LEUCEMIE LYMPHOIDE

CHRONIQUE
Dr Stéphane Diop
Onco-hématologie
Institut de Cancérologie
Le 28/02/2023
 Prérequis
Néoplasies lymphoprolifératives
• On parle aussi de syndromes lymphoprolifératifs (S.L.P)
• Ce sont des hyperlymphocytoses sanguines malignes, caractérisées par
une augmentation de cellules lymphoïdes dans le sang
• On en distingue deux groupes:
• L'un est fait de cellules lymphoïdes « jeunes » et correspond aux leucémies
aiguës lymphoblastiques
• L'autre est fait de cellules lymphocytaires « mûres » et correspond à la
leucémie lymphoïde chronique et à ses états frontières
Hématopoïèse
Lignées
lymphoïdes
 OBJECTIFS

• Définir la LLC
• Reconnaitre et poser le diagnostic une LLC
• Connaitre les principes thérapeutiques
 Plan
• Introduction • Evolution
• Définitions - Complications
• Intérêt
• Facteurs pronostiques
• Epidémiologie
• Traitement
• Etiologies • Moyens thérapeutiques
• Physiopathologie • Indications thérapeutiques
• Diagnostic
• Diagnostic positif
• Diagnostic différentiel
 INTRODUCTION
Définition
• LLC = hémopathie monoclonale maligne caractérisée par
l’accumulation de lymphocytes B matures immunologiquement
incompétents
• Lymphocytes malins d’origine médullaire avec envahissement
secondaire du sang et parfois des ganglions
• Pathologie du sujet âgé (n’existe pas chez l’enfant)
• La plus fréquente des leucémies de l’adulte
 INTRODUCTION
Intérêt
• Fréquence
• Critères diagnostiques précis
• Morphologiques
• Immunophénotypique
• Critères pronostiques
• Traitement
• Chimiothérapie
• Ac monoclonaux
 Plan
• Introduction • Evolution
• Définitions - Complications
• Intérêt
• Facteurs pronostiques
• Epidémiologie
• Traitement
• Etiologies • Moyens thérapeutiques
• Physiopathologie • Indications thérapeutiques
• Diagnostic
• Diagnostic positif
• Diagnostic différentiel
 Epidémiologie
• Maladie touchant les lymphocytes B (et T), le + fréquent des SLPC
• Survient dans la très grande majorité des cas après 50 ans et est le plus
souvent d'évolution lente
• Est la + fréquente des leucémies survenant chez l'adulte (25%), et l'on
compte environ 4 000 nouveaux cas par an en France
• Touche deux fois plus souvent les hommes que les femmes
• Au début, les personnes atteintes de LLC généralement aucun signe,
diagnostiquée que plusieurs années après son apparition
• Principales manifestations de la LLC s’observent dans le sang, avec un
nombre trop important de lymphocytes B = hyperlymphocytose B
 Epidémiologie
• La plus fréquente des leucémies de la l’adulte: 25%
• Incidence:
• 3,6 cas / 100 000 habitants / an chez l’homme
• 2 cas / 100 000 hbts / an chez la femme
• Sex ratio H/F: 2
• Affection du sujet âgé:
• Incidence augmente avec l’âge
• Age moyen au diagnostic: 70 ans
• N’existe pas chez l’enfant
• 1% avant 40 ans
 Etiologie
• Pas d’étiologie connue
• Facteurs génétiques prédisposants
• Facteurs environnementaux:
• Pas de rôle majeur
• Pas de relation avec l’irradiation
Physiopathologie → 3 caractéristiques de la LLC
A/ Défaut d’apoptose:

