2020-Biomarqueurs-Master - de - Génétique - Tumeurs Digestives

2021-01-16 Pr Gadji M: AIHD; PharmD, MSc, PhD1, PhD2; MCA 1
Pr GADJI Macoura:
AIHD; Pharm.D.; M.Sc.; Ph.D1. Ph.D2; MCA
Hématologie, Génétique, Biologie moléculaire et cellulaire,

Oncologie
macoura.gadji@ucad.edu.sn
macoura_gadji@yahoo.ca
Tel: 776813160
Pr Gadji M: AIHD; PharmD, MSc, PhD1,

2021-01-16 2
PhD2; MCA
BIOMARQUEURS

2021-01-16 3
PhD2; MCA
BIOMARQUEURS DANS LES
CANCERS SOLIDES

2021-01-16 4
PhD2; MCA
OBJECTIFS
I- Généralités
II- Biomarqueurs tumoraux sériques
III- Biomarqueurs génétiques et moléculaires
IV- Biomarqueurs épigénétiques
Conclusion

2021-01-16 5
PhD2; MCA
PLAN
➢ Définir les cancers gastriques et gastro –
intestinaux
➢ Discuter les biomarqueurs tumoraux circulants

de ces cancers
➢ Décrire les biomarqueurs génétiques et

molécuaires de ces cancers
➢ Citer les biomarqueurs épigénétiques de ces

cancers

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PhD2; MCA
Cours 5:Tumeurs digestives et
gastro-intestinales

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PhD2; MCA
I- Généralités

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PhD2; MCA
I- Généralités

2021-01-16 9
PhD2; MCA
I- Généralités
➢ Adénocarcinomes colorectaux, gastriques, de la

junction gastrooesophagienne et des tumeurs
stromales gastrointestinales (GIST)…
➢ Plusieurs tumeurs et entités
➢ Colon et foie

2021-01-16 10
PhD2; MCA
Le foie - Sociét é canadienne du cancer 20 20 - 12- 08, 5 :23 PM
I- Généralités
Le foie - Soc iét é canadienne du canc er
Structure
Les cellules du foie (appelées hépatocytes) produisent la bile, un liquide j
à digérer
Le foie comporte 2 principaux lobes (droit et gauche). Le lobe droitles
estgraisses.
plus grosLa bile
quecircule à tr avers
le gauche et une série de canaux (tubes
chaque lobe est divisé en segments. qu’elle atteigne l’intestin grêle ou la vésicule biliaire, où elle est emmagas
Les lobes sont séparés par une bande de tissu appelée ligament falciforme,
Les canaux ou ligament
hépat iques suspenseur
reçoivent la bile du foie. Deux canaux hépatiqu
du foie et fusionnent pour former le canal hépatique commun.
Carcinome primitif des cellules hépatiques
du foie, qui relie le foie au diaphr agme.
Le canal cyst ique part de vésicule biliaire
Une couche de tissu conjonctif, appelée capsule de Glisson ou simplement capsule,larecouvre le foie.et fusionne avec le canal hé
former le canal cholédoque.
Vaisseaux sanguins Le canal cholédoque évacue la bile dans le duodénum (première partie
Contrairement à la plupart des autres organes, le foie compte 2 sources
Lorsqu’il principales
y a de la nourriture d’ apport
dans en grêle, la bile produite par le fo
l’intestin
sang : le canal hépatique commun, puis le canal cholédoque, avant d’être évacu
2021-01-16 aider à la digestion. 11
PhD2;
La veine por t e fait circuler le sang provenant de l’appareil MCA
digestif, qui enlève la majeure partie de
I- Généralités
Anat omie et physiologie de l’est omac - Sociét é canadienne du cancer 20 20 - 12- 0 8, 5 :01 P
- Tumeurs malignes
Couches de la paroidede l’estomac
l’estomac
- Syndromes héréditaires : polypose adénomateuse

