LEUCEMIES AIGUES

I. DEFINITION
Les leucmies aigus sont des prolifrations clonales aigus ou subaigus, dveloppes partir des prcurseurs hmatopotiques (blastes) des lignes myloblastiques ou lymphoblastiques.
Ces prolifrations se dveloppent dans la moelle osseuse avec un passage dans le sang et les autres organes hmatopotiques (rate, ganglions, foie ...) ou non hmatopotiques (peau, gencives, systme nerveux central

II. EPIDEMIOLOGIE
LAM : incidence globale de lordre de 3 pour 100.000 habitants par
an en France, sont pour la majorit des pathologies de ladulte . leur incidence augmente rgulirement avec lge lge mdian de survenue est de 65 ans

Les LAL : enfant ++++ Il existe cependant un second pic de frquence de LAL aprs 60 ans.
Les LAL de lenfant = 30-35% des cancers de lenfant

85% (LA) de lenfant sont des LAL Il faut distinguer les LAL de la ligne B et celles de la ligne T

ETIOLOGIE
INCONNUE
de facteurs de risque leucmogne ont t identifis.
1. Facteurs gntiques 2. Exposition des toxiques benzne radiations ionisantes chimiothrapie anticancreuse 3. Maladies prleucmiques Sd myeloproliferatifs

Sd myelodysplasique

Affections prdisposant la survenue d'une leucmie aigu

1/Anomalies chromosomiques constitutionnellesl : Trisomie 21 Syndrome de Turner Syndrome de Klinfelter
2/Aplasie mdullaire et cytopnie isole Anmie de Fanconi Erythroblastopnie de Blakfan-Diamond Amgacaryocytose constitutionnelle Agranulocytose constitutionnelle Syndrome de Kostmann Syndrome de Schwachman-Diamond 3/Syndrome de cassure chromosomique Syndrome de Bloom Ataxie, tlangiectasie Xeroderma pigmentosum 4/Dficits immunitaires 5/Neurofibromatose

III. PHYSIOPATHOLOGIE
Les LAM se dveloppent partir dun progniteur
mylode qui peut tre soit pluripotent, soit dj engag dans la ligne granuleuse.

Le mcanisme de leucmognse: est de type

multi-tapes avec mutations successives de gnes de type oncognes ou de gnes suppresseurs de tumeur aboutissant un phnotype leucmique.

les principaux mcanismes molculaires en cause

Activation transcriptionnelle dun gne. Cration dun gne de fusion avec expression d'un
ARN et dune protine de fusion ayant des proprits leucmognes

Double mutation ou dltion dun gne suppresseur de

tumeur

Causes accumulation des blastes

Laccumulation des cellules leucmiques:

1- capacit de prolifration accrue

2- perte de capacit de diffrenciation totale jusqu la cellule mature, confrant aux cellules tumorales un avantage de survie li un chappement aux rgles de mort cellulaire programme (apoptose)

Physiopathologie
Envahissement mdullaire: Signes dinsuffisance
mdullaire.

Envahissement de organes: d tumoral Blastes =

cellules jeunes riche acides nucleiques
lyse tumorale complications mtaboliques: insuf rnale, K+, Na+ etc.

ETUDE CLINIQUE
Circonstances de dcouverte

une altration de ltat gnral un syndrome dinsuffisance mdullaire des douleurs osseuses un syndrome tumoral li une infiltration tumorale tissulaire un syndrome dhyperviscosit dans les grandes
hyperleucocytoses blastiques

un syndrome de lyse tumorale avec son cortge mtabolique et

rnal dans les formes de leucmies aigus prolifration rapide.

CLINIQUE
Signes dinsuffisance mdullaire Manifestations tumorales

Les manifestations tumorales

Hypertrophie des organes hmatopotiques :
adnopathies, hpatomgalie, splnomgalie; lsions cutanes : nodules ou placards fermes enchsss dans le derme, indolores, lie de vin

localisation neuro-mninge : rechercher et prvenir

de faon systmatique par des PL. On note des signes dhypertension crnienne (cphale, vomissement), une atteinte des nerfs crniens...Elles sont plus frquentes lors des rechutes.

atteinte des gonades (testicules, ovaires) : surtout lors des

rechutes (atteinte testiculaire initiale rare : 1-2%).

