CANCERS DE L’ENFANT

LEUCÉMIES AIGUES DE L’ENFANT

J. EL HOUDZI
Service d’Hématologie et d’Oncologie Pédiatrique
CHU Mohammed VI- Marrakech
Faculté de Médecine et de Pharmacie - Marrakech
 INTRODUCTION
• Rare
• Moins de 1% de tous les cancers
• 1° cause de décès par maladie dans les pays
développés après les accidents domestiques
• France: 1700 nouveaux cas /an
• 1 enfant sur 500 est atteint de cancer avant 15ans
• Maroc: 800 et 1200 cas /an
de plus en plus de diagnostic durant les 30 dernières
années
 INTRODUCTION
• Spécificités par rapport aux cancers chez l’adulte.
• Ces différences, sont liées:
au terrain
aux localisations
à l’histologie
à la prise en charge thérapeutique
et au pronostic.
• Taux de guérison global : 70%.
 CAUSES
• Radiation ionisante:
– Radio chez la maman/ Grossesse
– 5% des cancers de l’enfant
• Radiation non ionisante: Rien ne prouve son effet
• Profession des parents:
– Pas de preuve
– Augmentation du taux de leucémie chez les familles
haut niveaux socio-économique?
• Infections:
– EBV/ Burkitt
– Hépatite B/ Carcinome foie
 CAUSES
• Tabagisme maternel: évoqué mais pas de
preuves
• Aucun autre facteur post-natal
• Facteurs génétiques:
– Rétinoblastome: 40% héréditaire
– Syndrome génétique et cancer: NF, Sclérose
tubéreuse de Bourneville, Fanconi, T21, Bloom’s,
Ataxie-télgiéctasie, Xéroderma pigmentosum
 RÉPARTITION
• Blastomes: tissu embryonnaire
• Lymphomes: tissu lymphatique
• Leucémies: organes où se forment les cellules
sanguines
• Sarcomes: tissu conjonctif
• Carcinomes: tissu épithélial
• Adénocarcinomes: tissu glandulaire
 SIGNES CLINIQUES
AUCUN SIGNE SPÉCIFIQUE
• Signes généraux: Fièvre prolongée, Douleur
abdominale,,,
• ADP périphériques
• Masse abdominale
• Tableau d’appendicite/ LNH
• Céphalée, Fatigue, Trouble de comportement/
Tumeurs cérébrales
• Trouble endocrinien, de croissance,,, TGM
• Boiterie, douleur osseuse/ Tumeurs osseuses
 MODALITÉS THÉRAPEUTIQUES
• Chimiothérapie
• Radiothérapie
• Chirurgie
• Greffe de cellules souches hématopoïétiques
• Biothérapie/Thérapie ciblée
 PRONOSTIC
• Survie globale: dépasse 75% à 5ans
– LAL: 85% et même > 95%
– LAM: 56%
– Rétinoblastome:97%
– Tumeurs cérébrales: 65%
• Pronostic: variable selon l’âge et les critères
biologiques
LEUCÉMIES AIGUES
DE L’ENFANT
 DÉFINITIONS
• Prolifération de leucocytes immatures = BALSTES
envahissent la moelle osseuse
puis le sang périphérique
et puis de nombreux organes
• Cause d’ insuffisance médullaire
• 30-35% des cancers de l’enfant
• France: 600 nouveaux cas /an
• Maroc: 100 à 120 nouveaux cas / an
TYPES DE LEUCÉMIES
 TYPES DE LEUCÉMIES
• LAL:
– La plus fréquente des leucémies chez l’enfant:
80%
– Cellules lymphoblastiques
– Pic d’âge: 4 ans
– Garçon > Filles
– Survie: > 90%
 TYPES DE LEUCÉMIES
• LAM:
– 15 à 20%
– Adulte +++
– Nourrisson et adolescent
– Cellules myéloïdes
– Survie = 50-60%
 ÉTIOPATHOGÉNIE
• Inconnue: 95% des cas:
• Facteurs de risque:
– Facteur génétique
– Irradiation
– Viral
– Déficit immunitaire
 FACTEURS GÉNÉTIQUES
Très faible nombre de cas
• Anomalies constitutionnelles
-Trisomie 21: risque x 10-20
-Maladie de réparation d’ADN: Fanconi, AT, Bloom,
déficit. immunitaires const. Wiscott-Aldrich, syndrome
de Schwachman, maladie de Blackfand
• Cas familiaux
-5% de concordance chez des jumeaux monozygotes
-20% si premier atteint avant 6 ans
• origine génétique ou facteur ante-natal?
 FACTEURS ENVIRONNEMENTAUX
• Radiations Ionisantes:
– Explosion atomique: pic d ’incidence = 8 ans
– non rapporté après Tchernobyl
– non rapporté dans la descendance
– minime ou nul après exposition in utero RI
diagnostique
– Périphérie des centrales nucléaires?
• Pollutions chimiques et industrielles?
• Champ magnétique?
 FACTEURS INFECTIEUX
• Aucun de spécifique identifié
• Hypothèse de Greaves :
- réponse anormale à une infection banale
- survenue successive de 2 évènements
1er évènement génétique anténatal
2ème post natal: lors de la réponse
proliférative à l ’infection virale
<-> t(12.21) retrouvée sur le sang néonatal chez 6
enfants sur 9 ayant développé une LAL
(Ford PNAS 1998)
 SIGNES CLINIQUES
• Signes évocateurs:
– Syndrome d’insuffisance médullaire
– Syndrome tumoral
– Syndrome infiltratif
 Cas clinique
• Anas, 3ans
• Boiterie puis refus de la marche
• NFS: Normale
• ASLO= 500
• Radio standard : Normale
• Traitement: Corticothérapie / RAA
• Persistance des douleurs après un mois
• NFS + MO: LA
 DIAGNOSTIC DE CONFIRMATION
• NFS+ Frottis: +++
– Bien interpréter : Formule leucocytaire
– Cytopénie
– Blastes
 MOELLE