L’estomac est constitué de plusieurs couches de tissu.
La muqueuse (membrane muqueuse) est le revêtement interne de l’estomac. Lorsque l’estomac

familiale (PAF), cancer colorectal sans polypose
est vide, la muqueuse est plissée. Ces replis (rides) gastriques s’aplanissent au fur et à mesure
héréditaire que (HNPCC)
l’estomac se remplit de nourriture.
La couche suivante est la sous-muqueuse, qui couvre la muqueuse. Elle est composée de tissu
Pr comprend
conjonctif qui Gadji M: AIHD; PharmD,
de gros MSc, PhD1,
vaisseaux sanguins et lymphatiques, des cellules nerv
2021-01-16 12euses et
PhD2; MCA
des ﬁbres.
I- Généralités
Qu’est- ce que le cancer du pancréas? - Sociét é canad ienne du cancer
Tumeurs malignes du pancréas ; principalement

Fonction
adénocarcinome de l’épithélium du canal pancréatique.
Le pancréas est fait de cellules exocrines et de cellules endocrines.
différentes. Pr Gadji M: AIHD; PharmD, MSc, PhD1,
2021-01-16 13
PhD2; MCA
I- Généralités

2021-01-16 14
PhD2; MCA
I- Généralités
- Tumeurs épithéliales malignes du côlon et du rectum.

Cæcum/côlon ascendant : 25 %.
Côlon transverse/descendant : 25 %
Côlon sigmoïde : 50 %.
2021-01-16 15
PhD2; MCA
I- Généralités
Type I : polypoï de. Type II : plane. Type III : excavée.

2021-01-16 16
PhD2; MCA
I- Généralités

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PhD2; MCA
I- Généralités

2021-01-16 18
PhD2; MCA
II- Biomarqueurs tumoraux
sériques

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PhD2; MCA

2021-01-16 20
PhD2; MCA
- Marqueurs tumoraux : ACE, CA 72-4, CA 19-9, CA
50 (pertinents pour le monitorage du cours de la
maladie, et non la confirmation du diagnostic
initial).
- Colon: marqueurs tumoraux : ACE, CA 19-9.
- Pancreas: marqueurs tumoraux : ACE, CA 19-9,
CA 125 (surveillance de la maladie).
- Marqueurs tumoraux : α1-fétoprotéine (AFP,
augmentée dans 50–80 % des cas), ACE, des-γ-
carboxy prothrombine (sensibilité accrue si
associée à l’AFP).

2021-01-16 21
PhD2; MCA
II-1 Biomarqueurs tumoraux sériques
/ Cancer colorectal
- Biomarqueurs recommendés dans le cancer
colorectal: Test immunochimique de sang occulte
dans les feces (à partir de 50 ans) + taux de CEA
en série dans la surveillance postopératoire des
stades II et III + marqueurs génétiques et
moléculaires
- 2 tests:
- FOBT (gFOBT): activité pseudopéroxydase de
l’Hb
- FIT: composant de la globine de l’Hb
2021-01-16 22
PhD2; MCA
/ Cancer colorectal
- Ces tests ont permi une reduction de la mortalité
des CRC
- FOBT: Limites: manqué de spécificité pour l’Hb
humaine (interference alimentaires et
médicamenteuses; faible sensitivité et spécificité
pour la néoplasie colorectale; difficulté pour
l’automatization pour un dépistage de masse
- Remplacé par le FIT
- FOBT et FIT manquent de spécificité pour la
néoplasie colorectale
- Si positifs alors colonoscopie
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PhD2; MCA
/ Cancer colorectal

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PhD2; MCA
/ Cancer colorectal

2021-01-16 25
PhD2; MCA
/ Cancer colorectal

2021-01-16 26
PhD2; MCA
/ Cancer colorectal
Impact pronostique du
CEA comparativement
aux autres
biomarqueurs
émergents du cancer
colorectal comme
l’instabilité des
microsatellites et le
profil d’expression
génique