Manifestations tumorales
hypertrophie gingivale trs vocatrice de leucmie aigu
monoblastique .

atteinte osseuse peu frquente tumeur localise : rare mais pouvant constituer un pige
diagnostique, (chlorome) de sige variable de nature myloblastique

syndrome de leucostase correspondant des formes de

LA trs hyperleucocytaires et temps de doublement trs rapide. Le syndrome associe des signes neurologiques (confusion...) et des signes pulmonaires (dyspne, cyanose...).

Signes dinsuffisance mdullaire

Syndrome anmique : pleur, dyspne,
tachycardie

Syndrome infectieux : fivre isole ou associe

un point dappel clinique (pneumopathie, angine, lsions cutane et muqueuses surinfectes...)

Signes dinsuffisance mdullaire

un syndrome hmorragique : caractre spontan

cutanes (ptchies, hmatomes)

muqueuses (gingivorragies, pistaxis)

CIVD : Hgies en nappe ou des saignements
prolongs aux points de dinjection, doit la faire

viscrales

GINGIVORRAGIES

BIOLOGIE
Hmogramme

Globules blancs: normal / lev / diminu

neutropenie++++

Hmoglobine : anmie normocytaire ou macro

normochrome argenerative

Plaquettes : thrombopenie

BIOLOGIE
FROTTIS SANGUIN: goutte sang /talement/ coloration MGG GR : Nx Plq : rares GB: neutropnie / inversion de la formule / lymphocytose relative BLASTES +++: cellules jeunes taille 15 20 U Rapport N/P : lev

noyau: chromatine fine nucleole

cytoplasme: basophile /granulations +/btonnets dAuer = LAM+++/Certitude

 Medullogramme = cl du diagnostic Ponction: sternale, pine iliaque postro suprieure, le plus souvent
sous anesthsie gnrale chez lenfant.

ralisation de prlvements mdullaires multiples permettant la

ralisation :

1-tude cytologique: suc mdullaire/talement

/coloration MGG 2- immunophnotypique, 3- cytogntique et biologie molculaire.

Il confirme le diagnostic montrant une infiltration mdullaire par

des blastes > 20%

COLORATIONS CYTOCHIMIQUES
Myeloperroxydase ou noir soudan:
LAM si blastes + >3%
LAL si blastes +<3%

Esterases inhibes par NaFlu

LAM4 ou LAM5

FROTTIS SANGUN

LAM 2

LAM3

 Etude histologique :
Ltude histologique de la moelle osseuse par biopsie

osto mdullaire (BOM) na aucune indication dans le

diagnostic en dehors de certaines formes dans lesquelles los est trop dur et la moelle inaspirable

tmoignant en gnral dune mylofibrose associe

(LAM7).

Etude immunologique
Intrt diagnostic :
1- identifier la ligne en cause CD79a pour la ligne B,

CD3 pour la ligne T,

myloperoxydase pour la ligne mylode 2- identifier le stade de maturation

3- didentifier une leucmie aigu biphnotypique

Intrt pronostic :
LA biphenotypique / LAM0

ETUDE CYTOGENETIQUE
Diagnostic : anomalies typiques de certaines formes de
LAL et LAM

Pronostic: primordiale pour les dcisions

thrapeutiques surtout de lenfant (ex : chromosome Philadelphie dans les LAL : de trs mauvais pronostic, ncessitant un recours une allogreffe mdullaire

CLASSIFICATION MORPHOLOGIQUE DES LAM: FAB

Type FAB Definition perroxydase / noir soudan esterase

Inhibitio nF
_

LAM0 LAM1

INDIFFERE Sans maturation +

-_

LAM2 LAM3 LAM4 LAM5 LAM6 LAM7

maturation promyelocytaire Myelo monocytaire monoblastique erythroleucemie megacaryocytaire