Moelle osseuse

Accumulation des LC
Sang
tumoraux

Ganglion, rate

Evolution lente
Peu de prolifération
Conservation de l’EG
 Physiopathologie
B/ Grande prévalence des phénomènes auto-immuns
Auto-immunité contre les GR et les plaquettes
- AHAI
- PTAI
C/ Déficit immunitaire
- Grande fréquence des infections
- Hypogammaglobulinémie
 Physiopathologie
• Lymphocytes B: rôle important dans la défense immunitaire contre les
agents extérieurs (bactéries, virus, champignons...)
• ont normalement une durée de vie limitée, (de quelques jours à quelques
mois)
• Passé ce délai, ils meurent et sont remplacés par de nouvelles cellules
(production des lymphocytes étant continue)
• Au cours de la LLC, une partie des lymphocytes B ne meurt plus. Leur
cycle de vie est en quelque sorte bloqué lorsqu’ils parviennent à maturité
• LC finissent par s’accumuler dans le sang, dans les ganglions, la rate et la
moelle osseuse, →l’augmentation de volume des ganglions et de la rate
Syndromes lymphoprolifératifs B
• LLC Leucémie lymphoïde chronique
• LLC cytologie atypique autre
• LLC atypique (lymphoplasmocytoïde / à noyau encoché)
• LLC atypique (autres anomalies)
• Leucémie prolymphocytaire B
• Macroglobulinémie de Waldenström
• LLC en transformation prolymphocytaire
• LLC en transformation/Syndrome de Richter
• LLC en transformation : DLCBL
• LLC en transformation : Lymphome de Hodgkin
• Leucémie à Tricholeucocytes
• Leucémie à tricholeucocytes variante (HCL-V )
• Lymphome splénique diffus de la pulpe rouge (SDRPL)
Classification OMS 2016
Syndromes lymphoprolifératifs B

• Phase leucémique de Lymphome Folliculaire

• Phase leucémique de Lymphome à cellules du manteau
• Phase leucémique de Lymphome à grandes cellules B
• Phase leucémique de Lymphome B non précisé
• Phase leucémique de Lymphome de la zone marginale
• Phase leucémique d’un Lymphome de Burkitt
• Syndrome lymphoprolifératif B non classable

Classification OMS 2016

Syndromes lymphoprolifératifs B
• Lymphocytose B monoclonale (MBL)
• Lymphocytose B monoclonale de type LLC
• Lymphocytose B monoclonale de type non-LLC CD5+
• Lymphocytose B monoclonale de type non-LLC CD5-
• Syndrome lymphoprolifératif B/lymphome de bas grade (score Matutes 2)
• Syndrome lymphoprolifératif B/lymphome de bas grade (score Matutes 1)
• Syndrome lymphoprolifératif B/lymphome de bas grade (score Matutes 0)
(SIg+ forte ou modérée CD5- CD23- FMC7+ CD22 ou CD79 forte ou
modérée)
• Syndrome lymphoprolifératif B/lymphome de bas grade CD5-

Classification OMS 2016

Syndromes lymphoprolifératifs B
• LLC Score 3 CD20 Fort
• LLC Score 3 CD20 faible
• LLC CD38+
• LLC CD38-
• Profil de lymphome folliculaire CD5-CD10+ 12
• Profil de leucémie à tricholeucocytes CD5-CD11c + CD25 + CD103 + CD123
+
• SLPC t(11;14)
• SLPC +12
• SLPC del(11q) et/ou del(17p)
• SLPC del(13) H454 SLPC –6q
• Profil VH non muté
• Profil VH muté
Classification OMS 2016
• Mutation / délétion de TP53
 Syndromes lymphoprolifératifs T
• Prolifération grands lymphocytes à grains (L.G.L)
• LGL cellules T
• LGL cellules NK
• LGL sans hyperlymphocytose
• LGL avec neutropénie
• Leucémie Prolymphocytaire T (type Catovsky) (non spécifié) LPL T
• LPL T Leucémie Prolymphocytaire T (petites cellules encochées)
• LPL T Leucémie Prolymphocytaire T (cellules rondes, pseudo B-PLL)
• LPL T Leucémie Prolymphocytaire T (cellules en fleur, pseudo ATLL)
• LPL T Leucémie Prolymphocytaire T (Sézariforme)
• LPL T Leucémie Prolymphocytaire T (petites cellules rondes, pseudo-LLC)
• Leucémie-Lymphome T de l’Adulte ATLL
• Leucémie-Lymphome T (ATLL forme “smoldering”/chronique)
Classification OMS 2016
Syndromes lymphoprolifératifs T
• Phase leucémique de Lymphome T à grandes cellules
• Phase leucémique de Lymphome T
• Syndrome de Sézary
• Syndrome de Sézary à grandes cellules
• Syndrome de Sézary à petites cellules
• Syndrome lymphoprolifératif T non classable