2021-01-16 27
PhD2; MCA
/ Cancer colorectal
➢ CEA: Facilité de mesures, faibles coûts et
sensibilité pour les métastases précoces, le suivi
des patients après chirurgie curative
➢ Mesures au début et tous les 2 – 3 mois pour au

moins 3 ans après diagnostic des patients aux
stades II ou III (récurrence)
➢ Après 3 ans, mesures tous les 6 mois / 5 ans
➢ Radiologie (gold standard) / CEA mesures

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PhD2; MCA
/ Cancer colorectal

2021-01-16 29
PhD2; MCA
/ Cancers gastriques

2021-01-16 30
PhD2; MCA

2021-01-16 31
PhD2; MCA

2021-01-16 32
PhD2; MCA
/ Cancer du foie

2021-01-16 33
PhD2; MCA
/ Cancer du foie

2021-01-16 34
PhD2; MCA
III- Marqueurs génétiques et
moléculaires

2021-01-16 35
PhD2; MCA
III-1 Marqueurs génétiques et
moléculaires / Cancer colorectal

2021-01-16 36
PhD2; MCA
HNPCC: Hereditary Non-Polyposis Colorectal Cancer ou

Cancer colorectal non polyposique héréditaire
2021-01-16 37
PhD2; MCA

2021-01-16 38
PhD2; MCA

2021-01-16 39
PhD2; MCA
moléculaires / cancer colorectal

2021-01-16 40
PhD2; MCA
- Lynch syndrome (LS): autosomique dominante
avec predisposition à de multiples cancers (colon,
rectum, endometrium, estomac et intestine grèle…
- 3% de tous CRC sont relies à LS due à des
mutations germinales de pertes de function des
genes du MMR donnant une instabilité des
microsatellites (MSI)
- > 90% presence de microsatellites instabilité ou
dysfunction du MMR: utilize comme test initial des
patients LS avec CRC; si négatif la présence de
LS est invraisemblable
2021-01-16 41
PhD2; MCA
- Test pas specific car 12 à 17% de tous les CRC
présentent ces anomalies et sont en majorité
sporadiques
- Dans les CRC sporadiques, l’instabilité des
microsatellites résulte des pertes des proteines
MLH1 et PMS2
- Perte d’expression de MLH1 dans les CRC
sporadiques est due à une inhibition épigénétique
par l’hypermethylation des CpG dans sa region
promotrice
- - MSI/MMR : biomarqueur pronostique et prédictif
du traitement; marqueurs de bon pronostique
2021-01-16 42
PhD2; MCA
Mutations RAS et anti-EGFR dans les cancers
colorectaux (CCR)
55 % des CCR présentent une mutation RAS.
- La prescription d’anti-EGFR (cetuximab et panitumumab)
dans le traitement des CCR métastatiques était initialement
conditionnée par l’absence de mutation de l’exon 2 (codon
12 et 13) du gène KRAS dans la tumeur
- D’autres mutations KRAS (exon 3:codon 61, exon 4:codons

117 et 146) et du gène NRAS (exon 2 : codons 12, 13, exon
3: codon 61, exon 4: codons 117 et 146), étaient également
prédictives de la non efficacité du traitement .
2021-01-16 43
PhD2; MCA
Mutations RAS et anti-EGFR dans les cancers
colorectaux (CCR)
- Ces deux thérapies anti-EGFR (panitumumab et
cetuximab) ont été modifiées en 2013, et restreintes aux
tumeurs RAS sauvages (sans mutations des exons 2, 3 et
4 de KRAS et NRAS)
- Absence de mutation RAS ne garantit pas une réponse

aux anti-EGFR (30 à 40 % des patients restent non
répondeurs).

