Leucemies, lymphomes de lenfant

DEFINITION
Les Leucmies Aigus (LA) constituent un ensemble d'hmopathies malignes caractrises par l'expansion clonale dans la moelle osseuse de prcurseurs des cellules sanguines bloqus un stade prcoce de leur diffrenciation, les blastes. La leucmie de (leukos = blanc) et (haima = sang) ou leucose est un cancer des cellules de la moelle osseuse (les cellules de la moelle produisent les cellules sanguines immatures (blastes) cancer du sang Leucmies Aigus Lymphoblastiques (LAL)85% Leucmies Aigus Mylodes (LAM)15%

Epidmiologie
Leucmies aigus lymphoblastiques (LAL): 83%
Ligne B: 85% Ligne T: 15%

Pic dincidence entre 2 et 15 ans: LAL

Types de leucmie chez lenfant

La leucmie aigu (99%) : la prolifration rapide de cellules immatures de la moelle osseuse, anormales cytologiquement et non fonctionnelles, tout ge ; le traitement est urgent La leucmie chronique (1%): les cellules cancreuses sont plus matures, bien que toujours anormales et l'volution se fait sur des mois des annes; principalement chez les personnes ges

ETIOLOGIE
LAL : la plus frquente des leucmies de l'enfant. Le pic de frquence s'observe entre 2 et 5 ans, mais tous les ges sont concerns F.GENETIQUES: Antcdents familiaux, Anomalies gntiques ( trisomie 21) Prsence de leucmie chez un jumeau (risque pour lautre 1/8 avant lge de 10 ans) Certaines anomalies gntiques comme la trisomie 21 (1/74 avant lge de 10 ans) altrations du gnome caractrisant diverses maladies rares (Li-Fraumni, neurofibromatoses, ataxie-tlangiectasie, Fanconi, sdr Wiskott-Aldrich)

ETIOLOGIE
F.EXTERIEURS Antcdent de radiothrapie ou de chimiothrapie pour un autre cancer Exposition accidentelle la radioactivit Exposition in utero aux rayons X Exposition certains produits chimiques (benzne, les hydrocarbures aromatiques) ou certains engrais, pesticides Champ magntique l'exposition de la mre lors de son travail durant la grossesse double le risque de dclaration d'une leucmie chez l'enfant (augmentation de 40% chez les agricultrices qui semblent les plus exposes)

 Des pathologies infectieuses dorigine virale pourraient aussi expliquer certains cas de leucmies. Virus dEpstein-Barr est souvent lorigine des leucmies aigus lymphodes lymphocytes B matures, HTLV1 HTLV2 pour les leucemies T

Pronostic favorable chez lenfant

Entre 2 et 9 ans Moins de 10 000 globules blancs (par mm) Absence de masse tumorale ( adeno-hepatosplenomegalie, SNC, reins) Moins de 100 000 plaquettes (mm/cube) Rponse excellente la 14 ime journe de la chimiothrapie faite par ponction de la molle (moins de 5 % de blastes)

Facteurs de pronostic dfavorable

CLINIQUE : Age <1 an ou >10 ans, : Sexe masculin : Race noire : Syndrome tumoral important, largissement mdiastinal (+/-) : Atteinte du SNC (clinique et/ou LCR) : GB > 50.000/mm3 (LAL de la ligne B seulement) : Immunophnotype pro-B (CD19+ CD10-) : Immunophnotype T (+/-) : Hypodiplodie < 45 chromosomes : Translocations dfavorables : t(9;22), t(4;11) : Rarrangement du gne MLL : Amplification 21q (iAMP21q)

HEMOGRAMME
IMMUNOPHENOTYPE

CYTOGENETIQUE

FISH

BIOLOGIE MOLECULAIRE: Transcrit de fusion BCR-ABL ou MLL-AF4 THERAPEUTIQUE : Chimiorsistance relative - cortico-rsistance J8 (> 1000 blastes / mm3 dans le sang aprs 7 jours de strodes + IT MTX) - blastose mdullaire > 5% J14 ou J21 du traitement dinduction - maladie rsiduelle leve (> 1%) J35-42 (immunologie ou biologie molculaire) : Chimiorsistance avre - blastose mdullaire persistante J35-42 (chec dinduction)

