¶ 7-106-A-12

Cancer du pancréas exocrine : clinique,

bilan diagnostique et préthérapeutique
C. Buffet

Le cancer du pancréas représente la cinquième cause de décès par cancer. Plus de 80 % des cancers du
pancréas ne peuvent pas bénéficier d’une chirurgie curatrice au moment du diagnostic. Les facteurs de
risque sont l’âge, le tabac, l’obésité. Le diabète de type 2 est fréquent, diabète nouvellement
diagnostiqué. Cependant, cette association n’a pas d’impact en termes de diagnostic précoce. La
prédisposition génétique inclut le cancer du pancréas familial, certains syndromes associés à un risque
augmenté de cancer du pancréas et la pancréatite héréditaire. L’ictère est souvent révélateur avec
douleurs abdominales, anorexie et amaigrissement. Les thromboses veineuses sont fréquentes dans les
formes évoluées et les accidents thromboemboliques une cause de mort précoce. L’examen
tomodensitométrique multibarrettes et l’échoendoscopie sont les examens pivots pour le diagnostic et le
staging du cancer du pancréas. L’examen tomodensitométrique est essentiel pour le diagnostic, établir le
stade et la résécabilité du cancer du pancréas. L’échoendoscopie est essentielle dans le cas des petites
tumeurs et permet une confirmation histologique par la biopsie échoguidée. La cholangio-
pancréatographie rétrograde endoscopique supplantée par les techniques non invasives pour le
diagnostic a un rôle uniquement thérapeutique palliatif. Un cancer du pancréas potentiellement
résécable doit être non métastasé. L’envahissement artériel est une contre-indication à la résection. En
cas d’envahissement veineux, la résection est possible ; il faut cependant distinguer l’accolement de
l’envahissement endoluminal.
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Mots clés : Pancréas ; Adénocarcinome ; Cancer du pancréas ; Antigène CA 19-9

Plan ■ Introduction
¶ Introduction 1 Nous traitons uniquement les adénocarcinomes du pancréas,
tumeurs les plus fréquentes, excluant les ampullomes, les
¶ Épidémiologie 1
tumeurs endocrines et les cystadénocarcinomes.
¶ Physiopathologie 2
¶ Facteurs de risque 2
Tabac
Facteurs de risque environnementaux autres que le tabac
2
2
■ Épidémiologie
Toxiques 2 Le cancer du pancréas représente la cinquième cause de décès
Obésité 2 par cancer dans les pays occidentaux. Son incidence est de neuf
Diabète 2 à dix cas pour 100 000 habitants. Il représente 8 % des cancers
Prédisposition génétique au cancer 3 digestifs. En France, il y a 4 900 nouveaux cas par an. Il est plus
¶ Pronostic 4 fréquent aux États-Unis, en Europe et en Australie que dans les
¶ Modes de révélation 4 pays asiatiques et africains. Il survient à un âge moyen de
Modes habituels 4 69 ans chez les hommes et de 72 ans chez les femmes. Il est
Autres modes de révélation 4 rare avant 50 ans (8 % des cas). Dans les pays du nord de
l’Europe, l’incidence et le taux de mortalité sont en discrète
¶ Bilan préthérapeutique 5
diminution chez les hommes et stables chez les femmes [1].
Clinique 5
Dans l’Arkansas, des résultats voisins concernant l’évolution de
Biologie 5
la mortalité entre 1969 et 2002 sont observés : diminution chez
Imagerie 5
les sujets jeunes et de moins de 60 ans ainsi que chez les
Stratégie 7
hommes, mais augmentation chez les personnes de plus de
¶ Classification Tumor Nodes Metastases 8 60 ans et chez les femmes [2]. Cependant, même dans les pays
¶ Critères d’opérabilité et de résécabilité 8 nordiques qui ont une longue tradition de registres de cancers,
Contre-indications opératoires 8 l’estimation précise est difficile car la certitude histologique
Bilan de résécabilité 8 n’est pas toujours obtenue, le pancréas étant un organe difficile
Examen histologique de la pièce de résection 8 à biopsier. De plus, au cours des dernières décennies, le nombre
d’autopsies a beaucoup diminué.