Autres SLPC
• Syndrome lymphoprolifératif non classable (immunophénotype non précisé)
• Phase leucémique de lymphome (type cytologique / immunophénotypique non
précisé)
Classification OMS 2016
 LYMPHOPROLIFÉRATIONS MALIGNES À CELLULES B ET T
(CLASSIFICATION OMS 2016)
• Leucémie lymphoïde chronique
• Leucémie prolymphocytaire B ou T (exceptionnelle)
• Leucémie à tricholeucocytes
• Lymphome lymphoplasmocytaire
• Lymphomes de la zone marginale
• Lymphome folliculaire
• Lymphome du manteau
• Proliférations T ou NK à grands lymphocytes granuleux
• Proliférations avec cellules de Sézary (Mycosis fungoïdes, Syndrome de Sézary)
DEFINITIONS
• Caractérisée par une hyperlymphocytose sanguine monomorphe, supérieure à
5.000/µl, habituellement beaucoup plus, faite de lymphocytes mûrs, de taille
petite ou moyenne
• infiltration lymphoïde diffuse de la moelle osseuse représentant plus de 30%
des cellules, mais celle-ci est bien tolérée et la NFS ne montre pas de stigmate
d'insuffisance médullaire, sauf en phase terminale
• Dans la moelle les lymphocytes ont souvent un aspect plus jeune que dans le sang,
avec une chromatine laquée et des nucléoles
• Sur la lame (F.S) certains lymphocytes sont abimés, leur noyau dilacéré seul
visible sous forme d'une résille (les ombres de Gümprecht) à qui on a voulu, à
tort, faire jouer un rôle pronostique.
• Ces ombres de Gümprecht ne sont pas spécifiques de LLC et s'observent au cours
d'autres SLP, notamment les LAL
 Diagnostic
• Diagnostic positif
• Circonstances de découverte
• Signes cliniques
• Examens biologiques
• Diagnostic différentiel
 Diagnostic positif
1. Circonstance de découverte:
• Fortuite à l’hémogramme: lors d’un bilan annuel médical ou paramédical
pour une autre maladie (patient de > 50 ans avec EG conservé)
→ l’hyperleucocytose sans raison apparente qui fait suspecter la LLC
• Dyspnée lors d’activités physiques quotidiennes /anémie
• Syndrome d’AEG: asthénie, amaigrissement, anorexie
• Syndrome tumoral (ADP, splénomégalie)/accumulation de lymphocytes
leucémiques
• Complications: infections cutanées, pulmonaires, rénales /TX bas Ig et de
PNN
 Diagnostic positif
2. Signes cliniques:
• Adénopathies:
• Superficielles ou profondes
• Bilatérales et symétriques
• Non compressives
• Non inflammatoires
• 2 à 4 cm
 Diagnostic positif
2. Signes cliniques:
• Adénopathies: superficielles ou profondes
• Splénomégalie
• Retrouvé dans 20% des cas
• En général de taille modérée
• Hépatomégalie
• 5 à 10% des cas
• Autres:
• l’atteinte des autres organes (amygdale, peau, poumon) est rare
 Diagnostic positif
3. Examens biologiques:
CLE DU DIAGNOSTIC POSITIF
• A/ Hémogramme: classiquement
• Hyperleucocytose faite de lymphocytes morphologiquement normaux
• Lymphocytes:
• - > 5000/mm3
• - Souvent > 50 000/mm3 parfois 100 000/mm3
• Hb et plaquettes: normaux ou diminués
• B/ Frottis sanguin
• Hyperleucocytose à LC de morphologie normale
 Diagnostic positif
3. Examens biologiques: clé du diagnostic positif
• C/ immunophénotypage des LC:
• Mise en évidence
• Des LC de la lignée B (CD19+, CD20+)
• Des LC monoclonaux: exprimant une seule chaine légère d’Ig
• Des LC exprimant le CD5 (marqueur T) et le CD23