Facteurs pronostiques sous traitement

- Corticosensibilit - < 1000 blastes / mm3 - J8 dun traitement par prednisone et 1 IT de mthotrexate
Patients Corticosensibles Corticorsistants 90% 10% EFS 78 % 2 48 % 5

Facteurs pronostiques sous traitement

Chimiosensibilit Mylogramme J14 (ou J21), M1: < 5 % blastes, M2: 5 25 % de blastes, M3: > 25 % de blastes

Evolution du pronostic des LAL de lenfant

Avant 1950 1950 - 1960 1960 1970 Dure mdiane de survie = 3,4 mois Quelques rmissions < 1 an 2 % de survie 7 ans 20 % de survie 7 ans

1980
1990

60 % de survie 7 ans
75 % de survie 7 ans

Prolifration de leucocytes anormaux et immatures

Infiltration et remplacement (Accumulation dans les tissus hmatopotiques, privation de nutriments pour les cellules normales, remplacement des cellules normales par les cellules cancreuses)

Signes et symptmes

 Molle osseuse: Diminution des rythrocytes, leucocytes, plaquettes =Douleur osseuse ( tibiales ) rythrocytes=Anmie ( paleur, asthenie, fatigue, souffle cardiaque) Leucocytes normaux=Infections Plaquettes=Hmorragies, purpura, hematomes aux moindre traumatismes Systme rticulo-endothlial: Rate: Splnomgalie: douleurs hypocondre gauche Foie: Hpatomgalie Ganglions: Tumfaction ganglionnaire Systme nerveux central: Mningite avec des blastes (vomissements et maux de tte) infiltration testiculaire (ovairienne) Reins: syndrome nephrotique, insuffisance renale Oculaires: Protrusion du globe oculaire Gencives: gingivites Mtabolisme: Hypermtabolisme, perte du poids, fievre

SIGNES ET SYMPTOMES

Diagnostic biologique
Un chantillon de sang NFS, VS, Fg, CRP, LDH, ALT, AST, CRP, uree, creatinnine, acide urique, Na, K, P, Mg, recherche des Ac anti viraux ( hepatites, cytomegalie, virus EB), bilan coagulation ( APTT, TP), bilan bacteriologique Un nombre lev de globules blancs immatures et une faible numration des globules rouges et des plaquettes indiquent une leucmie (plus de 5 %). Les neutrophiles sont basses MEME SI les globules blancs peuvent etre eleves/normaux ou basses

Molle osseuse -Etude cytologique (et cytochimique) -Etude immunologique -Etude cytogntique -Etude molculaire Liquide Cphalo-Rachidien recherche cytologique de cellules blastiques CNS 1: absence de blastes CNS2: prsence de blastes mais < 5 EB/mm3 CNS3: prsence de blastes > 5 EB/mm3 et/ou atteinte neurologique

 la molle osseuse: etude cytologique Classification FAB (1976) Cytologie L1 = 80%, lymphocytes de petite taille, cytoplasme rduit, chromatine fine, (PAS + MPO-): Cytologie L2 = 15-20%: grande taille htrogne cytoplasme + abondant chromatine fine ou en mottes(PAS + / MPO-) Cytologie L3 = 2-3% grande taille, homogne, rapport N/C moyen., basophilie intense, vacuoles volumineuses (PAS + MPO-), corrlation immuno B mature et gntique t(8;.) = Burkitt

Testes cytogntiques des LAL

- Anomalies de nombre
- Portant sur un seul chromosome: - perte (monosomie 7, 20, X) - gain (trisomie 21, X) - Bon pronostic: trisomie 4, 10, 17 - Portant sur plusieurs chromosomes - Hyperplodie > 50, 30 % enfants, bon pronostic
- Hypoplodie < 46, 10 % LAL de l enfant, mauvais pronostic - Haplodie : 26 28 chromosomes, 1 % LAL, mauvais pronostic - Pseudoplodie : 46 chromosomes avec anomalie(s) inhabituelle(s), 35 % LAL, T ou B mature, pronostic intermdiaire