- Cytologie:
Type de blastes
Granulations
- Chimie:
MPO, Estérase
 CLASSIFICATION FAB LAL
• L1 (60 à 80% des cas):
petite cellule à noyau régulier, au nucléole petit et peu visible, à la
chromatine finement dispersée et homogène, avec un rapport
nucléo-cytoplasmique élevé.
• L2 (15 à 30% des cas):
grande cellule hétérogène à noyau irrégulier, encoché, au
nucléole plus volumineux, à la chromatine fine ou en mottes,
avec un rapport nucléo-cytoplasmique moins élevé.
• L3 (1 à 5% des cas):
grande cellule homogène très basophile, comportant de
nombreuses vacuoles, à noyau régulier, au nucléole volumineux,
avec un rapport nucléo-cytoplasmique moyen.
 FAB/ LAL 2
la moëlle osseuse: Etude cytologique
Classification FAB (1976)
Cytologie L2 = 15-20%

grande taille
hétérogène
cytoplasme +
abondant
chromatine fine ou
en mottes
(PAS + / MPO-)
mauvaise corrélation avec immuno et génétique
14-5 mars 2008 Pr DES pédiatrie Clermont Ferrand
Plantaz
 CLASSIFACATION FAB LAM
• M0: indifférenciées
• M1: myéloblastiques sans différenciation
• M2: myéloblastiques avec différenciation
• M3: promyélocytaires,,M3 variant: promyélocytaires
• M4: myélomonocytaires
M4 éosino: myélomonocytaires avec éosinophiles
• M5 A: monoblastiques sans différenciation
M5 B: monoblastiques avec différenciation
• M6: érythroleucémies
• M7: mégacaryoblastiques
 CARACTÉRISER UNE LA
• Immunophénotypage
• Caryotype des blastes
• Biologie moléculaire
 IMMUNOPHÉNOTYPAGE
• Identification des caractéristiques
moléculaires d’une cellule à l’aide d’outils
immunologiques .
• En cytométrie de flux multiparamétrique
 MARQUEURS DE DIFFÉRENCIATION DES
LYMPHOCYTES MATURES

B T NK
• CD2 + +
• CD3 +
• CD5 +
• CD6 +
• CD7 + +
• CD16 +
• CD56 +
• CD19 +
• CD 20 +
• CD 22 +
• CD 24 +
 CYTOGÉNÉTIQUE
• Pas utile au diagnostic
• Eléments pronostiques +++
• Anomalies de nombre ou de structure
• LAL: Chromosome Phi: t(9;22), LAL 3: t(8;14)
• LAM:
– LAM3: t(15 ; 17)(q23 ; q32)
– LAM2: (t8 ; 21)(q22;q22)
– LAM4 éosino: inv(16)
– LAM5: anomalie du 11
– LAM 6 : anomalie du 5 ou 7
• LMC: Chromosome Philadelphie
 BIOLOGIE MOLÉCULAIRE
• Détecter spécifiquement des anomalies
génomiques précises, à l’échelon de la base
nucléotidique
• Sensibilité́ allant de 1 cellule/1000 à 1/1.000.000
• LAL: transcrit BCR/ABL
• LAM: Mutations gènes : FLT3 ITD, NPM1, CEBPA
WT1, FLT3 TKD
• Maladie résiduelle ++++
 FACTEURS PRONOSTIQUES