Hépatologie 1
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 7-106-A-12 ¶ Cancer du pancréas exocrine : clinique, bilan diagnostique et préthérapeutique
■ Physiopathologie
Certaines altérations génétiques du cancer du pancréas sont
bien caractérisées. Ainsi, la progression vers le cancer invasif se
fait à partir de néoplasies pancréatiques épithéliales (en anglais
pancreatic intraepithelial neoplasia : PanIN). Les lésions les plus
précoces (PanIN-1 A et 1 B) sont caractérisées par l’allongement
des cellules ductulaires avec une production de mucine en
abondance puis la survenue d’anomalies nucléaires modérées
(PanIN-2) et plus sévères avec des mitoses anormales caractéri-
sant le carcinome in situ (PanIN-3) [3].
Au fur et à mesure que les atypies progressent, la fréquence
des altérations génétiques augmente [4].
L’activation de l’oncogène K-ras est l’anomalie la plus précoce
et la plus fréquemment constatée. Une mutation au niveau du
codon 12 de l’oncogène K-ras est observée dans 40 % des
lésions prémalignes et est présente dans 90 % des cancers du
pancréas.
Les gènes suppresseurs de tumeur les plus fréquemment
concernés sont le gène p 16 (27 à 98 %), le gène p 53 (40 à
75 %) et le gène MADH 4 (55 %).
Le gène p 53 est muté dans plus de 50 % des adénocarcino-
mes du pancréas.
Par ailleurs, les cellules tumorales développent de multiples
stratégies contre l’apoptose [5].
■ Facteurs de risque
Les facteurs de risque du pancréas sont, soit mal connus, soit
ne rendent compte que d’une faible proportion des cancers du
pancréas. Les facteurs de risque indiscutables sont l’âge avancé,
une histoire familiale de cancer du pancréas et le tabagisme.
Tabac
Le tabac est retrouvé dans pratiquement toutes les études
comme facteur favorisant le cancer du pancréas avec un risque
relatif de 2,2. Il existe une relation dose-effet et le risque relatif
est multiplié par 5 lorsque la consommation de cigarettes est
supérieure à 30/j. Dans les formes sporadiques, le risque
augmente également avec le nombre de cigarettes et la durée de
la consommation [6-8] . Le risque chez les anciens fumeurs
retombe à celui du risque des non-fumeurs après 15 ans d’arrêt
du tabagisme. Environ 30 % des cancers sont liés au taba-
gisme [6]. Le sur-risque est particulièrement net dans les formes
héréditaires.
Facteurs de risque environnementaux autres
que le tabac
Le cancer du pancréas étant un des cancers les plus péjoratifs,
une prévention primaire eut été utile pour diminuer la mortalité
liée à ce cancer. Les résultats des études sont décevants. L’effet
protecteur de la consommation de thé et l’effet néfaste de la
consommation de café ou d’alcool ont été suggérés par des
études anciennes. En fait, l’étude sur une large cohorte de plus
de 100 000 participants [9] n’a montré aucun effet significatif du
thé et du café. L’alcool n’a pas non plus de rôle favorisant dans
la plupart des études.
Toxiques
Certains toxiques industriels ont été incriminés tels les
insecticides organochlorés et les hydrocarbures aromatiques
polycycliques. Ces résultats n’ont été ni infirmés, ni non plus
confirmés.
Obésité
L’obésité est un facteur de risque d’un grand nombre de
cancers et du cancer du pancréas en particulier. Ainsi, parmi
une cohorte de 1,2 million de femmes âgées entre 50 et 64 ans
et suivies pendant plusieurs années, le risque relatif de cancer
2 Hépatologie
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du pancréas après ajustement sur l’âge, l’origine géographique,
le statut socioéconomique, l’âge à la première grossesse, le
nombre d’enfants, le tabac, la consommation d’alcool, l’activité
physique, le statut hormonal et le traitement substitutif, est lié
à l’indice de masse corporelle (risque relatif : 1,24 ; intervalle de
confiance [IC] : 1,03-1,48) [10]. De même, le risque de mortalité
par cancer du pancréas dans cette même cohorte est de
1,21 (IC : 1,04-1,41). Une étude récente [11] trouve une associa-
tion entre l’augmentation de l’indice de masse corporelle et le
cancer du pancréas chez les femmes mais pas chez les hommes.
La proportion de cancers du pancréas attribuables à l’obésité est
de 14 %.
Diabète
Au moment du diagnostic de cancer pancréatique, entre 40 et
60 % des malades ont un diabète. De nombreuses études
épidémiologiques ont décrit une association entre diabète et
cancer. Ainsi, une méta-analyse [12] a mis en évidence un risque
relatif de cancer chez les diabétiques de type 2 multiplié par
2 environ par rapport aux non-diabétiques. Une étude prospec-
tive cas-témoin de grande ampleur portant sur 808 malades
atteints d’adénocarcinome du pancréas appariés avec 808 té-
moins sains a également trouvé que le diabète est un facteur de
risque de cancer pancréatique (risque relatif de 2,6 [1,9-
3,4]) [13]. Cependant, la majorité étant des diabètes de type 2, il
n’est pas possible d’exclure l’hypothèse que le risque élevé passe
par le biais de l’obésité.
Le diabète est probablement plus la conséquence de la
tumeur que sa cause. Si on exclut les cas de diabète diagnosti-
qué 1 à 5 ans avant le diagnostic de cancer, on ne trouve plus
de relation entre diabète et cancer. Il existe une forte association
entre un diabète récent et le cancer. La prévalence du diabète en
cas de cancer est significativement plus élevée (40,2 %) par
rapport à des contrôles (19,2 %) [14]. Mais surtout il s’agit plus
souvent d’un diabète nouvellement diagnostiqué, moins de
24 mois avant le diagnostic du cancer (respectivement 52,3 %
et 23,6 %).
Dans une autre étude rapportée récemment, la majorité des
diabètes survenant chez des patients atteints de cancers du
pancréas ont été diagnostiqués il y a moins de 2 ans [15].
La prévalence du diabète dans le cancer du pancréas est
élevée mais ne peut avoir de rentabilité en termes de dépistage
dans cette population.
Le dépistage du cancer chez des patients diabétiques sans
facteur de risque, c’est-à-dire en cas de diabète tardif, en
l’absence de surpoids ou d’antécédent familial de diabète est-il
coût-efficace ? En fait, avant les premières manifestations du
cancer du pancréas, le profil clinique des malades ayant un
cancer du pancréas et un diabète n’est pas différent de celui des
diabétiques de type 2 [15]. Seuls 1 % des diabétiques nouvelle-
ment diagnostiqués de plus de 50 ans développent un cancer du
pancréas dans les 3 ans [16]. Le dépistage dans cette population
est donc non coût-efficace. Si, parmi les patients ayant un
diabète d’apparition récente et ayant en plus du diabète des
symptômes d’alerte (douleurs abdominales, amaigrissement,
ictère, élévation de l’antigène CA 19-9), on recherche un cancer
du pancréas, alors dans ce cas, on diagnostique 5,2 à 13,6 % de
cancers, mais le taux de résécabilité est faible [17, 18].
La physiopathologie du diabète nouvellement diagnostiqué
au cours du cancer du pancréas est mal connue. Une des
explications pourrait être la destruction de la glande pancréati-
que par la tumeur ou la conséquence de la pancréatite chroni-
que obstructive souvent associée au cancer. Les résultats de
l’étude de Pannala et al. [15] ne sont pas en faveur de cette
hypothèse car la prévalence du diabète chez les malades atteints
de cancer n’est pas modifiée par l’importance de la tumeur ou
sa localisation. Une autre hypothèse serait que le diabète
pourrait être la conséquence de produits de sécrétion par la
tumeur. La régression du diabète dans presque 60 % des cas
après chirurgie d’exérèse de la tumeur est en faveur de cette
hypothèse [15].
 Cancer du pancréas exocrine : clinique, bilan diagnostique et préthérapeutique ¶ 7-106-A-12
Prédisposition génétique au cancer
Trois situations génétiques prédisposent au risque de cancer
du pancréas.
Cancer du pancréas familial [19-21]
Son existence est soupçonnée depuis plusieurs années ; la
connaissance de son épidémiologie a fait des progrès