- Anomalies de structures
- Bon pronostic : t(12;21)/TEL-AML1 - Mauvais pronostic : t (9;22)/BCR-ABL, t(4;11)/MLL-AF4 - Autres : t(1;19); t(2;8), t(8;14), t(8;22) des LAL3

Principes thrapeutiques des LAL

Adapter le traitement chaque forme de LAL Ne pas sur-traiter les formes faible risque de rechute Intensifier les formes haut risque de rechute Centres spcialiss Optimisation des soins de support Transfusion, Nutrition Prvention des risques mtaboliques Traitement anti-infectieux Abords veineux Etudes multicentriques randomises

Traitement des LAL: principes

Stratification: selon les facteurs de risque initiaux et secondaires 4 Phases thrapeutiques (2-3 ans) . INDUCTION . CONSOLIDATION . INTENSIFICATION(S) (rarement la greffe) . ENTRETIEN Prophylaxie de latteinte du SNC

Traitement d induction

But : obtenir une rmission complte (RC)= absence

des symptome cliniques; hmogramme normal (>1000 PNN; >100.000 plaquettes);mylogramme: < 5% de blastes, moelle de richesse normale

Modalits :

Prphase de corticodes

Vincristine (VCR)
Predniso(lo)ne (PRED) ou Dexamethasone (DXM) Asparaginase (L-ASPA)

injections intrathcales (IT) 95% RC

Intrt des anthracyclines : diminuer le risque de rechutes ultrieur des formes haut risque.

Traitement de consolidation
Buts:
Maintenir la RC Mdicaments diffrents de ceux de linduction Pour viter slection de clones rsistants

Traitements:
Aracytine, 6-MP, VP16, MTX +/- L-ASPA Dure: 3 mois

Traitement dintensification

Principe :
Squence thrapeutique proche du traitement d'induction 3 mois aprs la RC

Traitement d'entretien
But: radiquer la maladie rsiduelle Modalits:

Administration continue 6-MP (Purinethol) administre tous les jours per os + Mthotrexate hebdomadaire (per os ou IM) Rinductions mensuelles Vincristine + Prednisone + Intra-thcale

Dure optimale : 2 3 ans

Prophylaxie neuromninge
-

Systmatique En labsence de prophylaxie: Incidence des rechutes mninges 50 % (versus 2-3%) Pourquoi ? - SNC: site sanctuaire pour les cellules leucmiques - Chimiothrapie ne passant pas correctement la barrire mninge Modalits: - Injections intrathcales (MTX ARAC corticodes) - Mthotrexate haute dose (3 8 g/m) - Irradiation encphale: forme trs haut risque - Atteinte mninge initiale - Prsence dune t(9;22) - Formes T hyperleucocytaires

INDICATIONS DE GREFFE DE MOELLE EN PREMIERE REMISSION COMPLETE

Seules des greffes gnoidentiques sont indiques dans

LAL de la ligne B - La prsence d'une t(9;22) ou d'un transcrit BCR-ABL. - La prsence d'une t(4;11) ou d'un transcrit MLL-AF4. - Les formes hyperleucocytaires plus de 100.000 blancs au diagnostic qui sont : - soit corticorsistantes J8. - soit chimiorsistantes avec une moelle de type M3 J21. -Les patients ayant une MR positive ( > 10-2) J35-J42 confirme sur un 2me prlevement fait 3 4 semaines aprs. LAL de la ligne T

- une corticorsistance J8 - une chimiorsistance J21 - une MR leve ( > 10-2) J35

Traitements
La chimiothrapie: Un traitement plus agressif est administr afin d'assurer une rmission de la leucmie (tape laquelle les concentrations normales de cellules sanguines sont rtablies) Anmie (manque de globules rouges) Augmentation des risques d'infection Transfusion sanguine Antibiotiques Les effets secondaires de la chimiothrapie sont notamment des nauses, des vomissements et une perte des cheveux

La radiothrapie: Empche la reproduction des cellules immatures Les effets secondaires de la radiothrapie sont alopecie, ulcration de la bouche

Complications
Leucostase Syndrome de lyse Compression mdiastinale Syndrome cave suprieur Infections Hmorragies Thromboses