DIAGNOSTIC POSITIF:
- Hyperlymphocytose > 5000 / mm𝟑
- Morphologie LC normale
- Immunophénotype concluant
 C/ immunophénotypage des LC:

• Profil de LLC → score de Matutes = 5; sIg+ faible, CD5+, CD23+,

FMC7-, CD22 ou CD79 faible ou négatif
• Profil de LLC CD5+ CD23+ (score Matutes 4)
• Profil de LLC CD5+ CD23+ (score Matutes 3)
 Diagnostic positif
3. Examens biologiques:
D/ immunophénotypage des LC:
• Myélogramme et Biopsie ostéomédullaire
• Non nécessaire au diagnostic
• Montrent une infiltration médullaire par des LC
• Caryotype:
• Intérêt pronostique majeur
• Etude des immunoglobulines sériques: EPP
• Hypogammaglobulinémie: risque infectieux
• Radiologie:
• Rx thorax, Echo abdo, TDM
• Recherche d’ADP profonde
 Diagnostic

• Diagnostic positif
• Circonstances de découverte
• Signes cliniques
• Examens biologiques
• Diagnostic différentiel
 Diagnostic différentiel
Diagnostic des hyperlymphocytoses
• Chez l’enfant:
• LLC n’existe pas
• Sont réactionnelles
• Origine virale: MNI
• Origine bactérienne: coqueluche
• Chez l’adulte:
• Hyperlymphocytoses réactionnelles: exceptionnelles
• Hyperlymphocytoses malignes: formes leucémiques des SLPC
Diagnostic différentiel
LNH du Manteau
• Morphologie
• Phénotype:
• CD5+, CD23-, Cycline D1+
 Diagnostic différentiel
Syndrome lymphoprolifératifs CD5 négatifs
• LNH folliculaire
• Leucémie à tricholeucocytes
• LNH splénique à lymphocytes villeux
Diagnostic différentiel: leucémie à tricholeucocytes
DIAGNOSTIC
• Biologie:
• Hémogramme: hyperleucocytose avec une hyperlymphocytose > 5000/mm3
• Frottis sanguin: LC matures, présence des ombres de Gümprecht
• Parfois anémie et/ou thrombopénie (AHAI? PTAI?)
• Myélogramme et BOM n’ont pas d’intérêt
• Biopsie ganglionnaire: LNH lymphocytique (équivalent cytologique de la
LLC) ou si transformation suspectée
• L’immunophénotypage recherche des Ag sur la surface des lymphocytes pour
établir si ceux-ci sont issus d’une seule cellule leucémique (monoclonale) et si
la LLC provient de cellules B ou T
• Dosage des Ig sériques: production d’Ig inefficace et inhibition de la capacité
des lymphocytes normaux (risque infectieux →injection d’Ig)
 LLC: confirmation du diagnostic

• étude morphologique des lymphocytes sanguins sur frottis (petits

lymphocytes d’allure mature)
• étude immunophénotypique des lymphocytes sanguins
• population lymphoïde B
• monotypique (restriction de chaînes légères) avec faible densité des
immunoglobulines de surface (sIg)
• CD5(+) CD23(+)
• Score de Matutes à 4 ou 5; CD43(+) CD20(+) faible
 DIAGNOSTIC