récemment [22-24]. Il est défini par la présence d’au moins deux
ou trois cas de cancer du pancréas chez les membres de la
famille au premier ou au second degré. Il n’y a pas de pancréa-
tite chronique sous-jacente et pas d’autre cancer associé. Dans
les études rétrospectives, sa fréquence, parmi tous les cas de
cancer du pancréas, varie de 1 à 8 %. Le risque de cancer du
pancréas est augmenté en cas d’antécédent familial par rapport
à la population générale. Ainsi, le risque relatif de cancer du
pancréas est de 32 lorsque trois membres de la famille au
premier degré sont atteints de cancer du pancréas. Le risque
relatif est de 6,4 et de 4,6 lorsque respectivement deux membres
ou un membre de la famille au premier degré sont atteints d’un
cancer du pancréas. Une cohorte prospective a trouvé que 16 %
des malades avec un cancer du pancréas avaient au moins un
membre de la famille (au premier, deuxième ou troisième degré)
atteint d’un cancer du pancréas et que 4 % avaient deux
membres de la famille atteints, sans qu’un gène soit identifié.
Cependant, tout récemment des mutations du gène palladin
ont été identifiées [25]. Ce gène code une protéine qui est un
composant du réseau d’actine du cytosquelette. Le gène palladin
est surexprimé dans ces cancers en faveur de son rôle en tant
que proto-oncogène [26]. Il est surexprimé dans les tumeurs et
dans les tissus adjacents. Cette découverte est importante mais
jusqu’à présent ce gène n’a été mis en évidence que dans une
seule famille atteinte de cancer pancréatique familial sur
plusieurs générations et n’a pas été retrouvé dans d’autres cas de
cancers pancréatiques familiaux. La transmission est autosomale
dominante [27]. L’âge auquel survient le cancer est, en principe,
jeune ; mais dans certaines séries, l’âge de survenue des cas de
cancers familiaux n’est pas spécialement plus précoce que celui
des cas sporadiques. En fait, il existe une anticipation généra-
tionnelle. Cela signifie que pour la génération la plus récente,
l’âge de décès par cancer du pancréas survient à un âge plus
jeune que pour les générations les plus anciennes. Ainsi, dans
une vaste étude portant sur 106 familles, l’âge de décès par
cancer du pancréas chez les grands-parents, les parents et les
enfants est respectivement de 70, 64 et 49 ans [28] . Cette
anticipation peut être due à des facteurs environnementaux
mais la consommation de tabac n’est pas le facteur responsable
car les générations les plus récentes fument moins que les
anciennes. Les résultats de cette étude ont des conséquences
pratiques concernant l’âge à partir duquel il faut commencer le
dépistage. La difficulté est d’affirmer le diagnostic de cancer du
pancréas dans la famille. Ainsi, dans la série de McFaul et al. [28],
la confirmation histologique n’a été obtenue que pour 22 %
(57 des 264 patients ayant un cancer pancréatique familial).
Une association familiale existe entre l’augmentation bénigne
des enzymes pancréatiques décrite par Gullo et le cancer du
pancréas [29].
Une consultation d’oncogénétique est souhaitable dans les
familles atteintes de cancer pancréatique familial. Le recueil des
données doit comporter une vérification des faits signalés par
les malades auprès des médecins et obtenir les comptes-rendus
chirurgicaux et anatomopathologiques. Une question non
résolue est la méthode de dépistage ainsi que la fréquence et le
rythme des examens. L’échoendoscopie est probablement
l’examen le plus sensible à programmer à partir de 45 ans ou
15 ans avant l’âge de survenue chez le cas index à répéter à un
intervalle de 1 à 3 ans.
Plusieurs centres proposent des programmes de sur-
veillance [21]. Le début du dépistage est réalisé à 40 ans pour
certains, pour d’autres 5 ou 10 ans avant l’âge de survenue chez
le plus jeune de la famille et pas après 50 ans.
Les examens de dépistage comportent souvent un examen
tomodensitométrique associé à une échoendoscopie. Si celle-ci
est anormale ou s’il existe des symptômes anormaux et dans
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tous les cas pour certains, une opacification rétrograde du canal
de Wirsung est programmée avec aspiration du liquide pancréa-
tique et recherche des mutations K-ras. Certains y adjoignent le
dosage dans le sérum des marqueurs tumoraux, antigène
carcinoembryonnaire (ACE) et antigène CA 19-9, la recherche
des mutations BRCA2, et selon le profil des familles, d’autres
mutations. Le rythme de répétition des examens varie.
Si l’échoendoscopie est normale, elle est répétée
annuellement.
Si une opacification rétrograde du canal de Wirsung a été
faite après un doute à l’échoendoscopie, celle-ci est répétée dans
un délai de 3 à 12 mois.
D’autres modulent la répétition des examens selon la pré-
sence ou l’absence de la mutation K-ras.
S’il existe des mutations K-ras, l’échoendoscopie et l’opacifi-
cation rétrograde du canal de Wirsung sont répétées tous les
ans.
En l’absence de mutations K-ras, ces examens sont répétés
tous les 3 ans. Des recommandations consensuelles sont en
cours d’élaboration.
Pancréatite héréditaire
Il s’agit d’une affection rare caractérisée par des poussées de
pancréatite aiguë débutant dans l’enfance. La moitié des
patients développent une pancréatite chronique. Ces patients
ont un risque de cancer de 40 %, le cancer pouvant survenir
30 ans, voire plus après la pancréatite. À 50 et 75 ans, le risque
cumulatif de cancer est de 11 et 49 % chez les hommes et de
8 et 55 % chez les femmes [30]. La pancréatite héréditaire est due
à des mutations au niveau du gène du trypsinogène cationique
(PRSS1). Environ 25 mutations sont connues à ce jour. Les deux
mutations les plus fréquentes, R122H et N29I, rendent compte
de 70 % des cas. L’identification d’une mutation dans une
famille incite à rechercher des signes en faveur du cancer et à
s’abstenir de fumer, le tabac augmentant significativement le
risque de cancer. Le cancer survient 20 ans plus tôt chez les
fumeurs que chez les non-fumeurs [31].
Syndromes associés au cancer du pancréas
La troisième situation qui prédispose au risque de cancer est
un ensemble de plusieurs syndromes associés à un risque
augmenté de cancer du pancréas [32, 33] :
• au cours du syndrome de Peutz-Jeghers caractérisé par des
polypes gastro-intestinaux de type hamartome et des lésions
pigmentées cutanéomuqueuses, le risque relatif de cancer du
pancréas est de 132 ;
• au cours du mélanome familial multiple atypique (familial
atypical multiple mole melanoma), affection au cours de
laquelle il existe un risque de mélanome malin, le cancer du
pancréas est le second cancer rapporté.
Le cancer du pancréas s’observe aussi dans certaines familles
atteintes de cancer du sein avec des mutations de BRCA2. À
l’âge de 70 ans, le risque de cancer du pancréas est de 7 % (il
atteint 85 % pour le cancer du sein) (Tableau 1) [34].
Pancréatite chronique
Il existe un risque de dégénérescence difficile à estimer car le
cancer peut, au moment du diagnostic, simuler une pancréatite
chronique. De plus, histologiquement, il existe souvent en
amont du cancer des signes histologiques de pancréatite. Malgré
ces réserves, plusieurs études ont estimé le risque de survenue
d’un cancer chez des malades atteints de pancréatite chronique.
Dans une étude portant sur 2 000 patients venant de six pays
différents, le risque relatif de cancer a été estimé après une
surveillance de 5 ans [35]. Dans la plupart des études, le risque
est 4 fois plus élevé que chez les patients n’ayant pas de
pancréatite chronique [36, 37] . Une autre étude [38] trouve
également un risque très élevé multiplié par 19.
Lésions précancéreuses
Les cystadénomes mucineux et les tumeurs intracanalaires
mucineuses et papillaires du pancréas (TIPMP) sont à risque de
dégénérer.
3
 7-106-A-12 ¶ Cancer du pancréas exocrine : clinique, bilan diagnostique et préthérapeutique