Deux risques majeurs

Syndrome de lyse tumoral
Forme hyperleucocytaire Forme trs tumorale Risque: troubles ioniques, insuffisance rnale

Neutropnie fbrile
Chimio-induite Infection: 1re cause de mortalit chez le sujet neutropnique

Leucmies aigus myloblastiques de lenfant

Type FAB M0 Terminologie commune Myloblastique avec diffrenciation mylode minime Myloblastique sans maturation Myloblastique avec maturation Promylocytaire Mylomonocytaire Mylomonocytaire avec osinophilie Monoblastique sans (a) ou avec (b) diffrenciation Erythroleucmie Mgacaryoblastique Corps d'Auer Ractions cytochimiques MP (< 3 %) Frquence % 3

M1

+ +++ (en fagots) -

MP +

13

M2 M3 M4 M4 os

MP + MP + MP + NSE + MP + NSE +

32 8 12 5

M5

NSE +

20

M6 M7

MP + PAS + MP plaquettaire +

2 6

MP : myloproxydase, NSE : estrases non spcifiques, PAS : periodic acid schiff

 SIGNES CLINIQUES : 1 - Syndrome d'insuffisance mdullaire : Syndrome anmique : pleur, asthnie, scotomes, acouphnes, vertiges dyspne d'effort, palpitations 2- Syndrome infectieux : angine ulcroncrotique, pneumopathies, abcs ano-rectaux, septicmies . Choc septique Recherche d'une porte d'entre infectieuse systmatique.

LAM3 promylocytaire; CIVD, manifestations hmorragiques +++, cyto : M3, trs granuleuses corps d'Auer en fagots, hypogranuleuses cytogntique: t(1517), mauvais pronostic : risque hmorragique

LAM
Syndrome hmorragique +++: - Purpura ptchial, ecchymotique le pronostic vital (hmorragies crbrales) - Hmorragies muqueuses : pistaxis, gingivorragies - Hmorragies graves qui met en jeu:le pronostic fonctionnel (oculaire)

- Syndrome tumoral: inconstant, plus tardif Douleurs osseuses - rares sauf chez l'enfant- chlorome : tumeur ostolytique verte Splnomgalie :- absente ou modre+++ Adnopathies et Hpatomgalie+ rares Autres localisations :neuro-mninges LAM4 hyperleucocytaire * mningites leucmiques * paralysie des nerfs crniens- oculomoteurs (diplopie),branche suprieure du VII- branche infrieure du V, (hypoesthsie de la houppe du menton). LCR : cellules blastiques + hypoglycorachie, cutanes "leucmides" (M4) taches roses violaces, rythrodermie diffuse ou papules gingivales (M4) Chloromes

Lymphomes malins non hodgkiniens de l'enfant

 Le lymphome non hodgkinien : 5e position dans lordre dincidence des cancers PARTICULARITES CHEZ LENFANT - leur aspect histologique toujours diffus et de haut grade de malignit ; - leur prsentation clinique habituellement extraganglionnaire ; - leur agressivit volutive avec une croissance tumorale trs rapide et une dissmination prcoce rgionale et distance, en particulier dans la moelle osseuse et le systme nerveux central. les lymphomes de Burkitt, les lymphomes lymphoblastiques et les lymphomes grandes cellules.

Prsentations cliniques
Lymphomes abdominaux : 45 % des cas. lymphomes sont cellules B et habituellement de type Burkitt, parfois de type centroblastique. Ils prennent naissance soit au niveau des plaques de Peyer, soit au niveau des ganglions msentriques et s'tendent rapidement aux structures de voisinage avec apparition d'une ascite. rare la tumeur est rvle par une invagination intestinale aigu non rductible qui permet de dcouvrir une tumeur de petite taille rscable sans sacrifice intestinal important. Habituellement, c'est l'augmentation de volume de l'abdomen qui attire l'attention chez un enfant se plaignant de fatigue, de douleurs abdominales, ventuellement de vomissements ou de troubles de transit, et rvle une ou plusieurs masses abdominales.