Biologie:
• L’hybridation in situ en fluorescence (FISH): analyse spéciale qui
permet d’étudier les chromosomes dans les tissus en utilisant des
sondes ADN dotées de molécules fluorescentes qui émettent de la
lumière sur différentes longueurs d’onde et en différentes couleurs.
• Le FISH peut être utile pour évaluer le risque et les besoins de
traitement et pour suivre l’efficacité du traitement
 DIAGNOSTIC
Biologie: anomalies chromosomiques fréquentes
• Une délétion (perte) sur le bras long du chromosome 13 (13q-): anomalie
chromosomique la plus courante dans la LLC → pronostic relativement
favorable
• Trisomie 12: 10 à 20 % des patients atteints de LLC → un risque intermédiaire
• Une délétion sur le bras court du chromosome 11 (11p-): 20 % des patients
LLC généralement plus jeunes, un risque élevé
• Anomalies structurales du chromosome 14 ou 6: risque plus élevé
• La délétion sur le bras court du chromosome 17 (17p-) ou délétion du gène
TP53 est typique: facteur pronostique moins favorable (LLC à risque élevé)
est aussi associée à une LLC résistante au traitement
DIAGNOSTIC
3
• Lymphocytes B clonaux > 5000 /mm d’aspect
mature
• Immunophénotypage sanguin:
• CD5+, CD23+, CD22+ faible, CD79b-, FMC7-, sIg+
faible, CD43+, CD20+ faible:
• → score de Matutes ≥ 4
Evolution - complications
• La maladie peut rester stable pendant plusieurs années
• Parfois des complications peuvent survenir
 LLC: Facteurs pronostiques et évolutifs