++ + + +/-

_ _ + ++

+++
+++

+++

CLASSIFICATION MORPHOLOGIQUE DES LAL : FAB

TYPE Taille Rapport N/P Noyau chromatine Nucleole L1 Petite homogene lev rgulier, normal homogne 0 ou 1, petit L2 Grande heterogene Moins lev irrgulier, encoch variable 1 ou +, volumineux L3 Grande homogene moyen rgulier, rond ou ovale variable 1 ou +, volumineux

cytoplasme
vacuoles

Basophilie faible
prsence variable

variable, parfois intense

prsence variable

trs intense
prsentes et volumineuses

LAL L2

LAL L3/BURKITT

Autres examens
Radiographie pulmonaire systmatique lentre pour rechercher

un foyer infectieux une cardiomgalie pouvant tmoigner dune

insuffisance cardiaque

un poumon de leucostase
Ponction lombaire

Examens complementaires
Bilan dhmostase : CIVD : LAM3+++

Temps de Quick
Temps de cephaline activ Dosage des cofacteurs II, V, VII + X, dosage du
fibrinogne, recherche de complexes solubles et de produits de dgradation du fibrinogne (PDF).

Complications metaboliques
Ionogramme sanguin
uricmie,
Bilan rnal: cratininmie et urmie calcmie Ces anomalies mtaboliques doivent tre corriges avant le dbut du traitement

Complications infectieuses
Prlvements microbiologiques : hmocultures,

ECBU Prlvement de gorge et de tout foyer infectieux en cas

de fivre,

Coproculture si diarrhe.

Facteurs pronostiques
1. Pronostic immdiat et urgences thrapeutiques Le pronostic immdiat est engag :

1. dans les formes hyperleucocytaires (plus de 50.000 leucocytes par

mm3 dans le sang priphrique) ;

2. Syndrome hmorragique svre: thrombopnie infrieure

20000/mm3 Retinienne /crbro-mninges ; coagulation intravasculaire dissmine = CIVD

3. Syndrome infectieux svre : infection bacilles Gram ngatif, cocci

Gram positif, dorigine ORL, digestive ou cutane (Echerichia Coli, Proteus, streptocoque, staphylocoque ...) ;

Hospitalisation spcialis

d urgence

dans

un

service

4/ Anmie infrieure 60 g/l dHb ou angor

5/ volution hmatologique trs rapide apprcie par la progression dune hyperleucocytose sur les hmogrammes successifs

6/ Signes neurologiques pouvant faire craindre une localisation spcifique essentiellement observe dans les formes hyperleucocytaires et monoblastiques (LAM 4 et 5) ou un saignement neuro-mning

7/ Leucostase viscrale associe aux formes hyperleucocytaires, lie lhyperviscosit sanguine sexprimant en gnral sous forme de leucostase pulmonaire (dtresse respiratoire) ou crbrale (signes neurologiques), et potentiellement dclenche ou aggrave par la ralisation de transfusions rythrocytaires.

FACTEURS PC LAM
Lge : plus le patient est g (> 60 ans) et plus les risques dchec
sont importants ; - Le caractre secondaire de la LAM.

Hyperleucocytose initiale > 30 x 109/l ; Type cytologique : meilleur pronostic des formes M3 et M4
osinophiles, plus mauvais pronostic des formes M0 et M7 ;

Phnotype immunologique : lexpression du marqueur CD34 et/ou de

la protine gp170 codant le gne MDR1 (rsistance multiple aux mdicaments) est corrle un mauvais pronostic

Formes biphnotypiques

FACTEURS PC LAM
Anomalies cytogntiques clonales
Bon pc

La translocation t(15 ;17) caractristique de la LAM 3 La translocation t(8 ;21) retrouve dans environ 25 % des LAM 2

Linversion du chromosome 16 caractristique de la LAM 4

Mauvais pc

5 et/ou 7, les trisomies 8, les anomalies du chromosome 11 [(bande

(11q23)], ou les remaniements chromosomiques complexes, qui sont associs aux transformations aigus dAREB et aux LAM secondaires pronostic intermdiaire. les caryotypes normaux

FACTEURS PC LAL
1/ Age

< 12 mois et surtout 6 mois ;

> 10 ans et surtout 15 ans.
Le pronostic est particulirement sombre aprs 60 ans essentiellement en raison de la frquence du chromosome Ph1 dans cette catgorie dge.