Lymphomes thoraciques: 25 % des cas.

point de dpart thymique et de type lymphoblastique cellules T. Ils sont rvls par des signes de compression mdiastinale (dyspne, toux, syndrome cave suprieur) ou par des adnopathies cervicales ou axillaires ; parfois la symptomatologie initiale est un syndrome asphyxique aigu La radiographie du thorax visualise la masse mdiastinale antrosuprieure et montre l'extension tumorale intrathoracique : rtrcissement trachal, adnopathies mdiastinales moyennes, panchement pleural, panchement pricardique. Le risque de dcompensation respiratoire brutale est rel, en particulier lors des changements de position ou lors d'une anesthsie gnrale qui est contre-indique. Le diagnostic doit tre fait trs rapidement, le plus souvent par cytologie d'un panchement pleural, d'un mylogramme ou d'un ganglion priphrique, plus rarement par la biopsie d'un ganglion de voisinage ou la biopsie de la tumeur elle-mme par voie transparitale l'aiguille fine ou par mdiastinoscopie.

Lymphomes ORL: 15 % des cas

naissance au niveau de l'anneau de Waldeyer (cavum, amygdale), plus rarement au niveau des maxillaires plus souvent l'apparition d'un ganglion cervical satellite ou d'une tumfaction qui inquite. la tumfaction s'accompagne d'un aspect caractristique de dchaussement des dents. lymphomes de Burkitt

Lymphomes ganglionnaires priphriques: 10 % des cas. Les lymphomes osseux Le lymphome cutan et/ou sous-cutan

NFS MYELOGRAME COAGULATION BILAN METABOLIQUE: hyperuricmie sg phosphormie , LDH; rnal: potassium (risque dinsuffisance rnale aigu),hpatique, BILAN BACTERIO GROUPE SANGUINE, Rh, typage HLA

Bilan gnral et mtabolique

Un certain nombre de problmes pronostic vital : asphyxie aigu par un lymphome mdiastinal ou ORL, complications chirurgicales d'un lymphome abdominal, hypercalcmie, insuffisance rnale. Dans ce dernier cas, le mcanisme doit en tre prcis (compression pelvienne des voies excrtrices par la tumeur, infiltration rnale tumorale, nphropathie uratique) pour adapter la thrapeutique (pose transcutane de sondes de pylostomie, diurse force par furosmide, alcalinisation des urines, hmodialyse). Un syndrome de lyse tumorale (hyperuricmie, hyperkalimie, hyperphosphormie et hypocalcmie secondaire)

TRAITEMENT
1.-Chirurgie Elle n'a plus d'indication dans le traitement des lymphomes. Sa place est limite : - la biopsie-exrse d'une tumeur trs localise qui bnficiera ultrieurement d'un traitement peu intensif ; - l'exrse d'une masse rsiduelle lors d'un bilan de rmission pour faire la part entre une tumeur ncrose et un rsidu tumoral viable ; - au traitement d'une complication chirurgicale abdominale 2- Radiothrapie Bien que le lymphome soit une tumeur radiosensible et radiocurable, la radiothrapie n'a plus sa place dans le traitement, car il s'agit d'une thrapeutique locale dans une maladie potentiellement ou effectivement gnralise, et qui ajoute de la toxicit immdiate et long terme au traitement; rares indications de la radiothrapie : irradiation d'une masse rsiduelle mdiastinale, irradiation du systme nerveux central en cas d'atteinte mninge initiale. 3- Chimiothrapie La chimiothrapie est le seul traitement du lymphome non hodgkinien de l'enfant, qui doit tre considr comme une maladie systmique mme en prsence d'une maladie apparemment localise. C'est une tumeur chimiosensible et chimiocurable.

Lymphomes de Hodgkin
Lymphomes de Hodgkin Maladie dcrite en 1832 par Thomas Hodgkin Histopathologie par Sternberg et Reed (1898, 1902) Considr comme universellement fatal jusque dans les annes 1960. 1re utilisation des rayons X comme moyen thrpeutique par Pusey en 1902 Chirurgie radicale utilise dans les annes 1920-40, rapidemment abandonne en raison des consquences esthtiques, au profit de la radiothrapie seule.