Tableau 1. d’envahissement ganglionnaire, survie à 5 ans respectivement

Syndromes ou maladies associés au cancer du pancréas (d’après [34]).
de 36 et 14 % en l’absence ou en présence de ganglions
Syndrome Défaut génétique
envahis [45]. Sont de pronostic défavorable, outre l’envahisse-
ment ganglionnaire, la positivité des marges de résection, le
Pancréatite héréditaire Gène du trypsinogène cationique caractère indifférencié de la tumeur et une taille supérieure à
Syndrome de Peutz-Jeghers Gène suppresseur de 2 cm [46].
tumeur STK11/LKB1
Mélanome multiple familial Gène suppresseur de tumeur
atypique CDKN2A/p 16 ■ Modes de révélation
Mucoviscidose Gène CFTR : cystic fibrosis
Les cancers du pancréas sont souvent découverts à un stade
transmembrane regulator
évolué. Dans 50 % des cas, ils sont diagnostiqués au stade
Cancer familial de l’ovaire et du BRCA2 et BRCA1
métastatique et dans 35 % à un stade localement avancé.
sein
Cancer colorectal familial non lié Gènes de réparation de l’ADN :
à une polypose MLH1, MSH2, PMS1, PMS2 Modes habituels
Ataxie télangiectasique Gène ATM : ataxia telangiectasia
Dans les cancers de la tête du pancréas
mutated
Syndrome de Li-Fraumeni Gène suppresseur de tumeur p 53 L’ictère cholestatique souvent prurigineux, sans fièvre ni
Polypose adénomateuse familiale Gène APC : adenomatous polyposis
frissons, sans douleurs abdominales de type biliaire est le mode
coli de révélation le plus fréquent. L’ictère peut révéler un cancer de
petite taille, mais le plus souvent le cancer est déjà localement
Cancer pancréatique familial Gène palladin évolué et/ou métastatique.
ADN : acide désoxyribonucléique. Il s’y associe souvent une anorexie avec atteinte de l’état
général.
Le cancer peut aussi se manifester par des vomissements, soit
Tableau 2. révélateurs, soit plus souvent apparaissant lors de l’évolution et
Survie à long terme des cancers du pancréas ayant eu une résection qui sont en rapport avec un envahissement duodénal.
chirurgicale à visée curative. Lorsque le cancer est localisé au niveau du crochet du
Auteurs Nombre Médiane Survie à 5 pancréas, l’ictère révélateur n’est pas constant.
de malades de survie (mois) et 7 ans
Tumeur localisée au corps ou à la queue
Ahmad et al. [39] 116 16 19 et 11 % du pancréas
Cleary et al. [40] 123 14 15 et 4 %
(10 ans)
Il n’y a pas d’ictère et le diagnostic est souvent tardif, encore
[41]
plus tardif qu’en cas de localisation céphalique, lorsque la masse
Winter et al. 1 175 18 18 et 11 %
tumorale est importante ou au stade métastatique.
(10 ans)
[42]
Des douleurs isolées ou associées à l’ictère sont présentes dans
Han et al. 123 15 12 %
80 % des cas. Au début, elles sont liées à l’hyperpression
Ferrone et al. [43] 618 12 et 5 % canalaire en amont de la tumeur puis à l’envahissement
rétropéritonéal nerveux. Elles sont épigastriques à irradiation
dorsale en arrière et à gauche, et classiquement calmées par la
Les cystadénomes mucineux sont des tumeurs kystiques position penchée en avant. Elles sont particulièrement trom-
uniloculaires découvertes le plus souvent fortuitement peuses lorsqu’elles sont uniquement postérieures, simulant une
lorsqu’elles ne sont pas dégénérées. Le risque de dégénérescence origine vertébrale.
est de 50 %. Le diagnostic repose sur la morphologie et le Une poussée de pancréatite aiguë révèle le cancer dans 15 %
dosage des marqueurs tumoraux dans le liquide du kyste des cas.
(élévation de l’ACE et de l’antigène CA 19-9). L’exérèse chirur-
gicale est recommandée. Autres modes de révélation
Les TIPMP sont des tumeurs secrétant du mucus, intéressant
le canal de Wirsung et/ou les canaux accessoires. Elles sont Ils peuvent être :
découvertes souvent fortuitement ou à l’occasion d’une pan- • une phlébite : les thromboses veineuses sont fréquentes au
créatite aiguë. Elles sont bénignes mais sont à risque de dégé- cours du cancer du pancréas, qu’il s’agisse de thromboses
nérer. Le risque est important en cas d’atteinte du canal révélatrices de la maladie ou survenant au cours de l’évolu-
pancréatique principal, plus faible lorsqu’elles atteignent les tion. Dans une série récente [47] , leur prévalence est de
canaux secondaires et sont de petite taille. Lorsque le terrain le 26,7 %, intéressant les membres inférieurs et pouvant être
permet, l’exérèse chirurgicale est recommandée. bilatérales. Le risque de thrombose veineuse est augmenté
lorsque la maladie est métastatique et en cas de syndrome
biologique inflammatoire. Une autre étude [48] trouve des
■ Pronostic résultats voisins ; en cas de maladie métastatique, la fré-
quence de la thrombose veineuse est de 26 % et de 15 % en
Le pronostic est mauvais ; le plus souvent le cancer est cas de cancer localement avancé. La thrombose peut aussi
diagnostiqué au stade de métastases ou à un stade localement intéresser la veine de la chambre implantable utilisée pour la
évolué. Sur l’ensemble des cancers du pancréas, la survie à 5 ans chimiothérapie. Les phlébites peuvent se compliquer d’embo-
est inférieure à 3,5 %. Seuls 15 % des cancers peuvent bénéficier lies pulmonaires dont la prévalence dans la série suscitée [47]
d’une résection à visée curative. Malgré cela, la majorité est de 4,4 %. Au cours de l’évolution, la découverte d’une
des patients meurent dans les 2 ans après la chirurgie. La survie embolie pulmonaire sur un examen tomodensitométrique
à 5 ans des patients réséqués est inférieure à 20 % réalisé pour évaluer l’efficacité de la chimiothérapie n’est pas
(Tableau 2) [39-43]. exceptionnelle. Il importe de confirmer le diagnostic par un
Parmi les patients qui n’ont pas été réséqués, la survie angioscanner thoracique et/ou un échodoppler veineux des
médiane est de 4 mois. Un malade sur quatre meurt 3 mois membres inférieurs. Les événements thromboemboliques ont
après que le diagnostic a été posé [44]. très vraisemblablement un poids important dans les causes de
Après résection à visée curative, les facteurs prédictifs de décès précoces, c’est-à-dire 3 mois après que le diagnostic a
survie sont le stade histologique et l’absence d’envahissement été posé et avant même que la chimiothérapie ait pu être
des marges de résection. Au plan histologique, après résection entreprise [39]. Ainsi, 23,3 % de malades décèdent précoce-
curative, un facteur important de survie prolongée est l’absence ment ; la cause de leur décès est identifiée chez seulement