2021-01-16 44
PhD2; MCA
Mutation BRAF et cancer colorectal
- La mutation BRAF V600E (5 % à 10 % des CCR) est un
facteur pronostique péjoratif, surtout dans le CCR
métastatique.
- Son rôle prédictif de non réponse aux anti-EGFR n’est pas
encore établi et sa recherche n’est donc pas à ce jour
indispensable à leur prescription.
- La connaissance de ce statut tumoral peut inciter à un
traitement de chimiothérapie intensifiée dès la 1re ligne.
- Les patients peuvent être adressés vers des essais de
thérapie ciblée anti-BRAF.
Dans ce but, la détection de cette mutation est systématique
depuis 2011.
2021-01-16 45
PhD2; MCA
MicroSatellite Instability (MSI) et cancer colorectal
- MSI: 15 % des CRC sporadiques et est une caractéristique constante des

CCR développés dans le cadre d’un syndrome de Lynch.
- MSI: dépistage (précriblage tumoral) de cette forme héréditaire de CRC

pour guider la recherche de mutations germinales vers le gène atteint par
immunohistochimie (protéines MLH1, MSH2, MSH6, PMS2) chez tout
patient porteur d’un CRC de moins de 60 ans ou avec un antécédent
personnel ou familial (1er degré) de cancer du spectre de Lynch.
- Parmi les tumeurs avec MSI, la mise en évidence d’une mutation BRAF
et/ou d’une méthylation du promoteur du gène MLH1 permet d’éliminer un
syndrome de Lynch.

2021-01-16 46
PhD2; MCA
MicroSatellite Instability (MSI) et cancer colorectal
- L’instabilité microsatellitaire est un facteur de bon

pronostic des CCR de stade localisé
- cancers du côlon de stade II avec instabilité

microsatellitaire n’ont pas d’indication à une
chimiothérapie adjuvante par 5FU seul du fait d’un
excellent pronostic lié à l’instabilité microsatellitaire et de
l’effet délétère démontré du 5FU en monothérapie en
adjuvant dans cette population

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PhD2; MCA
moléculaires / cancers hépatiques

2021-01-16 48
PhD2; MCA
moléculaires / cancers hépatiques

2021-01-16 49
PhD2; MCA
/ Cancer du foie

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PhD2; MCA
III-3 Marqueurs génétiques et moléculaires /
cancer gastrique et cancer de la jonction gastro
oesophagienne
- Surexpression de HER2 dans 10 à 25% des cancers
gastrciques et de la junction gastro-intestinales
- FISH et Immunohistochimie
- Efficacité du trastuzumab (anti-HER2) dans les cancers
gastriques surexprimant HER2
- Association trastuzumab/chimiothérapie est devenue un
standard des traitements de première ligne des cancers
gastriques et de la jonction œsogastrique métastatiques .
- Seuls les patients dont la tumeur est positive pour HER2
sont éligibles à un traitement par trastuzumab

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PhD2; MCA
oesophagienne

2021-01-16 52
PhD2; MCA
oesophagienne

2021-01-16 53
PhD2; MCA
oesophagienne
Mutations KIT, PDGFRA et tumeurs stromales gastro-
intestinales (GIST)
- Mutations constitutives activatrices des gènes KIT et
PDGFRA dans 85 % des GIST.
- Plus de 150 mutations différentes ont été identifiées avec
une fréquence variable en fonction du gène et du caractère
localisé ou avancé des tumeurs
- gène KIT (exon 11 la plus fréquente, exon 9, exons 13 et
17 rares) ;
- la variété de mutations sur le gène PDGFRA étant plus
faible (essentiellement exon 18, exons 12 et 14 rares). Les
mutations de l’exon 18 de PDGFRA sont presque
exclusivement associées aux tumeurs gastriques et sont de
bon pronostic.
2021-01-16 54
PhD2; MCA
oesophagienne
intestinales (GIST)
- Les indications de la recherche mutation KIT/PDFRA sont
essentiellement à visée thérapeutique en vue d’un traitement par
inhibiteur de KIT (imatinib), c’est-à-dire pour les GIST métastatiques ou
localement avancées.
- Mutations de sensibilité à l’imatinib sont les mutaions de l’exon 11 de
KIT,
- Mutations de l’exon 9 de KIT sont de moins bonne sensibilité (indication
de doubler la dose d’imatinib : 800 mg/j).
- La mutation D842V de l’exon 18 de PDGFRA est une mutation de
résistance à l’imatinib mais est aussi associée à un bon pronostic : il n’y
a donc pas d’intérêt de traiter les patients porteurs de cette mutation.
- Enfin l’absence de mutation KIT et PDGFRA est un facteur de
résistance à l’imatinib.
2021-01-16 55
PhD2; MCA
oesophagienne
intestinales (GIST)
Other markers that may aid the diagnosis of GISTs