Plusieures classifications histologiques (Grading) au cours du temps, dernire introduite par lOMS en 2001: Hodgkin classique

Sclrose nodulaire Riche en lymphocytes Cellularit mixte Pauvre en lymphocytes

Hodgkin nodulaire prdominance lymphocytaire

Stades dvolution
Elabore en 1971 par un groupe dexperts internationaux, la classification dite de Ann Arbor permet de distinguer les diffrents stades dvolution de la maladie de Hodgkin. Elle distingue quatre stades : - Le stade I correspond une maladie localise un seul groupe de ganglions ou un seul organe. - Le stade II se rapporte une maladie localise dans plusieurs groupes de ganglions situs du mme ct du diaphragme (partie infrieure ou suprieure du corps). - Le stade III concorde avec une maladie prsente dans plusieurs groupes de ganglions situs des deux cts du diaphragme (partie infrieure et partie suprieure du corps). - Le stade IV concide avec une maladie qui sest tendue un ou plusieurs viscres (les poumons, le foie ou les os par exemple). Chaque stade est divis en deux sous-catgories principales : A et B. En labsence de symptme, la maladie est classe A, en prsence de symptmes (fivre, sueurs nocturnes, perte de poids par exemple), elle est dite B.

STADIALISATION stade 1 : localis une rgion des ganglions lymphatiques stade 2 :rgions voisines des ganglions, 2 ou + adenopaties/regions sur le mme ct du diaphragme stade 3 : ganglions lymphatiques/organes situes au-dessus et au-dessous du diaphragme. stade 4 : le lymphome s'est propag l'extrieur du systme lymphatique. Les rgions frquemment touches sont le foie et la moelle osseuse.

CLINIQUE
des dmangeaisons intenses (rares); dyspnee respiratoire; edemes des jambes; fatigue persistante; fivre et frissons; Adenosplenomegalies ; perte d'apptit; perte de poids (involontaire); sueurs nocturnes; toux.

 chimiothrapie, associant plusieurs mdicaments, suivie ou non dune radiothrapie En cas de rechute de la maladie, un nouveau traitement doit tre mis en uvre. Il repose gnralement sur ladministration dune chimiothrapie. Il est ainsi possible dobtenir une nouvelle rmission du lymphome. Afin daugmenter les chances de succs du traitement en cas de rechute, il peut tre envisag de recourir une chimiothrapie intensive suivie dune greffe de cellules souches.

NEPHROBLASTOME
Le nphroblastome est la plus frquente des tumeurs rnales malignes chez l'enfant et une prolifration anormale de cellules du rein de l'embryon (mtanphrome), d'o la terminologie : tumeur embryonnaire . Son incidence annuelle est estime environ 1/10 000 naissances et il touche aussi bien les garons que les filles. Le nphroblastome affecte surtout le jeune enfant, entre 1 5 ans

 Une masse abdominale (unilatrale dans la majorit des cas) est frquemment prsente. douleurs abdominales (environ 10 % des cas), d'hypertension, de fivre (20 % des cas), d'hmaturie d'anmie. La maladie est trs rapidement volutive, avec dissmination rgionale dans l'espace rtropritonal, les ganglions, les vaisseaux (veine rnale et veine cave infrieure) et dans la cavit pritonale en cas d'effraction tumorale, et a un fort potentiel mtastatique aux poumons et au foie. Dans 99 % des cas, le nphroblastome est sporadique et parmi ces cas, 10 % sont associs des anomalies congnitales (aniridie, hmihypertrophie, anomalies gnito-urinaires ; voir ces termes) ou font partie de syndromes spcifiques (syndromes de BeckwithWiedemann, de Denys-Drash, de WAGR, de Perlman

 Le bilan d'extension est galement ralis l'aide de l'imagerie (chographie et scanner abdominal analysant en particulier le foie et le rein controlatral, radiographie et scanner thoraciques). La prise en charge est pluridisciplinaire et associe chimiothrapie, chirurgie avec ou sans radiothrapie. La chimiothrapie permet de rduire la taille tumorale en propratoire, et d'radiquer les mtastases. La chirurgie doit tre complte sans aucune effraction tumorale, ce qui ncessite habituellement une nphrectomie totale.