4 Hépatologie

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 Cancer du pancréas exocrine : clinique, bilan diagnostique et préthérapeutique ¶ 7-106-A-12

2,8 %, la moitié meurent de progression de leur maladie. Sous

cette dénomination se cachent des causes thrombotiques au
niveau des veines mésentériques, porte et des embolies
pulmonaires [39]. Les études autopsiques confirment cette
fréquence élevée d’embolies pulmonaires, dans les cancers du
pancréas en particulier. Ainsi, dans une étude comprenant
441 cancers du pancréas, 42 % ont une embolie pulmonaire,
cause du décès dans 14 % [49] ;
• l’apparition d’un diabète ou l’aggravation d’un diabète ancien
sont fréquentes ;
• une diarrhée avec stéatorrhée par malabsorption liée à une
insuffisance pancréatique exocrine est un mode de révélation
plus rare.

■ Bilan préthérapeutique Figure 1. Examen tomodensitométrique d’un cancer de la tête du

Clinique
À l’examen clinique, la tumeur pancréatique est rarement
palpable, surtout lorsque son siège est céphalique. Elle peut être
palpable en cas de tumeur localement évoluée et de siège
caudal. Lorsque la tumeur est céphalique, il existe très souvent
un ictère prurigineux, progressivement croissant. À l’examen
clinique, on peut palper une grosse vésicule sous l’aspect d’une
masse piriforme sous-hépatique qui signe l’obstacle de nature
tumorale, située sous le confluent hépaticocystique, la cause la
plus fréquente étant le cancer du pancréas.
L’examen recherche les métastases les plus fréquentes :
hépatomégalie tumorale, ascite ou nodules péritonéaux témoi-
gnant d’une carcinose péritonéale, ganglion sus-claviculaire
gauche de Troisier.
Biologie
En cas de cancer céphalique, il existe un ictère avec élévation
de la bilirubine à prédominance glucuroconjuguée et de type
cholestatique avec élévation franche des phosphatases alcalines
et de la gammaglutamyltransférase, l’élévation des transamina-
ses étant absente ou modérée. Le temps de Quick et les facteurs
de la coagulation sont habituellement normaux mais il peut
exister une diminution du temps de Quick contrastant avec un
facteur V normal en rapport avec une hypovitaminose K par
malabsorption des sels biliaires. La normalisation du temps de
Quick après perfusion de vitamine K l’affirme. La correction de
cette hypovitaminose K est indispensable avant tout geste
invasif à visée diagnostique ou thérapeutique. Les enzymes
pancréatiques sont normales dans la majorité des cas.
En cas de cancer corporéocaudal, les examens biologiques le
plus souvent non pathologiques n’ont aucune spécificité.
Marqueurs tumoraux [50]
L’antigène CA 19-9 est un marqueur des tumeurs biliopan-
créatiques. C’est une glycoprotéine associée à un ganglioside
située à la surface des membranes cellulaires et apparentée au
déterminant du groupe Lewis. Les personnes ayant un groupe
Lewis négatif ne sécrètent pas l’antigène CA 19-9. Il ne peut pas
être dosé chez eux (valeur < 3 UI/l). Ceci concerne 7 à 10 % de
la population.
Il ne peut en aucun cas servir au dépistage du cancer du
pancréas [50]. Ainsi, chez 5 343 sujets asymptomatiques, le CA
19-9 était anormal chez 385 et seulement deux d’entre eux
avaient un cancer du pancréas [51]. Par ailleurs sa sensibilité est
faible. Il est normal ou peu élevé dans les petites tumeurs. Il
existe une corrélation entre le taux et l’importance de la
tumeur. Ainsi, si on se réfère à la classification Tumor Nodes
Metastases (TNM), les valeurs moyennes du CA 19-9 sont
respectivement de 87 (extrêmes : 6-600), 400 (extrêmes :
3-2 500), 1 200 (extrêmes : 1-24 000) en cas de tumeur
T1T2N0M0, T3N0M0, et N1 et/ou M1 [52]. Il est souvent élevé
dans les cancers non résécables chirurgicalement, mais n’est en
aucun cas un élément décisionnel, la non-résécabilité étant
établie à partir de critères morphologiques et non biologiques.
Il est corrélé à la taille de la tumeur et a, malgré ces réserves,
une valeur pronostique.
pancréas. On visualise la tumeur sous l’aspect d’une masse hypodense
(flèche). Le canal de Wirsung est dilaté et il s’y associe une atrophie du
corps et de la queue du pancréas.
Le CA 19-9 n’est pas spécifique des cancers biliopancréati-
ques. Il peut être élevé dans d’autres cancers : côlon, estomac,
carcinome hépatocellulaire.
Le CA 19-9 n’est pas spécifique de l’origine néoplasique de
l’ictère. Il peut être élevé dans toutes les cholestases. Cependant,
les valeurs sont, en moyenne, moins élevées dans les cholestases
non néoplasiques qu’en cas d’ictère néoplasique et la différence
persiste après ajustement sur la bilirubine. Ainsi, la valeur
moyenne du CA 19-9 est de 100 ± 78 dans les obstructions
bénignes et de 2 126 ± 1 494 dans les obstructions malignes [53].
Chez les diabétiques, il est souvent modérément élevé et
corrélé à l’élévation de l’hémoglobine glyquée.
Le CA 19-9 n’est pas à proprement parler un marqueur
tumoral puisqu’il peut être trouvé en grande quantité dans
certains liquides en l’absence de toute tumeur. Ainsi le liquide
de ponction de faux kystes du pancréas contient du CA 19-9 à
des taux très élevés (800-11 600 U/ml).
Imagerie [54, 55]
Les examens que nous avons à notre disposition sont :
l’échographie, l’examen tomodensitométrique, l’imagerie par
résonance magnétique (IRM), l’échoendoscopie biliopancréati-
que, la tomographie par émission de positon (TEP scan), la
cholangiopancréatographie par voie endoscopique (CPRE).
L’artériographie cœliomésentérique n’est plus utilisée.
Ces examens ne sont pas tous utilisés chez le même malade.
Ils ont chacun leurs indications propres.
Échographie
