Génétique et cancers

Dr SAMBIANI Damigou Mawuli

Chirurgien Oncologue- Chirurgien Général

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 PLAN

Introduction

I Bases moléculaires de la carcinogenèse

II Prédisposition génétique au cancer

III Place de la génétique dans la thérapie cancéreuse

Conclusion
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 Introduction
• Incidence des cancers dans le monde

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 Introduction

« Cancer cells are those which have forgotten

how to dy »

Harold Pinter, 2002

Cancer : maladie génétique de la cellule résultant

d’altérations de son génome (ADN)

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 PLAN

Introduction
I Bases moléculaires de la carcinogénèse

II Prédisposition génétique au Cancer du sein

III Place de la génétique dans la prise en charge des

cancers

Conclusion
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 Bases moléculaires de la Carcinogenèse

Altérations de l’ADN d’origine:

– Génétique / Molécule d’ADN
• Gènes impliqués dans l’oncogénèse

Environ 300 gènes impliqués

– Epigénétique / Expression des gènes

• Hyperméthylation des promoteurs de certains gènes
• Modifications des histones
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 Bases moléculaires de la Carcinogenèse

Altérations génétiques à l’origine du cancer

– Somatiques (90%) = Cancers sporadiques

– Germinales (10% des cas) = Cancers héréditaires

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 Bases moléculaires de la Carcinogenèse

Altérations génétiques survenant :

– Réplication de l’ADN (accidentelles)

– En dehors de la réplication (Agents

physiques, chimiques, biologiques...)
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 Bases moléculaires de la Carcinogenèse

Types d’altérations génétiques

• Mutations SNP (single nucleotide polymorphism)
• Délétions/Insertions chromosomiques
• Translocations chromosomiques
• Amplifications / réarrangements géniques

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 Bases moléculaires de la Carcinogenèse

Conséquences des altérations

• Décalage du cadre de lecture / SNP

• Erreurs d’épissage / mutations introniques
• Mutation des séquences régulatrices

Modifications de l’expression/fonction
biochimique des gènes

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 Bases moléculaires de la Carcinogenèse

Proto-oncogènes
• Permettent une division normale des cellules
• Mutation les transforment en oncogènes

Gènes suppresseurs de tumeur

• Contrôlent la prolifération cellulaire
• Perte de fonction entraine une prolifération anarchique

Gènes de réparation de l’ADN

• Perte de fonction entraine l’augmentation des mutations

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 Bases moléculaires de la Carcinogenèse

 Les oncogènes : Activation de proto-oncogènes

HRAS, KRAS, NRAS : plupart les cancers

humains
Her2 (ErbB2 ou neu) : Cancer du sein
Hdm2 : Sarcomes
N-Myc : Neuroblastomes
RET : Cancer médullaire de la thyroïde
PML : Leucémie aigües promyélocitaires 12
 Bases moléculaires de la Carcinogenèse

 Mécanismes d’activation des proto-oncogènes

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 Bases moléculaires de la Carcinogenèse

 Mécanismes d’activation des proto-oncogènes

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 Bases moléculaires de la Carcinogenèse

 Mécanismes d’activation des proto-oncogènes

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 Bases moléculaires de la Carcinogenèse

 Gènes suppresseurs de tumeurs

– Contrôle du cycle cellulaire

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 Bases moléculaires de la Carcinogenèse

Gènes suppresseurs de tumeurs

– Inactivation/Perte de fonction
• Amplification du gène
– Ex: Cycline D1 et cdk4-6

• Altération des gènes codant pour cdki

– Ex: CDKN2A ou p16 ; p21

• Intéraction Gène / Virus

– Ex: Virus HPV

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 Bases moléculaires de la Carcinogenèse

Gènes suppresseurs de tumeurs

– Absence de contrôle du cycle cellulaire

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 Bases moléculaires de la Carcinogenèse

Gènes suppresseurs de tumeurs / Virus

 Papillomavirus (HPV) / Cancer du col de l’utérus

 Protéine virale E7 inhibe la fixation de la protéine Rb au
facteur de transcription E2F
 Protéine E6 inhibe p53 et l’apoptose

 Protéines E1A et E1B de l’adénovirus

 Inactivation p53 et/ou RB

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 Bases moléculaires de la Carcinogenèse

