département de médecine génomique des tumeurs et cancers, Hôpital européen Georges Pompidou, AP–HP, Université Paris Cité, 20 rue Leblanc, 75015
Paris, France.

Toute référence à cet article doit porter la mention : Benusiglio PR, Desseignés C, Dardenne A, Evrevin C, Vibert R. Syndrome de Lynch. EMC - Gastro-
entérologie 2024;41(1):1-9 [Article 9-068-A-14].

EMC - Gastro-entérologie 9

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