PC LAL
2/ Les formes hyperleucocytaires > 50 Giga/l.

3/ le syndrome tumoral et largissement mdiastinal

4/ atteinte neurologique demble : latteinte du
SNC au diagnostic est rare (1.5%) et constitue un facteur de mauvais pronostic.

5/ les critres immunologiques

CD 10 ou CALLA ngatif LA biphnotypique (marqueurs mylodes et lymphodes) Les LAL T considres historiquement plus dfavorables

PC LAL
6/ les critres cytogntiques

Hypoplodie ; t(9 ;22) ou chromosome Philadelphie ; t(4 ;11) ;

t(1 ;19) chez ladulte.

7/ les critres de rponse la thrapeutique

corticorsistance et chimiorsistance initiales ; maladie rsiduelle importante lissue de linduction

PC LAL
CHEZ LENFANT : 3 critres majeurs pronostic dans les LAL

ge : < 1 an > 10 ans ; leucocytose au diagnostic : < ou > 50 Giga/l ; anomalies cytogntiques

CHEZ L ADULTE : prsence du chromosome Philadelphie et/ou lexpression d un transcrit bcr-abl, constituent des facteurs de gravit des LAL de ladulte.

Bilan pretherapeutique
Groupe sanguin avec phnotypage complet

recherche dagglutinines irrgulires en prvision des

transfusions globulaires et plaquettaires

Srologies virales: HIV, HBV, HCV

Glycmie
Electrocardiogramme et chocardiographie indispensables
la recherche dune souffrance myocardique contreindiquant lutilisation des anthracyclines

Traitement
BUTS:

1/Prserver le pc immdiat: TRT Complications

2/Obtention rmission complte:

Disparition du syndrome tumoral (examen clinique

normal) ;

Hmogramme normal ; Moins de 5% de blastes mdullaires

3/Obtenir une gurison: greffe MO

TRAITEMENT
1/ TRT Symptomatique:

Lutter contre

lanmie: transfusion culots globulaires phenotyps d hemorragique: transfusion plaquettaire d infectieux: isolement, hygine corporelle, bains de
bouche, si t>38 recherche foyers infectieux ATB large spectre adapter ultrieurement antibiogramme

CLP Mtaboliques: hyperhydratation: 3 L/m2

SB1/3, SS1/3, SG1/3

TRT SPECIFIQUE
Traitement dinduction qui a pour but de rduire la masse
tumorale un niveau de maladie rsiduelle imperceptible et restaurer une hmatopose normale ;

La prophylaxie mninge

Traitement de consolidation qui a pour but de rduire la maladie

rsiduelle

et la mise en place en fonction de lge et de lexistence ou

non dun donneur HLA-identique familial:
- soit dun traitement intensif avec greffe de cellules souches hmatopotiques autologues ou allogniques, - soit un 2eme traitement de consolidation - soit un traitement dentretien chez le sujet plus g

Induction LAL
Les mdicaments utiliss sont : Corticode Immunosuppression la chimiothrapie
Vincristine Neurotoxique, alopcie, mucite Anthracycline Cardiotoxicit, alopcie, mucite,

Nause
Asparaginase Thrombose, diabte, pancratite
les autres modalits de traitement sont en valuation : les anticorps monoclonaux : Ac anti CD20, CD22... le STI-571 (Glivec) dans les LAL chromosome Philadelphie

TRT LAM
Le traitement dinduction des LAM
Association dune anthracycline et de la cytosine arabinoside (ARA-C) (ventuellement associes une troisime drogue) permettant ainsi dobtenir des taux de rmission complte (RC) de 75 80 %.

CONSOLIDATION: ARA-C forte dose associe une

anthracycline.

Prvention des rechutes Trois modalits sont ensuite possibles pour

: - Lallogreffe de cellules souches hmatopotiques - Lautogreffe de cellules souches hmatopotiques - La chimiothrapie intensive.

Conclusion
Les LAL de lenfant constituent des maladies curables.
Avec les traitements actuels, la majorit des enfants traits pour LAL gurissent sans squelles

ADULTE : pc rserv