 Gènes de réparation de l’ADN (Gardiens du

Génome)
– Permettent de réparer l’ADN et en cas d’échec provoquent
l’apoptose
• P53 / muté dans la plupart des cancers

– Limitent le taux de mutation de l’ADN lors de la

réplication
• BRCA1 et BRCA2 / Cancer du sein et de l’ovaire
• MMR: MLH1, MSH2 et MSH6 / Cancers colorectaux
• ATM / Ataxie télangiectasie et prédisposition aux leucémies et
lymphomes
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 Bases moléculaires de la Carcinogenèse
 Gènes de réparation cassures double brins : DSB

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 Bases moléculaires de la Carcinogenèse
 Gènes de réparation des mésappariements : MMR

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 Bases moléculaires de la Carcinogenèse
 Gènes de réparation des mésappariements : MMR

– Réparation déficiente : instabilité des

microsatellites (MSI)
• Émergence et persistance d’allèles de tailles
différentes au niveau des cellules tumorales

• Détection de l’instabilité des MS (MSI) dans les

tumeurs (marqueurs Bat 25; Bat 26)
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 Bases moléculaires de la Carcinogenèse
 Gene de contrôle de l’apoptose

- exécution de l'apoptose:

• gène ced-3,

• TGFβ,

• MSH3 et 6,

• Bax

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 Bases moléculaires de la Carcinogenèse

Facteurs épigénétiques
– Méthylation de l’ADN / Modification des histones

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 PLAN

Introduction
I Bases moléculaires de la carcinogénèse

II Prédisposition génétique au cancer

III Place de la génétique dans la prise en charge des

cancers

Conclusion
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Prédisposition Génétique aux Cancers

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 Prédisposition Génétique aux Cancers

 Les principaux syndromes de prédisposition aux

cancers

• Rétinoblastome (RB1)

• Syndrome seins – ovaires (BRCA1, BRCA2,...)

• Syndrome de Lynch (MSH2, MLH1, PMS2, MSH6)

• Polyposes (APC, MUTYH, STK11, SMAD4, ...)

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 Prédisposition Génétique aux Cancers

• Cancer du pancréas familial (BRCA2, CDKN2A,

STK11 et PALB2)

• Cancer de l’estomac (CDH1)

• Neurofibromatoses (NF1, NF2)

• Néoplasie endocrinienne multiple (CDKN2A,

RET,...)

• Peau (CDKN2A, CDK4, CDK6, BAP1,…)

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 Prédisposition Génétique aux Cancers

 Caractéristiques des cancers héréditaires

• Transmission AD: risque 50%

• Histoire familiale: un apparenté du premier degré
atteint
• Age au diagnostic plus précoce: moins de 40 ans
• Multifocalité & bilatéralité
• Associations de cancers classiques (Sein/ovaires…)

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 PLAN

Introduction
I Bases moléculaires de la carcinogénèse

II Prédisposition génétique au cancer

III Place de la génétique dans la prise en charge des

cancers

Conclusion
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 Consultation d’Oncogénétique

ATCD personnels et familiaux

– Analyse de l’histoire familiale
– Arbre généalogique
– Age au moment du diagnostic
– CR anatomopathologiques

Génétique moléculaire / Séquençage NGS panel

Confirmer le caractère héréditaire / Déterminer

le risque de récurrence
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 Consultation d’Oncogénétique

Dispositions à prendre pour la prévention

– Définir les stratégies de prise en charge adaptées aux

différents niveaux de risque

– Information des cas-index qui devront transmettre

l’information à leurs apparentés

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 Thérapie ciblée pour chaque patiente

• PARP (Anti Poly ADP Ribose Polymerase) Inhibitor

in BRCA mutated breast cancer

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Exposés

• Prédisposition génétique au cancer du sein / ovaire

• Prédisposition génétique aux cancers colorectaux

• Prédisposition génétique au cancer de la prostate

• Prédisposition génétique aux cancers ORL

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 Conclusion

 Génétique: base de la compréhension de la

carcinogénèse
 Formation d’oncogénéticien pour le Togo
 Mise en place consultation d’oncogénétique
 Oncologues, Gynécologues, Radiologues,
Généticiens, Psychologues…
 Disponibilité des tests génétiques au Togo
 Sensibilisation des populations
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«Ensemble, vaincre le cancer»
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