• Clinique: stade (A) 80% des cas = absence de symptômes, évolution ultérieure
variable, hypogammaglobulinémie fréquente, formes familiales
• Cytogénétique: délétions 13q, 11q, 17p, trisomie 12, del (6q), translocation 14q32
(IgVH)
• Paramètres pronostiques: statut mutationnel (IgVH muté versus non muté),
ZAP 70, Bêta 2 microglobuline, expression de CD38, thymidime kinase,
anomalie cytogénétique ou nouvelles mutations
• Evolution: syndrome de Richter (LNH B diffus à grandes cellules, lymphome de
Hodgkin, rôle +++ de l’EBV), complications infections et cytopénies auto-
immunes
Classification de Binet
Stade A •Hyperlymphocytose
sanguine et médullaire
•Moins de trois aires
ganglionnaires atteintes
Stade B •Hyperlymphocytose
sanguine et médullaire
•Au moins de trois aires
ganglionnaires atteintes
Stade C •Hyperlymphocytose
sanguine et médullaire
•Au moins de trois aires
ganglionnaires atteintes
•Anémie ou thrombopénie
Facteurs pronostiques
• Temps de doublement des lymphocytes : si le nombre de lymphocytes dans le
sang double en une année, le patient est atteint de LLC à plus haut risque et a
besoin d’un suivi plus étroit. Un nombre de lymphocytes qui demeure stable
indique un risque relativement bas
• Bêta2-microglobuline (B2M) : la B2M est une protéine qui se détache des
cellules leucémiques. Un niveau plus élevé de B2M pourrait signifier une maladie
de plus grande importance
• CD38 (classe de différenciation 38) : marqueur (antigène) caractéristique sur la
surface des cellules peut indiquer une LLC à risque plus élevé
• IgHv non muté : la présence d’un marqueur IgHv suggère une maladie à risque
plus élevé
• ZAP-70 (protéine 70 associée à la chaîne zêta) : de hauts niveaux de cette
protéine suggèrent une maladie à risque plus élevé
 Facteurs pronostiques
• Mutations du gène NOTCH1 : NOTCH1 est un gène impliqué dans
l’évolution de différents types de cellules sanguines. Dans la LLC, de 10 à
15 % des patients présentent des mutations de ce gène, ce qui en augmente
l’activité
• Mutations du gène SF3B1 : gène SF3B1 est impliqué dans la formation de
certaines protéines dans la LLC, la LMA et les SMD. Dans la LLC, de 10 à
15 % des patients présentent des mutations de ce gène, ce qui entraîne un
dysfonctionnement du processus protéique
• Mutations du gène TP53 : gène TP53 est considéré être le gardien qui
protège des dommages l’ADN des cellules. L’ADN mutant des cellules
leucémiques peut entraîner une hausse de la croissance du cancer et sa
résistance aux traitements de chimiothérapie
PRINCIPES THERAPEUTIQUES
• l’attente sous surveillance
• la chimiothérapie et la pharmacothérapie, incluant la chimiothérapie et
la thérapie à anticorps monoclonaux
• la radiothérapie
• la splénectomie
• les soins de soutien
• les études cliniques : il peut s’agir de traitements utilisant de nouveaux
médicaments ou de nouvelles combinaisons de médicaments ou encore
de nouvelles approches thérapeutiques en matière de greffe de cellules
souches
PRINCIPES THERAPEUTIQUES
Traitement basé sur divers facteurs, notamment :
• le stade de LLC du patient
• les résultats de son examen physique et des analyses de laboratoire
• état de santé général
Traitement de la LLC a pour buts :
• de ralentir la croissance des cellules leucémiques
• de donner de longues périodes de rémission
• d’aider le patient à se sentir mieux en cas d’infections ou d’autres
symptômes (asthénie, compression)
PRINCIPES THERAPEUTIQUES
Qui traiter ????
• une augmentation relativement rapide du nombre de lymphocytes
sanguins
• Des ADP ou masse tumorale
• une splénomégalie
• une thrombopénie
• une anémie +++
• des signes généraux +++ de LLC (l’asthénie, des sueurs nocturnes,
une perte poids ou de la fièvre)
PRINCIPES THERAPEUTIQUES
• médicaments employés dans le traitement de la LLC, seuls ou en
association, mentionnons :
• la fludarabine (Fludara®), qui est considérée comme l’un des médicaments
de chimiothérapie les plus efficaces pour la LLC;
• la cyclophosphamide (Cytoxan®);
• la bendamustine (Treanda®);
• le chlorambucil (Leukeran®);
• la doxorubicine (Adriamycin®);
• la prednisone;
• la vincristine (Oncovin®);
• la cladribine (Leustatin®).
THERAPIE CIBLEE
• les médicaments utilisés dans les traitements ciblés sont administrés
sous forme de comprimés et sont généralement mieux tolérés que la
chimiothérapie. Il existe deux médicaments approuvés pour la LLC :
• l’ibrutinib (Imbruvica®)
• l’idelalisib (ZydeligTM)
• Venetoclax (Venclexta®)
• Les anticorps monoclonaux utilisés pour traiter le LLC :
• le rituximab (Rituxan®)
• l’ofatumumab (Arzerra®)
• l’obinutuzumab (GazyvaTM)
• l’alemtuzumab (Campath®)
INDICATIONS THERAPEUTIQUES
• Patients de moins de 70 ans atteints de LLC sans délétion 17p
• RFC
• BR: bendamustine avec rituximab
• Patients de plus de 65 ans atteints de LLC sans délétion 17p
• chlorambucil est administré en association avec un anticorps CD20 comme le
rituximab, l’ofatumumab ou l’obinutuzumab
• Patients atteints de LLC avec délétion 17p
• Le rituximab plus une dose élevée de méthylprednisolone
• essais cliniques ou de nouveaux traitements émergents tels que l’ibrutinib
• La greffe allogénique devrait aussi être envisagée à un stade précoce pour ce
groupe de patients
CONCLUSION

• les SLPC = ensemble d’entités pathologiques (classif OMS 2016)

dont le plus fréquent est la LLC
• La leucémie à tricholeucytes est rare
• Leur diagnostic est morphologique (frottis sanguin) et
immunophénotypique (scores de Matutes)
• Les critères pronostiques et évolutifs permettent de prendre la décision
de traiter
• Le traitement de référence est le protocole RFC chez le sujet de moins
de 65 ans, au-delà on utilise le protocole R-Chloraminofène