C’est l’examen de première intention. Elle permet, en cas
d’ictère, d’affirmer qu’il s’agit d’une cholestase extrahépatique
en montrant une dilatation de la voie biliaire principale qui
vient buter sur une masse hypodense pancréatique visible de
manière inconstante. Elle n’est pas sensible pour les tumeurs
pancréatiques de moins de 15 mm. Elle visualise parfaitement
les métastases hépatiques.
Examen tomodensitométrique
C’est un examen essentiel dans le bilan diagnostique des
cancers du pancréas et est, avec l’échoendoscopie, l’examen de
référence dans le bilan d’extension. Il visualise le plus souvent
la tumeur sous l’aspect d’une masse hypodense ; plus rarement
le cancer est iso-intense au parenchyme pancréatique normal et
difficile à détecter. La dilatation bicanalaire du canal de Wirsung
et du cholédoque lorsque la tumeur est de siège céphalique est
très évocatrice du diagnostic (Fig. 1 à 4). En amont de la
tumeur, le pancréas est souvent atrophique. Il peut s’y associer
des images kystiques liées à une pancréatite d’amont. L’examen
tomodensitométrique n’est cependant pas suffisamment sensible
pour diagnostiquer les tumeurs de moins de 10 mm. Il est
supérieur à l’échoendoscopie pour le bilan des grosses tumeurs

Hépatologie 5
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 7-106-A-12 ¶ Cancer du pancréas exocrine : clinique, bilan diagnostique et préthérapeutique
Figure 2. Cancer de la tête du pancréas. Examen tomodensito-
métrique.
Figure 3. Cancer du pancréas sans envahissement vasculaire (flèches)
(A, B).
(plus de 2-3 cm). L’envahissement artériel et veineux est
diagnostiqué avec une sensibilité et une spécificité respective-
ment de 80 à 91 % et de 89 à 100 % [56] . Il diagnostique
également l’hypertension portale segmentaire en mettant en
évidence une circulation collatérale périgastrique ou péripan-
créatique. Le diagnostic d’envahissement ganglionnaire reste
médiocre, inférieur à celui de l’échoendoscopie. Globalement,
l’examen tomodensitométrique est excellent pour diagnostiquer
l’envahissement artériel, moins bon pour l’envahissement
veineux et médiocre pour l’envahissement ganglionnaire.
L’examen a une excellente sensibilité pour diagnostiquer les
métastases hépatiques, couplé dans le même temps avec un
examen tomodensitométrique du thorax à la recherche de
métastases pulmonaires, mais est moins sensible que l’échoen-
doscopie pour le diagnostic de carcinose péritonéale.
Imagerie par résonance magnétique
Elle ne fait pas partie du bilan diagnostique, d’extension et
d’opérabilité des malades atteints de cancer du pancréas. Elle est
réservée aux patients ayant une contre-indication à l’examen
tomodensitométrique. La bili-IRM et la wirsungo-IRM donnent
cependant une excellente visualisation de la voie biliaire
principale et du canal de Wirsung et visualise la dilatation
bicanalaire très évocatrice du diagnostic. Cependant, dans le cas
du cancer du pancréas, l’indication d’une cartographie précise
est limitée. De plus, la comparaison des examens répétés chez
les malades soumis à une chimiothérapie est moins aisée
qu’avec l’examen tomodensitométrique.
6 Hépatologie
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Figure 4. Cancer du pancréas (astérisque) avec envahissement vascu-
laire (veine mésentérique supérieure, flèches) (A, B).
Échoendoscopie biliopancréatique
Elle est très performante pour le bilan des tumeurs de moins
de 3 cm de diamètre et est supérieure à l’examen tomodensito-
métrique alors que c’est l’inverse pour les grosses tumeurs. Sa
précision diagnostique est élevée pour l’envahissement artériel
et surtout veineux. Elle détecte mieux l’envahissement de la
veine porte que l’examen tomodensitométrique, mais un peu
moins bien l’atteinte de la veine mésentérique supérieure. Deux
signes cardinaux traduisent l’envahissement vasculaire, l’occlu-
sion des vaisseaux avec la présence de voies de dérivation et le
bourgeon endoluminal. La perte de l’interface entre la tumeur
et le vaisseau pouvant traduire l’inflammation est peu spécifique
de l’envahissement tumoral. Elle est supérieure à l’examen
tomodensitométrique pour l’envahissement ganglionnaire, bien
que le diagnostic entre ganglions inflammatoires et tumoraux
reste difficile. Sa sensibilité est élevée pour le diagnostic de
carcinose péritonéale. Elle pourrait avoir un rôle après traite-
ment néoadjuvant pour apprécier la résécabilité avant d’envisa-
ger une intervention à visée curative. Enfin, elle permet une
biopsie échoguidée. Elle a remplacé, dans cette indication, la
ponction-biopsie réalisée par voie transcutanée sous examen
tomodensitométrique. La rentabilité de la biopsie guidée sous
échoendoscopie à l’aiguille fine s’est améliorée de façon
importante ces dernières années, 40 % de diagnostics positifs
entre 1996 et 2000 et 95 % entre 2000 et 2005 [57]. Dans la
plupart des études, la sensibilité varie de 64 à 94 %. Certaines
équipes adjoignent la recherche de la mutation K-ras dont la
sensibilité est de 67 % et la spécificité de 88 % [58] ; cependant,
un nombre non négligeable de biopsies de malades atteints de
pancréatite chronique sont mutées pour K-ras. Le risque
d’essaimage tumoral sur le trajet de ponction et les complica-
tions sont faibles.
Les cas de diagnostic difficile sont les cancers sur pancréatite
chronique, les cancers infiltrant la glande pancréatique et les
épisodes récents de pancréatite aiguë. Mais dans ce dernier cas,
il est souhaitable de réaliser l’échoendoscopie à distance de
l’épisode de pancréatite aiguë.
 Cancer du pancréas exocrine : clinique, bilan diagnostique et préthérapeutique ¶ 7-106-A-12