include DOG1, CD34, S100, desmin, PS100 and
smooth muscle actin.
Measurement of markers however, complements
but does not replace histopathology in the
diagnosis of GIST.
Mutational analysis of KIT or PDGFR genes may
be considered, if sample is KIT protein-negative.

2021-01-16 56
PhD2; MCA
oesophagienne

2021-01-16 57
PhD2; MCA
moléculaires / cancer du pancréas

2021-01-16 58
PhD2; MCA

2021-01-16 59
PhD2; MCA

2021-01-16 60
PhD2; MCA
IV- Marqueurs épigénétiques

2021-01-16 61
PhD2; MCA

2021-01-16 62
PhD2; MCA

2021-01-16 63
PhD2; MCA

2021-01-16 64
PhD2; MCA
2021-01-16 65
PhD2; MCA
Conclusion
- Les marqueurs moléculaires indispensables à la
prescription d’une thérapie ciblée sont : les
mutations RAS (KRAS et NRAS) pour le traitement
des cancers colorectaux métastatiques par anti-
EGFR et la surexpression de HER2 pour le
traitement de cancers œsogastriques par anti-HER2.
- La recherche de mutations de KIT et PDGFRA est

indiquée dans les GIST métastatiques ou localement
avancées en vue d’un traitement par imatinib.

2021-01-16 66
PhD2; MCA
2021-01-16 67
PhD2; MCA

2020-Biomarqueurs-Master - de - Génétique - Tumeurs Digestives

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2021-01-16 Pr Gadji M: AIHD; PharmD, MSc, PhD1, PhD2; MCA 1

Hématologie, Génétique, Biologie moléculaire et cellulaire,

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Pr Gadji M: AIHD; PharmD, MSc, PhD1,

Pr Gadji M: AIHD; PharmD, MSc, PhD1,

II- Biomarqueurs tumoraux sériques

III- Biomarqueurs génétiques et moléculaires

IV- Biomarqueurs épigénétiques

Pr Gadji M: AIHD; PharmD, MSc, PhD1,

➢ Discuter les biomarqueurs tumoraux circulants

➢ Décrire les biomarqueurs génétiques et

➢ Citer les biomarqueurs épigénétiques de ces

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➢ Adénocarcinomes colorectaux, gastriques, de la

➢ Plusieurs tumeurs et entités

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- Syndromes héréditaires : polypose adénomateuse

La muqueuse (membrane muqueuse) est le revêtement interne de l’estomac. Lorsque l’estomac

Tumeurs malignes du pancréas ; principalement

Pr Gadji M: AIHD; PharmD, MSc, PhD1,

- Tumeurs épithéliales malignes du côlon et du rectum.

Type I : polypoï de. Type II : plane. Type III : excavée.

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➢ Mesures au début et tous les 2 – 3 mois pour au

➢ Après 3 ans, mesures tous les 6 mois / 5 ans

➢ Radiologie (gold standard) / CEA mesures

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HNPCC: Hereditary Non-Polyposis Colorectal Cancer ou

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- D’autres mutations KRAS (exon 3:codon 61, exon 4:codons

- Absence de mutation RAS ne garantit pas une réponse

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- MSI: 15 % des CRC sporadiques et est une caractéristique constante des

- MSI: dépistage (précriblage tumoral) de cette forme héréditaire de CRC

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- L’instabilité microsatellitaire est un facteur de bon

- cancers du côlon de stade II avec instabilité

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