LAL
• Age
• Sexe
• Taux de GB
• LCR
• Type immuno
• Anomalies cytogénétiques
 FACTEURS PRONOSTIQUES
LAM
• Age
• Taux de GB
• LCR
• Type cytologique: les formes M1, M2, M3, M4
éosino.: pronostic plus favorable
M5: mauvais pronostic
• Les anomalies cytogénétiques
 CONDUITE À TENIR
• Chimiothérapie +++
• Radiothérapie ?
• Greffe de moelle: Protocolaire ou après
rechute
• Thérapie ciblée:
– Acide tout-trans rétinoïque /
LAM promyélocytaires
– Imatinib: Phi positif
 ANNONCE DE DIAGNOSTIC
• Détermine d’emblée la relation de confiance
initiale
• Confiance= Vérité et information juste
• Présentation du médecin
• Ecoute et disponibilité: TEMPS
• Parents et enfants ( Fratrie)
• Vocabulaire simple et adapté
• Répétition: Plusieurs annonces
 CHIMIOTHÉRAPIE
Historique:
• 1948 : aminopterine : 1ères RC
• 50’- 60’ : CT, 6-MP, VCR, MTX,
• 60’ : polychimiothérapies
• 60’- 70’ : prophylaxie du SNC, L-ASP, DNR
• 70’ : stratification
• 80’ : Intensification secondaire,, progrès du “supportive
care”
• 90' : prise en compte de la réponse précoce et de la
MR
• 00’ : désescalade ?
 CHIMIOTHÉRAPIE
• Plusieurs protocoles
• Protocole National: MARALL 2006
• Pré phase: Corticoides
• Induction: Vincristine, L- Aspa, Anthracyclines
• Consolidation: MTX HD, Cytarabine, Etoposide,
Cyclophosphamide
• Intensification
• Entretien- Maintenance: MTX, Mercaptopurine/
24 mois
 CHIMIOTHÉRAPIE

• Protocole National: AML-MA-2003 puis 2011

• Pré phase: Hydréa si HyperGB
• Induction I et II: Aracytine, Anthracyclines
• Consolidation I, II et III: Aracytine,
Anthracyclines et Etoposide, L-Aspa
 SOINS DE SUPPORT
• Chambre protégée, Individuelle.
• Hospitalisation longue
• Masque, lavage des mains, surblouse
• Limitation des visites
• Voie veineuse centrale
• Hyperhydratation (alcaline)/ Hyperdiurèse
• Traitement symptomatique
 GREFFE DE CSH
• Cas de mauvais pronostic
• Allo ou sang de cordon
• Géno ou phéno identique
 COMPLICATIONS PRÉCOCES
• Leucostase
• Syndrome de lyse
• Compression médiatisnale
• Syndrome cave supérieur
• Infections
• Hémorragies
• Thromboses
 Traitement d’urgence
• Transfusion si cytopénie.
• Leucostase
• Coagulation intravasculaire disséminée
• Syndrome de lyse tumorale
 SÉQUELLES
• Endocriniennes
• Neuropsychologiques
• Cancer et LA secondaires
• Cardiotoxicité des anthracyclines
• Infertilité
• L’après-cancer,,,
Cas clinique
• Enfant de 5 ans
• Cyanose de la face et des extrémités
supérieures , Stridor, wheezing.
• Tirage intercostal
• Auscultation: râles crépitants + sibilants du
coté droit
CAT:
• Oxygénation
• Béta2mimétiques
• Corticothérapie
• 24h après:
• Toujours même symptomatologie
• Radio Thorax:
• Examen clinique refait:
– SPM à 4cm
– HPM à 14cm
• NFS: Hg= 7,4g/dl
GB=3400
Pq=27 000
• Frottis sanguin: Cellules jeunes à 57%
• MO: Blastes à 90%
 Attention

– Cytopénie isolée
– Douleur osseuse
– Insuffisance rénale
 CONCLUSION
• Maladie grave
• Mais guérissable sous réserve d’un bon suivi
• Étude génétique
• Futur: Bonne compréhension de la
cytogénétique