Figure 6. Opacification rétrograde de la voie biliaire principale. Opaci-

fication de la voie biliaire principale présentant une sténose serrée étendue
sur plusieurs centimètres avec dilatation du cholédoque sus-jacent.

Figure 5. Opacification rétrograde de la voie biliaire principale. On

visualise la sténose bicanalaire au niveau du canal de Wirsung et du
cholédoque. Le cholédoque sus-jacent à la tumeur est très dilaté.
Suspicion
de cancer du pancréas

Tomographie par émission de positons

Examen
Elle visualise les tumeurs de plus de 10 mm de diamètre. Sa
tomodensitométrique
sensibilité pour le diagnostic varie selon les études ; elle est
discrètement supérieure à l’examen tomodensitométrique dans
certaines études [59] , l’examen tomodensitométrique lui est
supérieur dans le bilan d’extension. Bien que le TEP scan
Doute Non
visualise les métastases situées dans tous les territoires, il ne fait Résécable sur la résécabilité résécable
pas partie du bilan du cancer du pancréas. Il est surtout utilisé
en cas de suspicion de récidive après exérèse chirurgicale de la
tumeur et pourrait, chez des patients sélectionnés, être utilisé Échoendoscopie ± Endoscopie
pour faire le diagnostic différentiel entre cancer et pancréatite Cœlioscopie ponction-biopsie interventionnelle
chronique.

Cholangiopancréatographie rétrograde Non

endoscopique (CPRE) Résécable Résécable
résécable
Elle n’est pas utilisée à but diagnostique mais thérapeutique.
Avant la pose d’une prothèse biliaire, elle visualise la sténose
Endoscopie
bicanalaire avec la dilatation des deux canaux biliaire et Résection Résection
interventionnelle
pancréatique en amont de la tumeur avec un stop complet
au niveau de la voie biliaire au-dessus de la tête du pancréas
Figure 7. Arbre décisionnel. Diagnostic et stade du cancer du pancréas.
(Fig. 5, 6).

Stratégie (Fig. 7)
En pratique, le bilan morphologique repose sur un examen
tomodensitométrique thoraco-abdomino-pelvien. En l’absence
de métastases et d’envahissement artériel patent chez un patient
opérable, l’exérèse chirurgicale est proposée après une échoen-
doscopie. En cas de contre-indication à une chirurgie d’exérèse,
avant de débuter une chimiothérapie associée ou non à une
radiothérapie, il faut une preuve histologique de l’adénocarci-
nome. La certitude histologique est obtenue par la méthode la
plus simple : biopsie échoguidée des métastases hépatiques ou
en cas de cancer de la tête du pancréas localement évolué non
métastasé, biopsie de la tumeur pancréatique sous échoendos-
copie, qui a supplanté dans cette localisation la biopsie sous
examen tomodensitométrique.
Lorsque le cancer est situé au niveau du corps ou de la queue
du pancréas, la preuve histologique est obtenue par une biopsie
faite sous échographie ou sous examen tomodensitométrique.
Lorsqu’il y a indication à réaliser une cholangiopancréatogra-
phie rétrograde endoscopique, la preuve du cancer peut être
apportée par une cytologie positive recueillie par brossage.
Lorsque le patient est opérable, il n’est pas nécessaire d’obtenir
une certitude histologique en préopératoire, sauf si on envisage
d’inclure le patient dans un essai thérapeutique néoadjuvant
préopératoire.
Dans la majorité des cas, la confirmation histologique est
apportée sur la pièce d’exérèse de la tumeur ou en cas de
carcinose péritonéale découverte en peropératoire sur les
biopsies des nodules.

Hépatologie 7
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 7-106-A-12 ¶ Cancer du pancréas exocrine : clinique, bilan diagnostique et préthérapeutique
■ Classification Tumor Nodes
Metastases
Au plan topographique, les tumeurs sont localisées au niveau
de la tête (70 % des cas), du corps (20 %) et de la queue (10 %).
• Tumeur :
C Tis : cancer in situ ;
C T1 : tumeur limitée au pancréas de < 2 cm de diamètre ;
C T2 : tumeur limitée au pancréas de > 2 cm de diamètre ;
C T3 : tumeur étendue à l’un des organes suivants : duodé-
num, voie biliaire principale, tissu péripancréatique, mais
sans envahir le tronc cœliaque ni l’artère mésentérique
supérieure ;
C T4 : tumeur étendue à l’un des organes suivants : estomac,
rate, côlon, gros vaisseaux adjacents (tronc cœliaque, artère
ou veine mésentérique supérieure et artère hépatique
commune).
• Adénopathies (N) :
C N0 : pas de métastases ganglionnaires ;
C N1 : envahissement des ganglions régionaux (N1a : un seul
ganglion et N1b : plusieurs ganglions).
• Métastases :
C M0 : absence de métastases viscérales ;
C M1 : présence de métastases à distance.
La classification TNM permet de distinguer les stades sui-
vants :
• stade 0 : Tis, N0, M0 ;
• stade I : T1 ou T2, N0, M0 (IA : T1, N0, M0 et IB : T2, N0,
M0) ;
• stade II : T3, N0, M0 (II A : T3, N0, M0 et II B : T 1-3, N1,
M0) ;
• stade III : T4, tout N, M0 ;
• stade IV : M1 quels que soient T et N.
En réalité la classification TNM est beaucoup moins utilisée
pour les cancers du pancréas que pour d’autres tumeurs car elle
n’est pas très bien adaptée. Ainsi, elle ne distingue pas l’enva-
hissement ganglionnaire péripancréatique et à distance dont le
pronostic est différent. Si la taille de la tumeur est un critère
pronostique important – on parle de petite tumeur lorsque son
diamètre est inférieur à 3 cm (ou 2 cm) –, son évaluation est
souvent difficile.
En pratique clinique on distingue les cancers résécables, les
cancers localement avancés non résécables et les cancers au
stade de métastases.
■ Critères d’opérabilité
et de résécabilité
Contre-indications opératoires
Elles sont de deux ordres :
• la présence de métastases viscérales (hépatiques, péritonéales
ou pulmonaires), compte tenu de la durée de survie qui est
de 3 à 6 mois, contre-indique la chirurgie [60] ;
• une tumeur dont on prévoit la non-résécabilité est également
une contre-indication à la chirurgie étant donné l’alternative
possible au traitement chirurgical de dérivation biliaire et/ou
digestive qu’est la pose de prothèses biliaire et/ou duodénale
en cas de nécessité.
Une prévision de mortalité élevée du fait de comorbidités et
un âge physiologique avancé sont des contre-indications à la
chirurgie. Le bon sens prime. Pour les malades correctement
sélectionnés, la mortalité n’est pas différente chez les malades
de moins et de plus de 70 ans. En revanche, chez les malades
non sélectionnés, la mortalité est très supérieure après 70 ans
(16,6 %) par comparaison à un âge inférieur à 60 ans
(6,1 %) [61].
8 Hépatologie
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Bilan de résécabilité [62]
Locorégional
Une infiltration postérieure (lame rétroportale, advendice
aortique) qu’il est parfois possible de suspecter cliniquement
lorsque les douleurs sont strictement dorsales ou abdominales
avec des irradiations dorsales ne permet pas une exérèse
curative.
Vaisseaux [63]
Artères
Sont des contre-indications à une chirurgie curatrice une
sténose ou une invasion circonférentielle des artères cœliaque,
hépatique ou mésentérique supérieure. L’invasion de l’artère
gastroduodénale n’est pas une contre-indication absolue à la
résection de la tumeur.
Lorsque la tumeur est de siège corporéocaudale, l’artère
splénique peut être envahie par la tumeur. Cet envahissement
artériel n’est pas une contre-indication formelle à la chirurgie
d’exérèse.
Veines
Suggèrent la non-résécabilité de la tumeur un envahissement
de la veine mésentérique supérieure ou de la veine porte sur
plus de 2 cm de manière circonférentielle, un thrombus intra-
veineux ou une invasion du mésocôlon transverse.
En revanche, lorsque l’envahissement est moins important et
lorsqu’il n’existe pas de circulation collatérale, la chirurgie est
possible avec reconstitution veineuse.
Dans les cas de cancer du pancréas ayant une résécabilité
limite, celle-ci doit être réévaluée après traitement néoadjuvant.
Ganglions
L’envahissement des ganglions à distance de la tumeur
(cœliaque, mésentérique supérieur, hépatique) est une contre-
indication à l’exérèse chirurgicale. La résection est possible
lorsque les ganglions envahis sont dans le champ de résection
de la tumeur. La difficulté est d’ordre sémiologique : distinguer
avec certitude des ganglions inflammatoires et tumoraux.
Il est possible que, dans un avenir proche, la biopsie sous
échoendoscopie des ganglions considérés comme des métasta-
ses, c’est-à-dire situés à distance du champ de résection de la
tumeur, devienne plus systématique permettant d’affiner les
indications thérapeutiques.
Cœlioscopie
Lorsqu’une intervention à visée curative est décidée, le
chirurgien peut faire précéder la laparotomie par une cœliosco-
pie, qui permet de déceler les métastases difficiles à visualiser
par les autres examens d’imagerie et en particulier les petits
nodules de carcinose péritonéale. Cet examen a l’avantage
d’éviter une laparotomie inutile. Il établit de manière supplé-
mentaire le diagnostic de non-résécabilité dans 10 % à 13 % des
cas.
Examen histologique de la pièce
de résection
Le compte-rendu anatomopathologique doit être standardisé.
Le nombre de ganglions examinés doit être ≥ 10. L’étude des
marges de résection est essentielle. Lorsque les marges de
résection ne sont pas envahies, la résection est classée R0, et
R1 lorsqu’elles sont envahies. Les marges étudiées sont les
marges cholédociennes, gastriques et la tranche de section
pancréatique. Si celle-ci est envahie à l’examen anatomopatho-
logique extemporané, il faut recouper afin d’étendre la pancréa-
tectomie jusqu’à ce que la marge soit non envahie.
 Cancer du pancréas exocrine : clinique, bilan diagnostique et préthérapeutique ¶ 7-106-A-12
L’envahissement de la marge pancréatique postérieure à laquelle
s’ajoutent les marges vasculaires rétroveineuse et rétroartérielle
doit également être précisé car il s’agit d’un facteur pronostique
indépendant de survie et de récidive.
Remerciements : Dr A.-S. Rangheard pour les clichés des examens
tomodensitométriques, le Pr G. Pelletier, le Dr I. Boytchev et le Dr J. Fritsch
pour les clichés de cathétérisme papillaire endoscopique.
.
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Toute référence à cet article doit porter la mention : Buffet C. Cancer du pancréas exocrine : clinique, bilan diagnostique et préthérapeutique. EMC (Elsevier
Masson SAS, Paris), Hépatologie, 7-106-A-12, 2009.
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